DE19649984A1 - Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 16α,17α-Cycloalkylsteroide der allgemeinen Formel I,

worin
R¹⁷ = C₂-C₅-Alkanoyl, aber nicht Acetyl, wenn R²' und R³' jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, C₂-C₅-(1-Hydroxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅-Alkoxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅- Alkanoyloxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-Aroyloxy)-alkyl, C₂-C₅-(2-Hydroxy)-alkanoyl, Cyano, (Hydroxyamino)-carbonyl, (C₁-C₅-Alkoxyamino)-carbonyl, C₁-C₅-(1-Hydroxyimino)-alkyl, C₁- C₅-(1-C₁ -C₅-Alkoxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1-C₁-C₅-Alkylimino)-alkyl, C₁-C₅-(1-C₁-C₅- Alkanoyloximino)-alkyl, C₁-C₅-(1-Alkylaminocarbonyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(1- Arylaminocarbonyloxy)-alkyl,
R¹³ = Methyl oder Ethyl,
R²', R³', R⁴' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
C'₂-C'₃ eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung,
X zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe, einen Rest der Formel -S-(CH₂)_n-S- mit n = 2, 3, 4 oder 5, ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyimino-, C₁-C₆- Alkoxy-, C₁-C₆-Alkanoyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonylimino-, C₁-C₆-Alkoximino-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyloximino- oder C₁-C₆-Alkanoyloximinogruppe bedeutet.

C₂-C₅-Alkanoyl steht für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl.

Aroyloxy bedeutet eine Arylcarbonyloxygruppe, wobei der Arylrest vorzugsweise ein Phenylrest ist, oder auch ein 1- oder 2-Naphthylrest sein kann.

Als in 1-Position substituiertes C₂-C₅-Alkyl kommen alle möglichen Reste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, Pentyl, i-Pentyl etc. in Frage, die kein tertiäres 1- Kohlenstoffatom aufweisen.

Für den Fall, daß die Alkylgruppe in 1-Position mit einer Hydroxy-, Alkanoyloximino- oder Alkoxyiminogruppe substituiert ist, kommen Reste wie Ethyl, Propyl und verzweigte Reste wie i-Propyl oder i-Pentyl in Frage.

Bei den erwähnten C₁-C₅-Alkoxysubstituenten handelt es sich um Reste wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, i-Propoxy, Butoxy, t-Butoxy.

Vorzugsweise bedeutet dabei
R¹⁷ = C₂-C₅-Alkanoyl, insbesondere Acetyl oder Propionyl, C₁-C₅-(1'-Hydroxy)-alkyl,
R¹³ gleichermaßen Methyl oder Ethyl,
X zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe, oder ein Sauerstoffatom.

Für C'₂-C'₃ ist eine C-C-Doppelbindung besonders bevorzugt.

Nachstehend genannte Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:
16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2',3'-eno-13-methyl-3-oxo-4,9-gonadien,
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2',3'-eno-13-ethyl-3-oxo-4,9-gonadien.

16α,17α-Carbocyclische Steroide mit einem 16α,17α-Cyclohexano- und 16α,17α-Cyclohex-3',4'-eno- Ring sind schon bekannt.

Kamemitzki et al. (J.Steroid Biochem. 16 (1982) 61-67) beschreiben u. a. 16α,17α-Cyclohex-3'-eno-pregn-4-en-3,20- dion und 16α,17α-Cyclohexano-pregn-4-en-3,20-dion, die sich in verschiedenen Testmodellen als wirksame Gestagene erweisen. Mit der Einführung der Doppelbindung im D'-Ring nimmt die gestagene Aktivität ab. Die Cyclohexenoverbindung verfügt über einen geringen kontrazeptiven Effekt, während die Cyclohexanoverbindung etwa zwei Drittel der kontrazeptiven Wirksamkeit von Megestrolacetat entfaltet.

Aus DD 251 142 A1 (Ponsold et al.) geht 16α,17α-Cydohexano-17β-acetyl-gona-4,9-dien-3-on hervor. Die entsprechende 13-Ethylverbindung ist vom Anspruch mitumfaßt. Die Verbindungen weisen eine hohe gestagene Aktivität auf. Im McPhail-Test entfalten sie eine wesentlich stärkere Wirksamkeit als Progesteron. Sie stellen potentielle Antikonzeptionsmittel dar.

17β-substituierte 16α,17α-Cyclohexano-estr-4-en-3-one (Hydroxymethyl, Formyl, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonylund Acetoxymethyl als 17β-Substituenten) sind Gegenstand der DD 277 684 A1. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Bindung zum Progesteronrezeptor aus und erweisen sich im McPhail-Test am Kaninchen als wirksame Gestagene.

Schließlich hat die DD 277 685 A1 16α,17α-Cyclohexano-estra-4,9-dien-3-one, die als 17β- Substituenten eine Formyl-, Carboxyl-, Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Alkoxycarbonyl-, Aroyloxycarbonyl-, Acyloxymethyl- oder Aroyloxymethylgruppe tragen, zum Gegenstand. Die 3'- und 4'-Position im D'-Ring kann dabei unsubstituiert oder methylsubstituiert sein. Als Beispiel ist lediglich 16α,17α-Cyclohexano-17(3-hydroxymethyl-estra-4,9-dien-3-on genannt. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Bindung zum Progesteronrezeptor aus und erweisen sich im McPhail-Test am Kaninchen im Vergleich zum Progesteron als wirksamer.

Nicht bekannt sind dagegen 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-steroide als solche sowie neue 16α,17α-Cyclohexano-steroide mit zusätzlichen Substituentenkombinationen.

Es wurde nun gefunden, daß 16α,17α-Cyclohex-3',4'-eno-steroide überraschenderweise gezielt in 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-steroide umgelagert werden können.

Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den neuen Strukturmerkmalen (Doppelbindung im D'-Ring und/oder verlängerte 17β- Seitenkette) eine starke Affinität zum Progesteronrezeptor aufweisen. Sie sind den aus dem Stand der Technik bekannten, nächstkommenden Verbindungen hinsichtlich gestagener Wirkung in vivo eindeutig überlegen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um äußerst wirksame Gestagene, die zur Erhaltung von Schwangerschaften bei parenteraler wie auch bei oraler Applikation geeignet sind. In Kombination mit einem Estrogen sind Kombinationspräparate erhältlich, die für die Kontrazeption und bei klimakterischen Beschwerden eingesetzt werden können. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine antiandrogene Partialwirkung auf. Ein derartiges Wirkungsspektrum ist für die nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik bisher nicht beschrieben worden.

Aufgrund ihrer hohen gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beispielsweise allein oder in Kombination mit Estrogenen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden. Aber auch alle anderen heutzutage für Gestagene bekannten Verwendungsmöglichkeiten stehen den neuen Verbindungen offen.

Geeignete Dosierungen können routinemäßig bestimmt werden, z. B. durch Bestimmung der Bioequivalenz gegenüber einem bekannten Gestagen für eine bestimmte Verwendung, beispielsweise eine Menge, die bioequivalent zu 30 bis 150 µg Levonorgestrel für die Kontrazeption ist.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.

Als Estrogene kommen alle natürlichen und synthetischen, als estrogen wirksame bekannten Verbindungen in Frage.

Als natürliche Estrogene sind dies insbesondere Estradiol sowie auch dessen länger wirkende Ester wie das Valerat etc. oder Estriol.

Vorzugsweise sind jedoch synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol (WO 88/01275), 14α,17α-Ethano- 1,3,5(1 0)-estratrien-3,16α,17β-triol (WO 91/08219) oder die 15,15-Dialkyl-Derivate des Estradiols, und hiervon insbesondere das 15,15-Dimethylestradiol, zu nennen. Als synthetisches Estrogen ist Ethinylestradiol bevorzugt.

Auch die kürzlich bekannt gewordenen Estratrien-3-amidosulfonate (WO 96/05216 und WO 96/05217), abgeleitet vom Estradiol oder Ethinylestradiol, die sich durch geringe hapatische Estrogenität auszeichnen, sind als Estrogene zur gemeinsamen Verwendung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet.

Schließlich seien noch die 14α,15α-Methylensteroide aus der Estranreihe, insbesondere das 14α,15α-Methylen-17α-estradiol sowie die entsprechenden 3-Amidosulfonat- Derivate erwähnt.

Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol entspricht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.

Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H.B. Croxatto und A.M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245).

Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch kontinuierlich durch ein intrauterines Freisetzungssystem (IUD) appliziert werden; die Freisetzungsrate der aktiven Verbindung(en) wird dabei so gewählt, daß die täglich freigesetzte Dosis innerhalb der bereits angegebenen Dosierungsbereiche liegt.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem 16α,17α-Cyclohex-3',4'-eno-steroide der allgemeinen Formel II,

worin
R^17' = Acetyl, 1-Hydroxyethyl, (1-C₁-C₅-Alkoxy)-ethyl, (1-C₁-C₅-Alkanoyloxy)ethyl, (2-Hydroxy)-acetyl,
R¹³, R^2', R^3' und R^4' sowie Alkanoyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
entsprechend Schema 1 zur Umsetzung gebracht werden.

Schema 1

Zur Synthese der erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, die letztlich zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I mit den dort genannten Substituenten führt, bedient man sich der im Schema 2 wiedergegebenen Syntheserouten A bzw. B (Ponsold et al. DD 218369 u. 218368; Kasch et al. DD 240545; Z.Chem. 26 (1986) 375-376, J.prakt.Chem. 328 (1986) 903-905).

Schema 2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem 16α,17α-Cyclohex-3',4'-eno-steroide der allgemeinen Formel II mit der oben angegebenen Bedeutung (siehe Schema 1)
im Schritt a)
durch katalytische Hydrierung der 3',4'-Doppelbindung im ankondensierten D'-Ring in einem Alkohol-Ether-Gemisch mittels Pd/C als Katalysator in 16α, 17α-Cyclohexano-steroide, worin der D'-Ring keine Doppelbindung enthält, und ansonsten die Reste R¹³, R^2' R^3' und R^4' dieselbe Bedeutung wie in Formel II aufweisen,
im Schritt b)
Cyclohexano-steroide der allgemeinen Formel (1) oder Cyclohex-3',4'-eno-steroide der allgemeinen Formel II, die als gemeinsames Strukturmerkmal eine 17β-Acetylgruppe enthalten, mit äquivalenten Mengen einer Base, wie Lithiumbutyl oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel behandelt und die entstehenden Enolate am C₂'-Ende der 17β- Seitenkette mit einem Alkylhalogenid alkyliert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 2 entstehen, worin die Reste R¹³, R^2', R^3' und R^4' dieselbe Bedeutung wie in Formel II besitzen und R^17'zusätzlich ein C₂-C₅-Alkanoyl sein kann,
im Schritt c)
17β-Alkanoyl-16α,17α-cyclohex-3',4'-eno-steroide der allgemeinen Formel II oder 2 gegebenenfalls durch Reduktion der 17β-C₁'-Carbonylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid in die entsprechenden 17β[1'-Hydroxy]-alkyisteroide überführt und die Isomerisierung von Verbindungen mit einer 3',4'-Doppelbindung der allgemeinen Formel II oder 2 mittels einer Base in einem Lösungsmittel in der Wärme vornimmt, wobei 17β- Alkanoyl- bzw. 17β-[1'-Hydroxy]-alkyl-16α,17α-cyclohex-2',3'-eno-steroide der allgemeinen Formel 3 entstehen, worin die Reste R¹³, R^2', R^3' und R^4' dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben und R^17' zusätzlich C₂-C₅-Alkanoyl, C₂-C₅-(1'-Hydroxy)-alkyl bedeuten können und die Kohlenstoffatome 2' und 3' durch eine Doppelbindung verbunden sind,
im Schritt d)
16α,17α-carbocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel 1, 2 oder 3 nach Birch mittels eines Alkalimetalls in Ammoniak/Alkohol in Gegenwart eines Lösungsvermittlers in die Enolether der allgemeinen Formel 4 überführt werden, wobei neben dem aromatischen A-Ring auch 17β-C₁'-Carbonylverbindungen mitreduziert werden, und worin R^17' = C₂-C₅-(1'- Hydroxy)-alkyl bzw. C₂-C₅-(1'-C₁-C₅-Alkoxy)-alkyl, und die Kohlenstoffatome 2' und 3' durch eine Doppelbindung verknüpft sein können und die übrigen Reste R¹³, R^2', R^3' und R^4' dieselbe Bedeutung wie in Formel II besitzen,
im Schritt e)
die 16α,17α-carbocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel 4 durch Enoletherspaltung mittels Mineralsäure in einem geeigneten Lösungsmittel/Wasser-Gemisch in 3-Keto-5(10)-en- Steroide der allgemeinen Formel 5 umwandelt,
im Schritt f)
die 3-Oxo-5(10)-ene der allgemeinen Formel 5 in der Kälte mit Brom in Pyridin oder mit Pyridiniumperbromid in Pyridin selektiv bromiert und bei Raumtemperatur zu 3-Oxo-4,9-dienen der allgemeinen Formel 6 dehydrobromiert,
im Schritt g)
die erhaltenen 3-Oxo-4,9-diene der allgemeinen Formel 6 gegebenenfalls durch Jones- Oxidation in 20-Keto-, 20-Formyl- oder 20-Carboxy-steroide umwandelt und/oder in an sich bekannter Weise verethert, verestert, acetalisiert, thioketalisiert oder oximiert, Oxime gegebenenfalls zu Nitrilen dehydratisiert sowie die Carboxyverbindungen in die entsprechende Hydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel I überführt.

Bevorzugt wird
im Verfahrensschritt a)
bei der Hydrierung in ethanolischer THF-Lösung gearbeitet,
im Verfahrensschritt b)
die Alkylierung mittels Methyliodid in THF vorgenommen,
im Verfahrensschritt c)
die Isomerisierung der 3',4'-Doppelbindung mit Kalium-tert.-butylat oder KOH in absolutem Dimethylsulfoxid bei 70°C vorgenommen,
die Reduktion der 17-Alkanoylsteroide mit Natriumborhydrid in Ethanol vorgenommen
im Verfahrensschritt d)
bei der Birch-Reduktion von im D'-Ring gesättigten Cyclohexano- sowie von im D'-Ring ungesättigten Cyclohexeno-Verbindungen mit Lithium oder Natrium in Ammoniak/tert. Butanol bei -50°C gearbeitet,
im Verfahrensschritt e)
die Enoletherspaltung in wäßrigem Aceton in Gegenwart verdünnter Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure vorgenommen,
im Verfahrensschritt f)
unmittelbar nach der Bromierung überschüssiges Bromierungsmittel durch Zugabe eines Reduktionsmittels entfernt,
im Verfahrensschritt g)
die Oxidation mittels Chromsäure oder Pyridin *SO₃ vorgenommen und bei der Derivatisierung (Ketalisierung, Oximierung, Thioketalisierung) primär selektiver Umsatz in 3- Stellung realisiert.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Alkylierung (Verlängerung der Seitenkette) vor der Isomerisierung vorgenommen.

Die Erfindung betrifft auch die neuen Zwischenprodukte der Formeln 5 und 6,
worin
R^17' = C₂-C₅-(1-Hydroxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅-Alkoxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅-Alkanoyloxy)- alkyl, C₂-C₅-(1-Aroyloxy)-alkyl, C₂-C₅-(2-Hydroxy)-alkanoyl,
R¹³ = Methyl oder Ethyl,
R^2', R^3' und R^4' unabhängig voneinander H oder Methyl bedeuten
und in denen sich gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen 2' und 3' befindet.

Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, 5 und 6 sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung, die erfindungsgemäßen Einzelschritte a bis g gemäß Schema 1 einschließlich Derivatisierung, Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I, 5 und 6 zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend­ einer Weise einzuschränken.

Beispiel 1 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-oxo-] propyl-3-oxo-4,9-gonadien a) 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohexano-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien

In einem Hydriergefäß werden 50 mg 5%iges Pd/C in 15 ml Ethanol (f.UV) und 15 ml THF suspendiert und mit Wasserstoff beladen. Anschließend fügt man 1 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclo­ hex-3',4'eno-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien (2,65 mmol) hinzu und hydriert so lange bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen (59,3 ml) ist. Nach Aufnahme dieser Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung praktisch zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein und kristallisiert aus Ethanol um.
F.: 155 bis 159°C
IR [cm^-1]: 1683 (20-on); 1604, 1568, 1496 (Aromat)

b) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-] propyl-1,3,5(10)-gonatrien Variante a

0,85 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohexano-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien (2,23 mMol) werden unter Stickstoff in 10 ml abs. THF gelöst und unter Wasserausschluß und Kühlung mit 1,875 ml einer 1,6 m Lösung Lithiumbutyl in Hexan (3 mmol) unter Rühren versetzt. Man rührt etwa 20 Minuten die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung und fügt anschließend 0,311 ml (5 mmol) Methyliodid hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten, gießt anschließend in Wasser ein und extrahiert das Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus Methanol umkristallisiert. Zur Feinreinigung wird an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol.
F.: 149 bis 152°C

Variante b

Zu einer Lösung von 0,85 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3',4'-eno-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gona­ trien (2,23 mMol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 0,22 ml (3 mMol) Diisopropylamin, kühlt die Lösung auf -10°C ab und fügt anschließend 1,87 ml einer 1,6 m Lithiumbutyllösung in Hexan (3 mMol) unter Inertgas hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur. Im Anschluß daran wird mit 0,31 ml (5 mMol) Methyliodid versetzt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur, gießt anschließend in Eiswasser ein und extrahiert das Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus Methanol umkristallisiert.
F.: 149 bis 152°C

c) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-] propyl-3-methoxy-2,5(10)-gonadien

1 g (2,5 mMol) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gona­ trien werden in 20 ml THF gelöst und zu einer bereiteten Birch-Lösung bestehend aus 5 ml THF, 50 ml Ammoniak, 5 ml tert. Butanol und 250 mg Lithium (35,7 mMol) langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2,5 Stunden unter Argon bei etwa -33°C gerührt. Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Methanol zerstört, das Ammoniak abgedampft, in der Kälte mit Wasser versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel flash chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol. Die dc-reinen Enolethereluate der isomeren 20-Alkohole (690 mg) werden eingeengt und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3625 (20-OH); 1690 u. 1660 [2,5(10)-Dien]
MS: [M+H] 399.1

e) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-5(10)-gonen

0,69 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1-hydroxy-]propyl-3-methoxy-2,5(10)-gona­ dien (1,73 mMol) wird in 20 ml 80-prozentigem wäßrigen Aceton gelöst und unter kräftigem Rühren mit 20 µl 25-prozentiger Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird ca. 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und nach weiterem Verdünnen mit Wasser das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Einengen resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Elution mit Toluol). Das Gemisch der isomeren 20-Alkohole wird ohne Kristallisation in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3625 (20-OH)

f) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxyethyl]-3-oxo-4,9-gonadien

0,4 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxyethyl]-3-oxo-5(10)-gonen (1,09 mMol) werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei -5°C mit 0,418 g (1,31 mMol) Pyridinhydrobromidperbromid innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach 15 Minuten wird überschüssiges Perbromid durch Zugabe von Dihydropyran zersetzt. Dann wird 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingerührt. . Nach dem Aufbewahren im Kühlschrank über 16 Stunden kristallisiert das 4,9-Dien aus. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Elution mit Toluol/Essigester 4 : 1) und die Fraktionen, die die isomeren 20-Hydroxy-verbindungen enthalten, eingeengt und ohne Umkristallisation in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3620 (OH); 1645 u. 1601 (4,9-Dien)

g) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1-oxo-] propyl-3-oxo-4,9-gona-dien

0,35 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien (0,91 mMol) werden in 30 ml Aceton (ü. KMhO₄ dest.) gelöst und bei 0 bis 10°C innerhalb von 5 Minuten mit 0,8 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 15 Minuten Reaktionszeit wird überschüssiges Reagenz durch Isopropanolzugabe reduziert, die Lösung mit Wasser versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an Kieselgel (oder Aluminiumoxid neutral) flash chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol/Essigester (4 : 1). Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird der Rückstand aus Ether/n-Hexan kristallisiert.
F.: 134 bis 138°C
IR [cm^-1]: 1684 (20-on); 1648 u. 1599 (Dienon)
MS: gef. 380.27261 Abw. -1.1 mmu f. C₂₆H₃₆O₂
¹³C NMR: 3C 199,67; 4C 122,17; SC 157,21; 8C 39,63; 9C 146,11; 10C 125,6;13C 50,83; 14C 52,13; 16C 34,37; 17C 62,69; 18C 18,51; 19'C 8,71; 20C 214,4; 21C 21,13; 22C 8,18
¹H NMR: 5,7 s (4-H); 0,64 tr. (18-CH₃); 1,09 tr. (21-CH₃)

Beispiel 2 16a,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien b) 16a,17α-Cyclohex-3',4'-eno-13β-methyl-3-methoxy-17ß-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gona­ trien

Zu einer Lösung von 0,83 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3',4'-eno-13β-methyl-3-methoxy-1,3'5(10)-gona­ trien (2,3 mMol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 0,22 ml (3 mMol) Diisopropylamin, kühlt die Lösung auf -10°C ab und fügt anschließend 1,87 ml einer 1,6 in Lithiumbutyllösung in Hexan (3 mMol) unter Inertgas hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur. Im Anschluß daran wird mit 0,31 ml (5 mMol) Methyliodid versetzt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur, rührt anschließend in Eiswasser ein und extrahiert das Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert.
F.: 87 bis 90°C
IR [cm^-1]: 1687 (20-on); 1638 (3),4'-eno); 1638, 1604 u. 1497 (Aromat)

c) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-methyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gona­ trien

5 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3',4'-eno-13β-methyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien (13,2 mMol) werden unter Erwärmen in 50 ml DMSO (ü. Molsieb getrocknet) gelöst und mit 5 g Kalium-tert.-butylat (Zugabe des KtB erst nach Erreichen der Temperatur von 70°) unter Stickstoff versetzt. Dann wird 30 Minuten bei 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung (im DC Kieselgel/AgNO₃ T : Essigester 20 : 1 oder Al₂O₃/AgNO₃ Toluol) wird in mit etwas Salzsäure angesäuertes Eiswasser eingerührt und die Suspension zwecks vollständiger Fällung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das nach dem Abfritten erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Toluol. Nach dem Einengen der entsprechenden Fraktionen wird aus Methanol/Methylenchlorid kristallisiert, wobei 4 g des Zielproduktes erhalten werden.
F.: 98 bis 102°C

d) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-methoxy-2,5(10)-gona­ dien

1,1 g (2,9 mMol) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-methyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gona­ trien werden in 25 ml THF gelöst und bei -50°C zu einer bereiteten Birch- Lösung bestehend aus 5 ml THF, 100 ml Ammoniak, 5 ml tert. Butanol und 450 mg Lithium (64,3 mMol) langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2,5 Stunden unter Argon bei etwa -33°C gerührt. Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Methanol zerstört, das Ammoniak abgedampft, in der Kälte mit Wasser versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol. Die dc-reinen Enolethereluate der isomeren 20-Alkohole werden eingeengt und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3620 bzw. 3615 (OH pol. bzw. unp. Prod.); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS [M+H]: 383

e) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-17β-[1'-hydroxy-]pro­ pyl-13β-methyl-3-oxo-5(10)-gonen

0,6 g (1,57 mMol) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-meth­ oxy-2,5(10)-gonadien (eingeengte Eluate) werden wie im Beispiel 1 Stufe 4 behandelt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird an Kieselgel flash chromatographiert. Als Blutionsmittel dient Toluol. Die eingeengten Eluate werden ohne Kristallisation in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3624 (OH); 1706 (3-on)

f) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-oxo-4,9-gonadien

0,45 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxyethyl]-3-oxo-5(10)-gonen (1,2 mMol) werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei -10 bis -5°C mit 0,46 g (1,44 mMol) Pyridinhydrobromidperbromid innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach 5 Minuten wird überschüssiges Perbromid durch Zugabe von Dihydropyran zersetzt. Dann wird 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingerührt. Nach dem Aufbewahren im Kühlschrank über 16 Stunden kristallisiert das 4,9-Dien aus. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Elution mit Toluol/Essigester, 4 : 1) und die Fraktionen, die die isomeren 20-Hydroxy-verbindungen enthalten, eingeengt und ohne Umkristallisation in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3620 u. 3560 (unp. u. pol. 20-OH); 1645 u. 1599 (4,9-Dien)

g) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien

0,38 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien (1 mMol) werden in 30 ml Aceton (ü. KMnO₄ dest.) gelöst und bei 0 bis 10°C innerhalb von 5 Minuten mit 0,8 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 15 Minuten Reaktionszeit wird überschüssiges Reagenz durch Isopropanolzugabe reduziert, die Lösung mit Wasser versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Zwecks Feinreinigung wird der Rückstand an Kieselgel flash chromatographiert. Als Elutionsmittel dient ein Toluol/Essigester-Gemisch (4 : 1). Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird der Rückstand aus Ether/n-Hexan kristallisiert.
F.: 146 bis 148°C
IR [cm^-1]: 1688 (20-on); 1650 u. 1603 (Dienon)
MS: gef. 378.25549 Abw. + 0.4 mmu f. C₂₆H₃₄O₂
¹³C NMR: 3C 199,67; 4C 122,13; SC 157,2; 8C 39,65; 9C 145,6; 10C 125,2; 13C 46,66; 14C 51,6 16C 33,07; 17C 65,01; 18C 14,952; 20C 211,02; 21C 20,0; 22C 8,16; C₁' 126,32; C₂' 133,45.
¹H NMR: 5,67 s (4-H); 5,87 d (2'H); 6,02 qu. (3'H); 0,855 (13-CH₃); 1,05 tr. (21-CH₃)

Beispiel 3 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-I3β-ethyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien b) 16α,17α-Cyclohex-3',4'-eno-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gonatrien

1 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3',4'-eno-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien wird entsprechend Beispiel 2 Stufe 1 alkyliert. Nach erfolgter Umsetzung fügt man etwas Methanol hinzu und engt im Vakuum ein. Dabei kristallisiert das Steroid aus.
F.: 139 bis 142°C
IR [cm^-1]: 1685 (20-on); 1604, 1568 u. 1457 (Aromat)

c) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gonatrien

2 g 16α,17α-Cyclohex-3',4'-eno-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gona­ trien werden in 20 ml DMSO (ü. Molsieb getrocknet) gelöst und mit 2 g Kalium-tert.-bu­ tylat (Zugabe des KtB erst nach Erreichen der Temperatur von 70°) unter Stickstoff versetzt. Dann wird 30 Minuten bei 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird in mit etwas Salzsäure angesäuertes Wasser eingerührt und die Suspension zwecks vollständiger Fällung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das nach dem Abfritten erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Toluol. Nach dem Einengen der entsprechenden Fraktionen wird aus Methanol/Methylenchlorid kristallisiert.
F_MeoH.: 105 bis 107°C
IR [cm^-1]: 1687 (20-on); 1639 (2',3'-eno); 1604, 1569 u. 1496 (Aromat)

d) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno- 13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-methoxy-2,5(10)-gona­ dien

0,99 g 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gona­ trien werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 3 nach Birch reduziert.

Nach erfolgter Extraktion wird an Kieselgel flash chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt und ohne weitere Manipulationen in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3620 u. 3567 (OH unp. u. pol. Komponente); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS: [M+H] 397

e) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-5(10)-gonen

0,52 g 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-methoxy-2,5(10)-gona­ dien werden in 20 ml 80-prozentigem wäßrigen Aceton gelöst und unter kräftigem Rühren mit 20 µl 25-prozentiger Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird ca. 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und nach weiterem Verdünnen mit Wasser das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Einengen resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Elution mit Toluol). Das Gemisch der isomeren 20 Alkohole wird ohne Kristallisation in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3624 (OH); 1706 (3-oxo)

f) 16α,17α-Cyclohex-2',3,-eno-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien

0,38 g 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-5(10)-gonen werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 5 bromiert und dehydrobromiert. Das ausgefallene semikristalline Rohprodukt wird ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3624 (20-OH); 1645 u. 1602 (4,9-Dien)

g) 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien

0,34 g 16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-oxo-4,9-gona­ dien werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 6 mit Jones Reagenz oxidiert. Das resultierende Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Toluol/Essigester-Gemisch (4 : 1). Die Umkristallisation wird mit Ether/n-Hexan vorgenommen.
F.: 144 bis 148°C
IR [cm^-1]: 1687 (20-on); 1648 u. 1602 (Dienon)
MS: gef. 378.25650 Abw. 0.6 mmu f. C₂₆H₃₄O₂
¹³C NMR: 3C 199,64; 4C 122,13; SC 157,22; 8C 39,55; 9C 145,62; 10C 125,23; 13C 50,17; 14C 53,6; 16C 33,32; 17C 63,93; 18C 18,43; 19'C 8,735; 20C 211,04; 21C 19,81; 22C 8,095; C₂' 127,12; C₃' 132,83.
¹H NMR: 5,66 s (4-H); 5,96 m (2'-H u. 3'-H); 0,65 tr. (18-CH₃); 1,047 tr. (21-CH₃)

Beispiel 4 16α,17a-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gona-dien a) 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohexano-3-methoxy-13β-methyl-1,3,5(10)-gonatrien

1 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3',4'eno-3-methoxy-13β-methyl-1,3,5(10)-gonatrien werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 1 hydriert.
F_MeOH: 139.5 bis 142°C

b) 16α,17α-Cyclohexano-3-methoxy-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gonatrien

1,1 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohexano-3-methoxy-13β-methyl-1,3,5(10)-gonatrien werden entsprechend Beispiel 1 Variante a umgesetzt.
F._{MeoH, Methylenchlorid}: 128 bis 131°C
IR [cm^-1]: 1684 (20-on); 1604, 1569 u. 1496 (Aromat)

d) 16α,17α-Cyclohexano- 17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-methoxy-13β-methyl-2,5(10)-gonadien

0,7 g 16α,17α-Cyclohexano-3-methoxy-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-1,3,5(10)-gonatrien werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 3 der Birch-Reduktion unterworfen. Das Rohprodukt wird an 13 g Kieselgel flash chromatographiert. Als mobile Phase dient Toluol. Die eingeengten Eluate (0,52 g) werden ohne weitere Reinigungsschritte in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1*]: 3625 (OH); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS [M+Li]: 390,8

e) 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-oxo-5(10)-gonen

0,52g 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1'-hydroxy-]propyl-3-methoxy-13β-methyl-2,5(10)-gona­ dien werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 4 einer Enoletherspaltung unterworfen. Das Rohprodukt wird zwecks Reinigung an Kieselgel flash chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol. Die eingeengten, das 3-Keto 5(10)-produkt enthaltenden Eluate werden direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3625 (20-OH)

f) 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-oxo-4,9-gonadien

0,4 g 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-oxo-5(10)-gonen werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 5 bromiert und dehydrobromiert. Das semikristalline Rohprodukt wird ohne spezielle Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm^-1]: 3620 (20-OH); 1645 u. 1599 (4,9-Dien)

g) 16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gona-dien

0,35 g 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1'-hydroxy-]propyl-13β-methyl-3-oxo-4,9-gonadien werden entsprechend Beispiel 1 Stufe 6 mit Jones-Reagenz oxidiert. Das nach Extraktion erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel flash chromatographiert. Die Elution erfolgt mit einem Toluol/Essigester-Gemisch (4 : 1). Die eingeengten Zielfraktionen werden aus Ether/n- Hexan kristallisiert.
F_Ether: 145-148°C
IR [cm^-1]: 1685 (20-on); 1647 u. 1600 (Dienon)
MS: gef. 366.25470 Abw. 1.2 mmu f. C₂₅H₃₄O₂
¹³C NMR: 3C 199,57; 4C 122,13; SC 157,01; 8C 39,45; 9C 145,94; 10C 125,49; 13C 46,8; 14C 50,34; 16C 34,18; 17C 63,71; 18C 15,38; 20C 214,6; 22C 8,32
¹H NMR: 6.0 s (4-H); 0,81 s (13-CH₃); 1,086 tr. (21-CH₃)

Claims (12)

1. 16α,17α-Carbocyclische Steroide der allgemeinen Formel I,
worin
R¹⁷ = C₂-C₅-Alkanoyl, aber nicht Acetyl, wenn R², und R³, jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, C₂-C₅-(1-Hydroxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅-Alkoxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅- Alkanoyloxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-Aroyloxy)-alkyl, C₂-C₅-(2-Hydroxy)-alkanoyl, Cyano, (Hydroxyamino)-carbonyl, (C₁-C₅-Alkoxyamino)-carbonyl, C₁-C₅-(1-Hydroxyimino)-alkyl, C₁- C₅-(1-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl, C₁ -C₅-(1-C₁-C₅-Alkylimino)-alkyl, C₁-C₅-(I -C₁-C₅- Alkanoyloximino)-alkyl, C₁-C₅-(I -Alkylaminocarbonyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(1- Arylaminocarbonyloxy)-alkyl,
R¹³ = Methyl oder Ethyl,
R^2', R^3', R^4' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
C'₂-C'₃ eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung,
X zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe, einen Rest der Formel -S-(CH₂)_n-S- mit n = 2, 3, 4 oder 5, ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyimino-, C₁-C₆- Alkoxy-, C₁-C₆-Alkanoyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonylimino-, C₁-C₆-Alkoximino-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyloximino- oder C₁-C₆-Alkanoyloximinogruppe bedeutet.

2. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, nämlich
16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
16α,17α-Cyclohex-2',3'-eno-13β-ethyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1'-oxo-]propyl-3-oxo-4,9-gonadien
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2',3'-eno-13-methyl-3-oxo-4,9-gonadien,
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2',3'-eno-13-ethyl-3-oxo-4,9-gonadien.

3. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, worin R¹⁷ C₁-C₅-Alkanoyl ist.

4. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 3, worin R¹⁷ Acetyl oder Propionyl ist.

5. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, worin R¹⁷ C₁-C₅-(1'-Hydroxy)-alkyl ist.

6. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, worin X für zwei Wasserstoffatome steht.

7. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, worin X für ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe steht.

8. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom ist.

9. 16α,17α-Carbocyclische Steroide nach Anspruch 1, worin C'₂-C'₃ eine C-C-Doppelbindung ist.

10. 16α,17α-Carbocyclische Steroide der Formeln
worin
R^17' = C₂-C₅-(1-Hydroxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅-Alkoxy)-alkyl, C₂-C₅-(1-C₁-C₅-Alkanoyloxy)- alkyl, C₂-C₅-(1-Aroyloxy)-alkyl, C₂-C₅-(2-Hydroxy)-alkanoyl,
R¹³ = Methyl oder Ethyl,
R^2', R^3' und R^4' unabhängig voneinander H oder Methyl bedeuten
und in denen sich gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2' und 3' befindet.

11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsprechend Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen verträglichen Träger.

12. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln.