DE19709870A1 - Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben - Google Patents
Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselbenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 16α,17α-Cycloalkylsteroide der allgemeinen Formel I,
worin
R₁= C₁- C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′- Hydroxy)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, C₁-C₅- (Acyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(Aroyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Cyano, Hydroxyiminocarbonyl, C₁-C₅-Alkoxyiminocarbonyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₃ = H oder Methyl,
R₄ = H, C₁-C₆-Alkyl oder Vinyl,
R₅ = H, Halogen oder Azid, Methyl oder exo-Methylen =-CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₇, R₈, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄= H bedeuten,
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂ , CH (OH) oder ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome steht, oder =O, =NOH, =NOY mit Y= C₁-C₆-Alkyl, Acyl- oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder worin
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung bedeuten und gleichzeitig die Kohlenstoffatome 11 und 12 durch eine Doppelbindung verbunden sind, oder
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung und R₄ gleichzeitig Vinyl oder C₁-C₆-Alkyl ist,
die Kohlenstoffatome 6 und 7 durch eine Doppelbindung verbunden sind,
R₁₂ und R₁₃ zusammen eine Bindung darstellen,
mit der Maßgabe, daß Doppelbindungskombinationen zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 mit den Kohlenstoffatomen 10 und 9 und zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 13 mit den Kohlenstoffatomen 11 und 12 ausgeschlossen sind,
und gegebenenfalls zusätzlich die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und S′ oder die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ und die Kohlenstoffatome 4′ und 5, durch Doppelbindungen verbunden sind,
ausgenommen solche Verbindungen der Formel I, in denen R₁ einen C₁-Körper mit der oben angegebenen Bedeutung darstellt und in denen die Kohlenstoffatome C′₂, C′₃, C′₄ und C′₅ gesättigt oder sich zwischen C′₃ und C′₄ eine Doppelbindung befindet
und Salze davon.
R₁= C₁- C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′- Hydroxy)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, C₁-C₅- (Acyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(Aroyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Cyano, Hydroxyiminocarbonyl, C₁-C₅-Alkoxyiminocarbonyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₃ = H oder Methyl,
R₄ = H, C₁-C₆-Alkyl oder Vinyl,
R₅ = H, Halogen oder Azid, Methyl oder exo-Methylen =-CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₇, R₈, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄= H bedeuten,
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂ , CH (OH) oder ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome steht, oder =O, =NOH, =NOY mit Y= C₁-C₆-Alkyl, Acyl- oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder worin
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung bedeuten und gleichzeitig die Kohlenstoffatome 11 und 12 durch eine Doppelbindung verbunden sind, oder
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung und R₄ gleichzeitig Vinyl oder C₁-C₆-Alkyl ist,
die Kohlenstoffatome 6 und 7 durch eine Doppelbindung verbunden sind,
R₁₂ und R₁₃ zusammen eine Bindung darstellen,
mit der Maßgabe, daß Doppelbindungskombinationen zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 mit den Kohlenstoffatomen 10 und 9 und zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 13 mit den Kohlenstoffatomen 11 und 12 ausgeschlossen sind,
und gegebenenfalls zusätzlich die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und S′ oder die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ und die Kohlenstoffatome 4′ und 5, durch Doppelbindungen verbunden sind,
ausgenommen solche Verbindungen der Formel I, in denen R₁ einen C₁-Körper mit der oben angegebenen Bedeutung darstellt und in denen die Kohlenstoffatome C′₂, C′₃, C′₄ und C′₅ gesättigt oder sich zwischen C′₃ und C′₄ eine Doppelbindung befindet
und Salze davon.
Acyl steht z. B. für C₁-C₅-Alkanoyl, Aroyl bedeutet Arylcarbonyl mit einem vorwiegend
aromatischem Kohlenwasserstoffrest, z. B. Benzoyl.
Salze sind pharmazeutisch verwendbare Salze, insbesondere Alkalimetallsalze und
Ammoniumsalze.
Vorzugsweise bedeutet dabei
R₁ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₄ = H, Methyl, Ethyl oder Vinyl,
R₅ = H oder Methyl,
R₆ = oder Methyl,
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ = H,
R₃ und R₁₄ sind zusammen eine Bindung und gleichzeitig die Kohlenstoffatome 11 und 12 durch eine Doppelbindung verbunden,
und X steht zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂ oder CH (OH) oder C=O, und Salze davon.
R₁ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₄ = H, Methyl, Ethyl oder Vinyl,
R₅ = H oder Methyl,
R₆ = oder Methyl,
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ = H,
R₃ und R₁₄ sind zusammen eine Bindung und gleichzeitig die Kohlenstoffatome 11 und 12 durch eine Doppelbindung verbunden,
und X steht zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂ oder CH (OH) oder C=O, und Salze davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind zum Beispiel:
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2′,3 -eno-13β-methyl-3-oxo-4-gonen
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]- propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2′,3 -eno-13β-methyl-3-oxo-4-gonen
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]- propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Carbocyclische Steroide mit einem 16α,17α-Cyclohexano- und 16α, 17α-Cyclohex-
3′,4′-eno-Ring sind teilweise bekannt (Kamernitzki et al. J.Steroid Biochem. 16 (1982) 61-67,
Kasch et al. DD 88-322580 u. DD 88-322579).
Nicht bekannt sind dagegen 16α,17α-
Cyclohex-2′,3′-eno- und 16α,17α-Cyclohex-4′,5′-eno-steroide als solche sowie neue
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno- und 16α,17α-Cyclohexano-steroide mit zusätzlichen
Substituentenkombinationen, die mangels Zugänglichkeit bisher nicht hergestellt wurden und
deren biologische Wirkung somit unbekannt war.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß 16α,17α-Cyclohex-3′,4′ -eno-steroide gezielt in
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno- und 16α,17α-Cyclohex-4′,5′-eno-steroide umgelagert werden
können. Des weiteren wurde mit der elektrochemischen Darstellung von 16α,17α-
carbocyclischen 9-Hydroxy-2,5(10)-gonadienen ein Verfahren entwickelt, welches es
ermöglicht, neue Substituenten selektiv in den A, B und vor allem in den C-Ring des
Steroidgerustes einzuführen, ohne eine vorhandene D′-Ring-Doppelbindung zu tangieren.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den erfindungsgemäßen
neuen Strukturmerkmalen (z. B. Doppelbindung im D′-Ring und/oder verlängerte 17β-
Seitenkette, neues Substitutionsmuster im B- und C-Ring) eine starke Alflnität zum
Progesteronrezeptor aufweisen. Sie besitzen eine im Vergleich zu Progesteron um bis das 10-
fache höhere Bindungsaffinität zum Rezeptor.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um kompetitive Agonisten des
Progesterons, die zur Erhaltung von Schwangerschaften bei parenteraler wie auch bei oraler
Applikation geeignet sind. In Kombination mit einem Estrogen sind Kombinationspräparate
erhältlich, die für die Kontrazeption und bei klimakterischen Beschwerden eingesetzt werden
können.
Die genannten Verbindungen sind potentielle Gestagene mit potentiellen antiandrogenen
Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von
pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach
an sich bekannten Methoden der Galenik durch Mischen mit organischen und/oder
anorganischen inerten Trägermaterialien, welche für enterale, perkutane oder parenterale
Applikationen geeignet sind.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die angegebenen Indikationen liegt
zwischen 0,01 und 1000 mg täglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem
16α,17α-Cyclohex-3,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel II
worin
R₁′ = C₁-C₂-Alkanoyl, C₁-C₂-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′- C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄-Alkoxyacetyl, Acyl- oder Aroyloxyacetyl,
R₂, R₁₂ und R₁₃ sowie Acyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁ = H bedeuten
entsprechend Schema 1a bzw. Schema 1b,
oder aber 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel III,
R₁′ = C₁-C₂-Alkanoyl, C₁-C₂-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′- C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄-Alkoxyacetyl, Acyl- oder Aroyloxyacetyl,
R₂, R₁₂ und R₁₃ sowie Acyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁ = H bedeuten
entsprechend Schema 1a bzw. Schema 1b,
oder aber 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel III,
worin
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂, CH (OH), ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome oder für ein offenkettiges Ketal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest oder ein cyclisches Ketal enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome steht, oder = O, = NOH bedeutet,
R₁′ = C₁-C₂-Alkanoyl, C₁-C₂-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′- C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄-Alkoxyacetyl, Acyl- und Aroyloxyacetyl oder Cyano,
R₂, R₃, R₁₂ und R₁₃ sowie Acyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
R₅ = H, Methyl oder exo-Methylen (=CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁ = H bedeuten,
gemäß Schema 1c
zur Umsetzung gebracht werden.
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂, CH (OH), ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome oder für ein offenkettiges Ketal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest oder ein cyclisches Ketal enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome steht, oder = O, = NOH bedeutet,
R₁′ = C₁-C₂-Alkanoyl, C₁-C₂-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′- C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄-Alkoxyacetyl, Acyl- und Aroyloxyacetyl oder Cyano,
R₂, R₃, R₁₂ und R₁₃ sowie Acyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
R₅ = H, Methyl oder exo-Methylen (=CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁ = H bedeuten,
gemäß Schema 1c
zur Umsetzung gebracht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formeln II und III erfolgt je nach dem letztendlich gewünschten Substituenten nach
unterschiedlichen Verfahren.
Zur Synthese der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, die letztlich zu den
Endprodukten der allgemeinen Formel I mit den dort genannten Substituenten führen, bedient
man sich der im Schema 2 wiedergegebenen Syntheseroute (Ponsold et al. DD 2 18 369 u.
218368; Kasch et al. DD 2 40 545; Z.Chem. 26 (1986) 375-376, J.prakt.Chem. 328 (1986) 903-
905).
Zur Gewinnung der für die Endprodukte der allgemeinen Formel I mit den dort genannten
Substituenten erforderlichen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III, worin X und die
Substituenten R die dort angegebene Bedeutung besitzen, kann der in Schema 3 angegebene
Weg (Kasch et al. DD 2 40 545; Kasch et al.DD 2 70 438 ) eingeschlagen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel II mit der oben angegebenen
Bedeutung
entsprechend Schema 1a
im Schritt a)
durch katalytische Hydrierung der 3′,4′-Doppelbindung im ankondensierten D′-Ring in einem Alkohol-Ether-Gemisch mittels Pd/C als Katalysator in 16α,17α-Cyclohexano-steroide, worin der D′-Ring keine Doppelbindung enthält, das Molekül ansonsten analog Formel II strukturiert ist, oder aber mittels eines partiell vergifteten Pd/C Katalysators durch Verschiebung der 3′,4′- Doppelbindung nach 4′,5′ in 16α,17α-Cyclohex-4′,5′-eno-steroide, worin R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Doppelbindung und R₉ und R₁₀ = unabhängig voneinander H und/oder Methyl bedeuten und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II aufweisen,
im Schritt a)
durch katalytische Hydrierung der 3′,4′-Doppelbindung im ankondensierten D′-Ring in einem Alkohol-Ether-Gemisch mittels Pd/C als Katalysator in 16α,17α-Cyclohexano-steroide, worin der D′-Ring keine Doppelbindung enthält, das Molekül ansonsten analog Formel II strukturiert ist, oder aber mittels eines partiell vergifteten Pd/C Katalysators durch Verschiebung der 3′,4′- Doppelbindung nach 4′,5′ in 16α,17α-Cyclohex-4′,5′-eno-steroide, worin R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Doppelbindung und R₉ und R₁₀ = unabhängig voneinander H und/oder Methyl bedeuten und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II aufweisen,
im Schritt b)
Cyclohexano- bzw. Cyclohex-4′,5′-eno-steroide der allgemeinen Formel (I) oder Cyclohex- 3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel II, die als gemeinsames Strukturmerkmal eine 17β- Acetylgruppe enthalten, mit äquivalenten Mengen einer Base, wie Lithiumbutyl oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel behandelt und die entstehenden Enolate am C₂′-Ende der 17β-Seitenkette mit einem Alkylhalogenid alkyliert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 2 entstehen, worin die Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II besitzen und R₁′ zusätzlich ein C₁-C₅-Alkanoyl und die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch eine Doppelbindung verknüpft sein können,
Cyclohexano- bzw. Cyclohex-4′,5′-eno-steroide der allgemeinen Formel (I) oder Cyclohex- 3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel II, die als gemeinsames Strukturmerkmal eine 17β- Acetylgruppe enthalten, mit äquivalenten Mengen einer Base, wie Lithiumbutyl oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel behandelt und die entstehenden Enolate am C₂′-Ende der 17β-Seitenkette mit einem Alkylhalogenid alkyliert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 2 entstehen, worin die Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II besitzen und R₁′ zusätzlich ein C₁-C₅-Alkanoyl und die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch eine Doppelbindung verknüpft sein können,
im Schritt c)
17β-Alkanoyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel II und 2 gegebenenfalls durch Reduktion der 17β-C₁′-Carbonylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid in die entsprechenden 17β[1′-Hydroxy]-alkylsteroide überführt und die Isomerisierung von Verbindungen mit einer 3′,4′-Doppelbindung der allgemeinen Formel II und 2 mittels einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme vornimmt, wobei 17β-Alkanoyl- bzw. 17β-[1′-Hydroxy]-alkyl-16α,17α-cyclohex-2′,3′-eno-steroide der allgemeinen Formel 3 entstehen, worin die Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben und R₁′ zusätzlich C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl und die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ durch eine Doppelbindung verbunden sind,
17β-Alkanoyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-steroide der allgemeinen Formel II und 2 gegebenenfalls durch Reduktion der 17β-C₁′-Carbonylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid in die entsprechenden 17β[1′-Hydroxy]-alkylsteroide überführt und die Isomerisierung von Verbindungen mit einer 3′,4′-Doppelbindung der allgemeinen Formel II und 2 mittels einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme vornimmt, wobei 17β-Alkanoyl- bzw. 17β-[1′-Hydroxy]-alkyl-16α,17α-cyclohex-2′,3′-eno-steroide der allgemeinen Formel 3 entstehen, worin die Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben und R₁′ zusätzlich C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl und die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ durch eine Doppelbindung verbunden sind,
im Schritt d)
16α,17α-carbocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, 2 oder 3 nach Birch mittels eines Alkalimetalls in Ammoniak/Alkohol in Gegenwart eines Lösungsvernrittlers in die Enolether der allgemeinen Formel 4 überführt werden, wobei neben dem aromatischen A-Ring auch 17β-C₁′-Carbonylverbindungen mitreduziert werden, und worin R₁′ = C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, und die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5, durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel 11 besitzen,
im Schritt e)
16α,17α-carbocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel 4 durch Enoletherspaltung und Isomerisierung mittels Mineralsäure in einem geeigneten Lösungsmittel in 3-Keto-4-en steroide der allgemeinen Formel 5 umwandelt, worin R₃ = H und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 4 haben,
16α,17α-carbocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, 2 oder 3 nach Birch mittels eines Alkalimetalls in Ammoniak/Alkohol in Gegenwart eines Lösungsvernrittlers in die Enolether der allgemeinen Formel 4 überführt werden, wobei neben dem aromatischen A-Ring auch 17β-C₁′-Carbonylverbindungen mitreduziert werden, und worin R₁′ = C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, und die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5, durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel 11 besitzen,
im Schritt e)
16α,17α-carbocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel 4 durch Enoletherspaltung und Isomerisierung mittels Mineralsäure in einem geeigneten Lösungsmittel in 3-Keto-4-en steroide der allgemeinen Formel 5 umwandelt, worin R₃ = H und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 4 haben,
im Schritt f)
die erhaltenen 3-Oxo-4-ene der allgemeinen Formel 5 gegebenenfalls durch Jones-Oxidation in 20-Keto-, 20-Formyl- oder 20-Carboxy-steroide umwandelt und/oder in an sich bekannter Weise verethert, verestert, acetalisiert oder oximiert sowie die Carboxyverbindungen in die entsprechende Hydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel I überführt bzw.
die erhaltenen 3-Oxo-4-ene der allgemeinen Formel 5 gegebenenfalls durch Jones-Oxidation in 20-Keto-, 20-Formyl- oder 20-Carboxy-steroide umwandelt und/oder in an sich bekannter Weise verethert, verestert, acetalisiert oder oximiert sowie die Carboxyverbindungen in die entsprechende Hydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel I überführt bzw.
im Schritt g)
die 3-Oxo-4-ene der allgemeinen Formel 5 mit einem C₁-C₃-Alkylmercaptan oder 1,2 bzw. 1,3- Alkyldithiol in Gegenwart von BF3*Et₂O in 16α,17α-carbocyclische 3-Thioketale der allgemeinen Formel 6 umwandelt, worin die Substituenten R die in Formel 5 angegebene Bedeutung haben,
die 3-Oxo-4-ene der allgemeinen Formel 5 mit einem C₁-C₃-Alkylmercaptan oder 1,2 bzw. 1,3- Alkyldithiol in Gegenwart von BF3*Et₂O in 16α,17α-carbocyclische 3-Thioketale der allgemeinen Formel 6 umwandelt, worin die Substituenten R die in Formel 5 angegebene Bedeutung haben,
im Schritt h)
die 3-Thioketale 6 durch Birch-Reduktion mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Ammoniak oder durch Reduktion mit RaNi-W2 in einem Alkohol/Ether-Gemisch in die 3- Desoxyverbindungen der allgemeinen Formel I mit den dort angegebenen Substituenten umwandelt.
die 3-Thioketale 6 durch Birch-Reduktion mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Ammoniak oder durch Reduktion mit RaNi-W2 in einem Alkohol/Ether-Gemisch in die 3- Desoxyverbindungen der allgemeinen Formel I mit den dort angegebenen Substituenten umwandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch entsprechend Schema 1b
erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-steroide der
allgemeinen Formel II mit den dort angegebenen Resten R zunächst analog Schema 1a,
Schritte a bis c zur Umsetzung bringt,
im Schritt i)
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, 2 und 3, worin R₁′ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)- alkyl, die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben, durch anodische Oxidation in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines geeigneten Leitsalzes und Zusatz eines Puffers zunächst in 9-Alkoxy-steroide umwandelt, aus welchen durch Solvolyse in einem wäßrig organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure 9-Hydroxy verbindungen der allgemeinen Formel 7 entstehen, worin die Reste R dieselbe Bedeutung wie in den Formeln 1, 2 und 3 (siehe Formel 7 Schema 1b) besitzen,
im Schritt i)
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, 2 und 3, worin R₁′ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)- alkyl, die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben, durch anodische Oxidation in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines geeigneten Leitsalzes und Zusatz eines Puffers zunächst in 9-Alkoxy-steroide umwandelt, aus welchen durch Solvolyse in einem wäßrig organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure 9-Hydroxy verbindungen der allgemeinen Formel 7 entstehen, worin die Reste R dieselbe Bedeutung wie in den Formeln 1, 2 und 3 (siehe Formel 7 Schema 1b) besitzen,
im Schritt j)
die Verbindungen der allgemeinen Formel 7 durch Birch-Reduktion mit Lithium oder Natrium in Ammoniak, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols und/oder eines Lösungsvermittlers, zu den 9-Hydroxy-dienolethern der allgemeinen Formel 8 reduziert, dabei gegebenenfalls auch 17β-C₁′-Carbonylverbindungen mitreduziert, wobei R₁′ = C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben,
die Verbindungen der allgemeinen Formel 7 durch Birch-Reduktion mit Lithium oder Natrium in Ammoniak, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols und/oder eines Lösungsvermittlers, zu den 9-Hydroxy-dienolethern der allgemeinen Formel 8 reduziert, dabei gegebenenfalls auch 17β-C₁′-Carbonylverbindungen mitreduziert, wobei R₁′ = C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben,
im Schritt k)
die 9-Hydroxyenolether 8 durch Behandeln mit katalytischen Mengen Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines ein- oder mehrwertigen Alkohols bzw. eines wäßrig organischen Lösungsmittels in 3,3-C₁-C₃-Dialkoxy oder 3,3-Cyclo-C₂-C₅-alkyldioxy bzw. 3-Oxo- 5(10),9(11)-diene der allgemeinen Formel 9 mit den unter der allgemeinen Formel 8 angegebenen Resten R umsetzt,
die 9-Hydroxyenolether 8 durch Behandeln mit katalytischen Mengen Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines ein- oder mehrwertigen Alkohols bzw. eines wäßrig organischen Lösungsmittels in 3,3-C₁-C₃-Dialkoxy oder 3,3-Cyclo-C₂-C₅-alkyldioxy bzw. 3-Oxo- 5(10),9(11)-diene der allgemeinen Formel 9 mit den unter der allgemeinen Formel 8 angegebenen Resten R umsetzt,
im Schritt l
die Ketale bzw. 3-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel 9 mittels DDQ (Dichlordicyanobenzochinon) in Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen Säure und Spuren an Wasser, zu 3-Oxo-4,9,11-trienen der allgemeinen Formel 10 dehydriert, worin die Substituenten R dieselbe Bedeutung wie in Formel 8 aufweisen,
die Ketale bzw. 3-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel 9 mittels DDQ (Dichlordicyanobenzochinon) in Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen Säure und Spuren an Wasser, zu 3-Oxo-4,9,11-trienen der allgemeinen Formel 10 dehydriert, worin die Substituenten R dieselbe Bedeutung wie in Formel 8 aufweisen,
im Schritt m)
die 3-Oxo-4,9,11-triene der allgemeinen Formel 10 gegebenenfalls der Jones-Oxidation zu 17β-Alkanoyl- oder 17β-Carboxysteroiden unterzieht und/oder in an sich bekannter Weise verethert, verestert, acetalisiert oder oximiert und 17β-Oximinoförmylwerbindungen gegebenenfalls durch Dehydratisierung in 17β-Cyanoverbindungen überführt, wobei 4,9,11- Triene der allgemeinen Formel I mit den dort angegebenen Resten R erhalten werden,
die 3-Oxo-4,9,11-triene der allgemeinen Formel 10 gegebenenfalls der Jones-Oxidation zu 17β-Alkanoyl- oder 17β-Carboxysteroiden unterzieht und/oder in an sich bekannter Weise verethert, verestert, acetalisiert oder oximiert und 17β-Oximinoförmylwerbindungen gegebenenfalls durch Dehydratisierung in 17β-Cyanoverbindungen überführt, wobei 4,9,11- Triene der allgemeinen Formel I mit den dort angegebenen Resten R erhalten werden,
im Schritt n)
Ketale der allgemeinen Formel 9, worin die Substituenten R die unter der allgemeinen Formel 8 angegebene Bedeutung besitzen, primär in 5α,10α-Epoxy-steroide, anschließend mit Grignard- Reagenz in 11β-Alkyl-5α-hydroxy-3-ketale und letztlich durch Behandeln mit Säure und gegebenenfalls weitere Derivatisierung analog Schritt m in 11β-Alkyl- bzw. vinyl-3-oxo-4,9- gonadiene der allgemeinen Formel I überführt, worin R₄ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Vinyl bedeutet.
Ketale der allgemeinen Formel 9, worin die Substituenten R die unter der allgemeinen Formel 8 angegebene Bedeutung besitzen, primär in 5α,10α-Epoxy-steroide, anschließend mit Grignard- Reagenz in 11β-Alkyl-5α-hydroxy-3-ketale und letztlich durch Behandeln mit Säure und gegebenenfalls weitere Derivatisierung analog Schritt m in 11β-Alkyl- bzw. vinyl-3-oxo-4,9- gonadiene der allgemeinen Formel I überführt, worin R₄ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Vinyl bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von 16α,17α-carbocyclischen Verbindungen
der allgemeinen Formel III ableiten, werden erfindungsgemäß hergestellt, indem entsprechend
Schema 1c 16α,17α-carbocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂, CH(OH), ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome, ein offenkettiges Ketal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest oder ein cyclisches Ketal enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffe steht, oder = O oder = NOH bedeutet,
R₁′ = C₁-C₂-Alkanoyl, C₁-C₂-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′- C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄-Alkoxyacetyl, Acyl- und Aroyloxyacetyl oder Cyano,
R₂, R₃, R₁₂ und R₁₃ sowie Acyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
R₅ = H, Methyl oder exo-Methylen (=CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁ = H bedeuten,
entsprechend den Schritten a bis c im Syntheseschema 1a zur Umsetzung gebracht werden, die resultierenden 16α,17α-carbocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formeln 11, 12 und 13,
worin R₁′ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)- alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄- Alkoxyacetyl, Acyl- und Aroyloxyacetyl oder Cyano, die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel III besitzen, derivatisiert, d. h. oxidiert, verethert, verestert, Ketale oder Thioketale spaltet bzw. Thioketale mittels-RaNi-W2 entschwefelt, Ketone gegebenenfalls oximiert, 17β-Carbonsäuren in Hydroxamsäuren oder Hydroxamsäureester überführt sowie in an sich bekannter Weise eine 6- Methylen, 6β-Methyl, 6β-Halogen- bzw. Pseudohalogengruppierung und/oder eine zusätzliche Doppelbindung in 6,7-Stellung des Steroides einführt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den dort angegebenen Resten gebildet werden.
worin
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂, CH(OH), ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome, ein offenkettiges Ketal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest oder ein cyclisches Ketal enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffe steht, oder = O oder = NOH bedeutet,
R₁′ = C₁-C₂-Alkanoyl, C₁-C₂-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, C₁-C₂-(1′- C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄-Alkoxyacetyl, Acyl- und Aroyloxyacetyl oder Cyano,
R₂, R₃, R₁₂ und R₁₃ sowie Acyl und Aroyl die oben unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
R₅ = H, Methyl oder exo-Methylen (=CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁ = H bedeuten,
entsprechend den Schritten a bis c im Syntheseschema 1a zur Umsetzung gebracht werden, die resultierenden 16α,17α-carbocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formeln 11, 12 und 13,
worin R₁′ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl bzw. C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)- alkyl, C₁-C₂-(1′-Acyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄- Alkoxyacetyl, Acyl- und Aroyloxyacetyl oder Cyano, die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verknüpft sein können und die übrigen Reste R dieselbe Bedeutung wie in Formel III besitzen, derivatisiert, d. h. oxidiert, verethert, verestert, Ketale oder Thioketale spaltet bzw. Thioketale mittels-RaNi-W2 entschwefelt, Ketone gegebenenfalls oximiert, 17β-Carbonsäuren in Hydroxamsäuren oder Hydroxamsäureester überführt sowie in an sich bekannter Weise eine 6- Methylen, 6β-Methyl, 6β-Halogen- bzw. Pseudohalogengruppierung und/oder eine zusätzliche Doppelbindung in 6,7-Stellung des Steroides einführt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den dort angegebenen Resten gebildet werden.
Bevorzugt wird
im Verfahrensschritt a)
bei der Hydrierung in ethanolischer THF-Lösung gearbeitet,
im Verfahrensschritt b)
die Alkylierung mittels Methyliodid in THF vorgenommen,
im Verfahrensschritt c)
die Isomerisierung der 3′,4′-Doppelbindung mit Kalium-tert.-butylat oder KOH in absolutem Dimethylsulfoxid bei 70°C vorgenommen,
die Reduktion der 17-Alkanoylsteroide mit Natriumborhydrid in Ethanol vorgenommen
im Verfahrensschritt d und j)
bei der Birch-Reduktion von im D′-Ring gesättigten Cyclohexano- sowie von im D′-Ring ungesättigten Cyclohexeno-Verbindungen mit Lithium oder Natrium in Ammoniak/tert. Butanol bei -50°C gegebenenfalls unter Ausschluß eines externen Alkohols gearbeitet,
im Verfahrensschritt e)
die Enoletherspaltung und Isomerisierung in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Dimethylformamid mittels konz. Salzsäure vorgenommen,
im Verfahrensschritt f)
die Oxidation mit Jones-Reagenz durchgeführt,
im Verfahrensschritt g)
Thioglykol und BF₃*Et₂O in Tetrahydrofuran verwendet,
im Verfahrensschritt h)
die Reduktion mit RaNi-W2 in Ethanol durchgeführt,
im Verfahrensschritt i)
die Oxidation in Methanol/Lutidin/Natriumperchlorat in einer ungeteilten Elektrolysezelle an einer Platinanode vollzogen,
im Verfahrensschritt k)
die Enoletherspaltung mit verdünnter Schwefelsäure in wäßrigem Aceton, die Enoletherspaltung und Ketalisierung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Orthoameisensäuretri-methyl oder triethylester, mit Methanol oder 2,2-Dimethylpropandiol-1,3 unter Säurekatalyse durchführt,
im Verfahrensschritt l)
bei der Dehydrierung vorzugsweise Dichlordicyanobenzochinon und 3-Oxo-5(10),9(11)-dien- oder 3,3-Dimethoxy-5(1 0),9(11)-dien-steroide einsetzt,
im Verfahrensschritt m)
die Oxidation mittels Chromsäure oder Pyridin *SO₃ vornimmt, bei der Derivatisierung (Ketalisierung, Oximierung, Thioketalisierung) primär selektiven Umsatz in 3-Stellung realisiert
und im Verfahrensschritt n)
die Epoxidierung mit Chloralhydrat/H₂O₂, die Grignardierung mit Alkyl- oder Vinyl magnesiumhalogenid in Gegenwart von Cu¹-Salz und die Ketalspaltung mit wäßriger Essigsäure vorgenommen.
bei der Hydrierung in ethanolischer THF-Lösung gearbeitet,
im Verfahrensschritt b)
die Alkylierung mittels Methyliodid in THF vorgenommen,
im Verfahrensschritt c)
die Isomerisierung der 3′,4′-Doppelbindung mit Kalium-tert.-butylat oder KOH in absolutem Dimethylsulfoxid bei 70°C vorgenommen,
die Reduktion der 17-Alkanoylsteroide mit Natriumborhydrid in Ethanol vorgenommen
im Verfahrensschritt d und j)
bei der Birch-Reduktion von im D′-Ring gesättigten Cyclohexano- sowie von im D′-Ring ungesättigten Cyclohexeno-Verbindungen mit Lithium oder Natrium in Ammoniak/tert. Butanol bei -50°C gegebenenfalls unter Ausschluß eines externen Alkohols gearbeitet,
im Verfahrensschritt e)
die Enoletherspaltung und Isomerisierung in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Dimethylformamid mittels konz. Salzsäure vorgenommen,
im Verfahrensschritt f)
die Oxidation mit Jones-Reagenz durchgeführt,
im Verfahrensschritt g)
Thioglykol und BF₃*Et₂O in Tetrahydrofuran verwendet,
im Verfahrensschritt h)
die Reduktion mit RaNi-W2 in Ethanol durchgeführt,
im Verfahrensschritt i)
die Oxidation in Methanol/Lutidin/Natriumperchlorat in einer ungeteilten Elektrolysezelle an einer Platinanode vollzogen,
im Verfahrensschritt k)
die Enoletherspaltung mit verdünnter Schwefelsäure in wäßrigem Aceton, die Enoletherspaltung und Ketalisierung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Orthoameisensäuretri-methyl oder triethylester, mit Methanol oder 2,2-Dimethylpropandiol-1,3 unter Säurekatalyse durchführt,
im Verfahrensschritt l)
bei der Dehydrierung vorzugsweise Dichlordicyanobenzochinon und 3-Oxo-5(10),9(11)-dien- oder 3,3-Dimethoxy-5(1 0),9(11)-dien-steroide einsetzt,
im Verfahrensschritt m)
die Oxidation mittels Chromsäure oder Pyridin *SO₃ vornimmt, bei der Derivatisierung (Ketalisierung, Oximierung, Thioketalisierung) primär selektiven Umsatz in 3-Stellung realisiert
und im Verfahrensschritt n)
die Epoxidierung mit Chloralhydrat/H₂O₂, die Grignardierung mit Alkyl- oder Vinyl magnesiumhalogenid in Gegenwart von Cu¹-Salz und die Ketalspaltung mit wäßriger Essigsäure vorgenommen.
In der besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Alkylierung
(Verlängerung der Seitenkette) vor der Isomerisierung vorgenommen.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Zwischenprodukte, z. B. die Verbindungen der Formeln
8 und 9,
worin
R₁′ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, C₁- C₅-(Acyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(Aroyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Hydroxyiminocarbonyl, C₁-C₅-Alkoxyiminocarbonyl, C₁-C₅-(1′- Hydroxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄= H,
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH (OH), ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome oder ein offenkettiges Ketal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest bzw. ein cyclisches Ketal mit 2 bis 5 Ringkohlenstoffen steht, oder = O bedeutet,
oder
R₁₂ und R₁₃ zusammen eine Bindung darstellen,
und gegebenenfalls zusätzlich die Kohlenstoffätome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ oder die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ und die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verbunden sind, ausgenommen solche Verbindungen, in denen R₁ = einen C₁ - Körper mit der oben angegebenen Bedeutung darstellt, in denen die Kohlenstoffatome C′₂, C′₃, C′₄ und C′₅ gesättigt oder sich zwischen C′₃ und C′₄ eine Doppelbindung befindet
und Salze davon.
R₁′ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, C₁- C₅-(Acyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(Aroyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Hydroxyiminocarbonyl, C₁-C₅-Alkoxyiminocarbonyl, C₁-C₅-(1′- Hydroxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄= H,
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH (OH), ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome oder ein offenkettiges Ketal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest bzw. ein cyclisches Ketal mit 2 bis 5 Ringkohlenstoffen steht, oder = O bedeutet,
oder
R₁₂ und R₁₃ zusammen eine Bindung darstellen,
und gegebenenfalls zusätzlich die Kohlenstoffätome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ oder die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ und die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verbunden sind, ausgenommen solche Verbindungen, in denen R₁ = einen C₁ - Körper mit der oben angegebenen Bedeutung darstellt, in denen die Kohlenstoffatome C′₂, C′₃, C′₄ und C′₅ gesättigt oder sich zwischen C′₃ und C′₄ eine Doppelbindung befindet
und Salze davon.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formeln I, 8 und 9 sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung, die
erfindungsgemäßen Einzelschritte a bis h gemäß Schema 1a, a bis c und i bis n entsprechend
Schema 1b und a bis c einschließlich Derivatisierung gemäß Schema 1c, Arzneimittel
enthaltend eine Verbindung der Formeln I, und die Verwendung der Verbindungen der Formel
I, 8 und 9 zur Bereitung von Arzneimitteln.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend
einer Weise einzuschränken.
3 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien
werden in 30 ml Dimethylsulfoxid (über Molsieb) suspendiert. Die Lösung wird auf 70°C
erhitzt und nach Erreichen dieser Temperatur mit 3 g gepulvertem Kaliumhydroxid (oder
Kalium-tert.-butylat) versetzt. Man rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt
anschließend auf Raumtemperatur ab und rührt in mit Salzsäure getränktes fein zerstoßenes Eis
ein. Zwecks kompletter Fällung beläßt man das Reaktionsgemisch 16 Stunden im Kühlschrank.
Das nach dem Abfritten erhältliche Rohprodukt (3 g) wird aus Ether/n-Hexan kristallisiert.
F.: 147 bis 149,5°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1638 (2′,3′-eno); 1604 1559, 1497 (Aromat).
F.: 147 bis 149,5°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1638 (2′,3′-eno); 1604 1559, 1497 (Aromat).
1,2 g (3,3 mMol) 17β-Acetyl-16α,17α-cydohex-2′,3′-eno-13β-methyl-3-methoxy-1,3,5(10)-
gonatrien werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Birch-Lösung bestehend aus 5
mi THF, 40 ml Ammoniak, 5 mi tert.Butanol und 0,25 g Lithium (35,7 mMol) bei -50°C
langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2,5 Stunden unter Argon bei etwa -33°C
gerührt. Anschließend wird überschüssiges Reagenz durch Zugabe von Methanol zerstört, das
Ammoniak abgedampft und das Steroid durch Wasserzugabe in der Kälte gefällt. Das nach
dem Abfritten erhältliche Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verarbeitet. Im DC sind
nicht, wie sonst üblich, die beiden isomeren Alkohole zu erkennen.
IR [cm-1]: 3615 (20-OH); 1690 u. 1659 (Dienolether)
MS: [M+Na]:390.8
IR [cm-1]: 3615 (20-OH); 1690 u. 1659 (Dienolether)
MS: [M+Na]:390.8
0,3 g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-17β-[1′-hydroxy]-propyl-13β-methyl-3-methoxy- 2,5(10)-
gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz.
Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3615 u. 3620 (20-OH unp. u. pol.); 1657 u. 1612 (Enon)
IR [cm-1]: 3615 u. 3620 (20-OH unp. u. pol.); 1657 u. 1612 (Enon)
0,3 g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-17β-[1′-hydroxy]-propyl-13β-methyl-3 -oxo-4-gonen
werden in 15 mi Aceton (ü. KMnO4 dest.) gelöst und bei 0 bis 10°C innerhalb von 5 Minuten
mit 0,5 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 15 Minuten Reaktionszeit wird überschüssiges
Reagenz durch Isopropanolzugabe reduziert, die Lösung mit Wasser versetzt und das Steroid
durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Zwecks Feinreinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel
flash chromatographlert. Als Elutionsmittel dient ein Toluol/Essigester-Gemisch. (4 : 1). Nach
dem Einengen der entsprechenden Eluate wird der Rückstand aus Ether/ n-Hexan kristallisiert.
F.Ether/n-Hexan.:142 bis 144°C
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1658 u. 1614 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef 352.24029 Abw. -0.1 mmu f C₂₄H₃₂O₂
HPLC (Spherisorb No. 839535- 25 cm * 4.6 mm SS C8 mit Vorsäule CH₃CN/ Wasser 60140; 1 ml 1 Min.): RT13.078
F.Ether/n-Hexan.:142 bis 144°C
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1658 u. 1614 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef 352.24029 Abw. -0.1 mmu f C₂₄H₃₂O₂
HPLC (Spherisorb No. 839535- 25 cm * 4.6 mm SS C8 mit Vorsäule CH₃CN/ Wasser 60140; 1 ml 1 Min.): RT13.078
1 g Frisch bereitetes 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-3-methoxy- 1,3,5(10)-
gonatrien wird in 10 ml DMSO (ü. Molsieb getrocknet) gelöst und mit 1 g KtB (Zugabe des
KtB erst nach Erreichen der Temperatur von 70°) unter Stickstoff versetzt. Dann wird 30
Minuten bei 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung (im DC Kieselgel/AgNO₃ T:Essigester
20 : 1 oder Al2O3 1 AgNO₃ Toluol) wird in mit etwas HCl angesäuertes Wasser eingerührt und
die Suspension zwecks vollständiger Fällung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das
nach dem Abfritten erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Elution mit
Toluol). Nach dem Einengen und Umkristallisieren (Methanol 1 Methylenchlorid) werden 670
mg erhalten.
FMeOH: 137 bis 142,5°C
IR [cm-1]: 1685 (20-on); 1638 (2′,3′-eno); 1604, 1569, 1496 (Aromat)
FMeOH: 137 bis 142,5°C
IR [cm-1]: 1685 (20-on); 1638 (2′,3′-eno); 1604, 1569, 1496 (Aromat)
0,5 g 16α, 17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-
gonatrien werden entsprechend Beispiel 1d) nach Birch reduziert. Das nach Extraktion
erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel wird Toluol
verwendet. Die eingeengten Eluate werden ohne weitere Manipulationen direkt in die nächste
Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3615 u. 3570 (OH unp. u. pol. Komponente); 1638 (2′,3′-eno); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS: [M+H] 397
IR [cm-1]: 3615 u. 3570 (OH unp. u. pol. Komponente); 1638 (2′,3′-eno); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS: [M+H] 397
0,35 g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-methoxy- 2,5(10)-
gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz.
Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3570 (20-OH); 1659 u. 1612 (Enon)
IR [cm-1]: 3570 (20-OH); 1659 u. 1612 (Enon)
0,3g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-ethyl-3-oxo-4-gonen
(Rohprodukt) werden entsprechend Beispiel 1f) nach Jones oxidiert.
Zwecks Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel flash chromatographiert und aus Aceton/
n-Hexan kristallisiert.
F.: 150bis158°C
IR [cm-1]: 1685 (20 on); 1657 u. 1614 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef 366.25470 Abw.1.2 mmu f. C₂₅H₃₄O₂
HPLC (Spherisorb No. 839535- 25 cm * 4.6 mm S5 C8 mit Vorsäule CH₃CN/ Wasser 601 40; 1 ml/Min.): RT:15.854
F.: 150bis158°C
IR [cm-1]: 1685 (20 on); 1657 u. 1614 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef 366.25470 Abw.1.2 mmu f. C₂₅H₃₄O₂
HPLC (Spherisorb No. 839535- 25 cm * 4.6 mm S5 C8 mit Vorsäule CH₃CN/ Wasser 601 40; 1 ml/Min.): RT:15.854
Zu einer Lösung von 0,83 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-3-methoxy-
1,3,5(10)-gonatrien (2,3 mMol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 0,22 ml (3
mMol) Diisopropylamin, kuhlt die Lösung auf -10°C ab und fügt anschließend 1,87 ml einer
1,6 m Lithiumbutyllösung in Hexan (3 mMol) unter Inertgas hinzu und rührt das
Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur. Im Anschluß daran wird mit 0,31 ml
(5mMol) Methyliodid versetzt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt etwa
20 Minuten bei Raumtemperatur, rührt anschließend in Eiswasser ein und extrahiert das
Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus MethylenchIorid/Methanol
kristallisiert.
F.: 87 bis 90°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1604, 1568 u. 1496 (Aromat)
F.: 87 bis 90°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1604, 1568 u. 1496 (Aromat)
5g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien (13,2
mMol) werden unter Erwärmen in 50 ml DMSO (ü. Molsieb getrocknet) gelöst und mit 5 g
Kalium-tert.-butylat (Zugabe des KtB erst nach Erreichen der Temperatur von 70°) unter
Stickstoff versetzt. Dann wird 30 Minuten bei 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung (im
DC Kieselgel/AgNO₃ T:Essigester 20 : 1 oder Al₂O₃/AgNO₃ Toluol) wird in mit etwas
Salzsäure angesäuertes Eiswasser eingerührt und die Suspension zwecks vollständiger Fällung
über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das nach dem Abfritten erhältliche Rohprodukt wird
an Kieselgel chromatographiert . Die Elution erfolgt mit Toluol. Nach dem Einengen der
entsprechenden Fraktionen wird aus Methanol/Methylenchlorid kristallisiert, wobei 4 g des
Zielproduktes erhalten werden.
F.: 98 bis 102°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1638 (2′,3′-eno); 1604, 1569, 1497 (Aromat)
F.: 98 bis 102°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1638 (2′,3′-eno); 1604, 1569, 1497 (Aromat)
1,1g (2,9 mMol) 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-3-methoxy-17β-[1′-oxo]- propyl-
1,3,5(10)-gonatrien werden in 25 ml THF gelöst und bei -50°C zu einer bereiteten Birch-
Lösung bestehend aus 5 ml THF, 100 ml Ammoniak, 5 ml tert. Butanol und 450 mg Lithium
(64,3 mMol) langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2,5 Stunden unter Argon bei
etwa 33°C geruliert. Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von
Methanol zerstört, das Ammoniak abgedampft, in der Kälte mit Wasser versetzt und das
Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel
chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol. Die der reinen Enolethereluate der
isomeren 20-Alkohole werden eingeengt und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt.
IR [cm-1J: 3620 bzw. 3564 (Oliunpol. bzw. Pol.Prod.); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS [M+H]: 383
IR [cm-1J: 3620 bzw. 3564 (Oliunpol. bzw. Pol.Prod.); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS [M+H]: 383
0,2 g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-17β-[1,-hydroxy]- propyl-3-methoxy-13β-methyl-
2,5(10)-gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml
konz. Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3624 u.3560 (20-OH, unp.u. 1661 u 1611 (Enon)
IR [cm-1]: 3624 u.3560 (20-OH, unp.u. 1661 u 1611 (Enon)
0,2 g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-17β-[1′-hydroxy]-propyl-13β-methyl-3-oxo-4-gonen
werden entsprechend Beispiel 1f) nach Jones oxidiert. Zwecks Reinigung wird das
Rohprodukt an Kieselgel flash chromatographiert. Als Eluent wird Toluol/Essigester (4 : 1)
verwendet. Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird aus Ether/n-Hexan
kristallisiert.
F: 50 bis 57°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1657 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 366.25549 Abw. 0.4 mmu f.C₂₅H₃₄O₂
HPLC: 17.466
F: 50 bis 57°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1657 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 366.25549 Abw. 0.4 mmu f.C₂₅H₃₄O₂
HPLC: 17.466
1 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien wird
entsprechend Beispiel 3b) alkyliert. Nach erfolgter Umsetzung fügt man etwas Methanol hinzu
und engt im Vakuum ein. Dabei kristallisiert das Steroid aus.
F.: 139 bis 142°C
IR [cm-1]: 1685 (20-on); 1604, 1568 u. 1497 (Aromat)
F.: 139 bis 142°C
IR [cm-1]: 1685 (20-on); 1604, 1568 u. 1497 (Aromat)
2 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1′-oxo]-propyl-1,3,5(10)-
gonatrien werden in 20 ml DMSO (ü. Molsieb getrocknet) gelöst und mit 2 g Kalium-tert.-
butylat (Zugabe des KtB erst nach Erreichen der Temperatur von 70°) unter Stickstoff
versetzt. Dann wird 30 Minuten bei 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird in mit
etwas Salzsäure angesäuertes Wasser eingerührt und die Suspension zwecks vollständiger
Fällung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das nach dem Abfritten erhältliche
Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert . Die Elution erfolgt mit Toluol. Nach dem
Einengen der entsprechenden Fraktionen wird aus Methanol/Methylenchlorid kristallisiert.
F.MeoH: 105 bis 107°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1639 (2′,3′-eno); 1604, 1569 u. 1496 (Aromat)
F.MeoH: 105 bis 107°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1639 (2′,3′-eno); 1604, 1569 u. 1496 (Aromat)
0,99 g 16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1′-oxo]-propyl-1,3,5(10)-
gonatrien werden entsprechend Beispiel 1d) nach Birch reduziert.
Nach erfolgter Extraktion wird an Kieselgel flash chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden eingeengt und ohne weitere Manipulationen in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3615 u. 3570 (OH unp. u. pol. Komponente); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS: [M+H]: 397
IR [cm-1]: 3615 u. 3570 (OH unp. u. pol. Komponente); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS: [M+H]: 397
0,2 g 16α, 17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-methoxy- 2,5(10)-
gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz.
Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3615, 3570 (20-OHunp. u. pol. Komponente); 1658 u. 1609 (Enon)
IR [cm-1]: 3615, 3570 (20-OHunp. u. pol. Komponente); 1658 u. 1609 (Enon)
0,2 g 16α, 17α-Cyclohex-2′,3,-eno-13β-ethyl-17β-]1′-hydroxy]-propyl-3-oxo-4-gonen
werden entsprechend Beispiel 1f) nach Jones oxidiert. Zwecks Reinigung wird das
Rohprodukt an Kieselgel flash chromatographiert. Als Eluent wird Toluol/Essigester (4 : 1)
verwendet. Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird aus Ether/n-Hexan
kristallisiert.
F.: 149 bis 159°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1657 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 380.27301 Abw. -1.5 mmu f. C₂₆H₃₆O₂
HPLC: RT: 21.428
F.: 149 bis 159°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1657 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 380.27301 Abw. -1.5 mmu f. C₂₆H₃₆O₂
HPLC: RT: 21.428
Stufe 1 (Alkylierung) identisch mit Beispiel 3 b), siehe dortige Angaben zur Substanz
F.: 87 bis 90°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1604, 1496, 1468 (Aromat)
F.: 87 bis 90°C
IR [cm-1]: 1687 (20-on); 1604, 1496, 1468 (Aromat)
0,5 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-17β-[1′-oxo]-propyl-3-methoxy-13β-methyl- 1,3,5(10)-
gonatrien werden entsprechend Beispiel 3d) nach Birch reduziert. Das nach Extraktion
erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel wird Toluol
verwendet. Die eingeengten Eluate werden ohne weitere Manipulationen direkt in die nächste
Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3620 u. 3528 (20-OH); 1689, 1660 [2,5(10)-Dien]
IR [cm-1]: 3620 u. 3528 (20-OH); 1689, 1660 [2,5(10)-Dien]
0,3 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-methoxy-13β-methyl-2,5(10)-
gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz.
Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3620 (20-OH); 1658 u. 1613 (Enon)
IR [cm-1]: 3620 (20-OH); 1658 u. 1613 (Enon)
0,25 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-17β-[1′-hydroxy]-propyl-13β-methyl-3-oxo-4-gonen
werden entsprechend Beispiel 5 f) nach Jones oxidiert. Zwecks Reinigung wird das
Rohprodukt an Kieselgel flash chromatographiert. Als Eluent wird Toluol/Essigester (4 : 1)
verwendet. Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird aus Aceton/Wasser
kristallisiert.
F.: 94 bis 99°C
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1658 u. 1614 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef 366.25518 Abw. 0.7 mmu f C₂₅H₃₄O₂
HPLC: RT 15.322
F.: 94 bis 99°C
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1658 u. 1614 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef 366.25518 Abw. 0.7 mmu f C₂₅H₃₄O₂
HPLC: RT 15.322
1 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien wird
entsprechend Beispiel 3 b) alkyliert. Nach erfolgter Umsetzung fügt man etwas Methanol hinzu
und engt im Vakuum ein. Dabei kristallisiert das Steroid aus.
F.: 139 bis 142°C
IR [cm-1]: 1685 (20-on); 1604, 1568 u. 1497 (Aromat)
F.: 139 bis 142°C
IR [cm-1]: 1685 (20-on); 1604, 1568 u. 1497 (Aromat)
0,5 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-methoxy-1,3,5(10)-
gonatrien werden entsprechend Beispiel 2 d) nach Birch reduziert. Das nach Extraktion
erhältliche Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel wird Toluol
verwendet. Die eingeengten Eluate werden ohne weitere Manipulationen direkt in die nächste
Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3625,3620 (20-OH unp. u. pol); 1690 u. 1661 [2,5(10)-Dicn]
IR [cm-1]: 3625,3620 (20-OH unp. u. pol); 1690 u. 1661 [2,5(10)-Dicn]
0,3 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-methoxy-2,5(10)-
gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz.
Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3620 (20-OH); 1658 u. 1613 (Enon)
IR [cm-1]: 3620 (20-OH); 1658 u. 1613 (Enon)
0,25 g 16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-oxo-4-gonen
werden entsprechend Beispiel 1f) nach Jones oxidiert. Zwecks Reinigung wird das
Rohprodukt an Kieselgel flash chromatographiert. Als Eluent wird Toluol/Essigester (4 : 1)
verwendet. Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird aus Aceton/Wasser
kristallisiert.
F.: 117 bis 121°C
IR [cm-1]: 1683 (20-on); 1658 u. 1613 (3-Keto-A⁴)
MS: gef. 380.27328 Abw. -1.5 mmu f.C₂₆H₃₆O₂
HPLC: RT 18.806
F.: 117 bis 121°C
IR [cm-1]: 1683 (20-on); 1658 u. 1613 (3-Keto-A⁴)
MS: gef. 380.27328 Abw. -1.5 mmu f.C₂₆H₃₆O₂
HPLC: RT 18.806
1g 17β-Acetyl-16α,17α-cydohex-3′,4′-eno-3-methoxy-13β-methyl-1,3,5(10)-gonatrien
werden entsprechend Beispiel 8 a) hydriert.
FMeoH.: 139.5 bis 1420 C
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1604, 1559, 1496 (Aromat)
FMeoH.: 139.5 bis 1420 C
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1604, 1559, 1496 (Aromat)
1,1 g 17β-Acetyl-16α, 17α-cyclohexano-3-methoxy-13β-methyl-1,3,5(10)-gonatrien werden
entsprechend Beispiel 8 b) Variante a (LiBu) umgesetzt.
F.Methanol/Methylenchlorid: 128 bis 1310 C°
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1604, 1569 u. 1496 (Aromat)
F.Methanol/Methylenchlorid: 128 bis 1310 C°
IR [cm-1]: 1684 (20-on); 1604, 1569 u. 1496 (Aromat)
0,7 g 16α,17α-Cyclohexano-3-methoxy-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-1,3,5(10)-gonatrien
werden entsprechend Beispiel 1d) der Birch-Reduktion unterzogen. Das Rohprodukt wird an
13 g Kieselgel flash chromatographiert. Als mobile Phase dient Toluol. Die eingeengten Eluate
(0,52 g) werden ohne weitere Reinigungsschritte in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3625 (OH); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS [M+Li]: 390,8
IR [cm-1]: 3625 (OH); 1690 u. 1660 [2,5(10)-dien]
MS [M+Li]: 390,8
0,3 g 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1′-hydroxy]-propyl-13β-methyl-3-methoxy-2, 5(10)-
gonadien werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz.
Salzsäure versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks
vollständiger Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und
anschließend das Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3625(20-OH); 1658 u. 1613 (Enon)
IR [cm-1]: 3625(20-OH); 1658 u. 1613 (Enon)
0,25 g 16α,17α-Cyclohexano-17β-[1′-hydroxy]-propyl-13β-methyl-3-oxo-4-gonen werden
entsprechend Beispiel 5f) nach Jones oxidiert. Zwecks Reinigung wird das Rohprodukt an
Kieselgel flash chromatographiert. Als Eluent wird Toluol/Essigester (4 : 1) verwendet. Nach
dem Einengen der entsprechenden Eluate wird aus Aceton/Wasser kristallisiert.
F.: 124 bis 128°C
IR [cm-1]: 1681 (20-on); 1658 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 368.27209 Abw. -0.5 mmu f. C₂₅H₃₆O2
HPLC:RT 20.152
F.: 124 bis 128°C
IR [cm-1]: 1681 (20-on); 1658 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 368.27209 Abw. -0.5 mmu f. C₂₅H₃₆O2
HPLC:RT 20.152
In einem Hydriergefäß werden 50 mg 5%iges Pd/C in 15 ml Ethanol (f.UV) und 15 ml THF
suspendiert und mit Wasserstoff beladen. Anschließend fügt man 1 g 17β-Acetyl-16α,17α-
cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien (2,65 mmol) hinzu und hydriert so
lange bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre, bis die theoretische Menge Wasserstoff
aufgenommen (59,3 ml) ist. Nach Aufnahme dieser Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung
praktisch zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein und kristallisiert aus
Ethanol um.
F.: 155 bis 159°C
IR [cm-1]: 1683 (20-on); 1604, 1568, 1496 (Aromat)
F.: 155 bis 159°C
IR [cm-1]: 1683 (20-on); 1604, 1568, 1496 (Aromat)
0,85 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohexano-13β-ethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-gonatrien (2,23
mMol) werden unter Stickstoff in 10 m1 abs. THF gelöst und unter Wasserausschluß und
Kühlung mit 1,875 ml einer 1,6 m Lösung Lithiumbutyl in Hexan (3 mmol) unter Rühren
versetzt. Man rührt etwa 20 Minuten die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung und fügt
anschließend 0,311 ml (5 mmol) Methyliodid hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 20
Minuten, gießt anschließend in Wasser ein und extrahiert das Steroid mit Ether. Nach dem
Einengen der Extrakte wird aus Methanol umkristallisiert. Zur Feinreinigung wird an Kieselgel
chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Toluol.
FMeoH.: 149 bis 152°C
IR [cm-1]: 1683 (20-on; 1604, 1568, 1496 (Aromat)
FMeoH.: 149 bis 152°C
IR [cm-1]: 1683 (20-on; 1604, 1568, 1496 (Aromat)
Zu einer Lösung von 0,85 g 17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-3-methoxy-
1,3,5(10)-gonatrien (2,23 mMol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 0,22 ml (3
mMol) Diisopropylamin, kühlt die Lösung auf -10°C ab und fügt anschließend 1,87 ml einer
1,6 m Lithiumbutyllösung in Hexan (3 mMol) unter Inertgas hinzu und rührt das
Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur. Im Anschluß daran wird mit 0,31 ml
(5mMol) Methyliodid versetzt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt etwa
20 Minuten bei Raumtemperatur, gießt anschließend in Eiswasser ein und extrahiert das
Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus Methanol umkristallisiert.
F.: 149 bis 152°C
F.: 149 bis 152°C
1 g (2,5 mMol) 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-3-methoxy-17β-[1′-oxo]-propyl-1,3,5(10)-
gonatrien werden in 20 ml THF gelöst und zu einer bereiteten Birch-Lösung bestehend aus 5
ml THF, 50 ml Ammoniak, 5 ml tert. Butanol und 250 mg Lithium (35,7 mMol) langsam
zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2,5 Stunden unter Argon bei etwa -33°C gerührt
Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Methanol zerstört, das
Ammoniak abgedampft, in der Kälte mit Wasser versetzt und das Steroid mit MethylenchIorid
extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel flash chromatographiert. Als
Elutionsmittel dient Toluol. Die der reinen Enolethereluate der isomeren 20-Alkohole (690 mg)
werden eingeengt und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR [cm-1]: 3625 (20-OH); 1690 u. 1660 [2,5(10)-Dien]
MS: [M+H] 399.1
IR [cm-1]: 3625 (20-OH); 1690 u. 1660 [2,5(10)-Dien]
MS: [M+H] 399.1
0,3 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-methoxy-2,5(1 0)-gonadien
werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,3 ml konz. Salzsäure
versetzt. Nach ca. 20 Minuten fügt man fein zerstoßenes Eis hinzu. Zwecks vollständiger
Fällung wird das Gemisch mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und anschließend das
Steroid abgefrittet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt.
IR [cm-1]: 3625 (20-OH); 1659 u. 1611 (Enon)
IR [cm-1]: 3625 (20-OH); 1659 u. 1611 (Enon)
0,25 g 16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1′-hydroxy]-propyl-3-oxo-4-gonen
werden entsprechend Beispiel 5 Stufe 4 nach Jones oxidiert. Zwecks Reinigung wird das
Rohprodukt an Kieselgel flash chromatographiert. Als Eluent wird Toluol/Essigester (4 : 1)
verwendet. Nach dem Einengen der entsprechenden Eluate wird aus Ether/n-Hexan
kristallisiert.
F.: 177 bis 182°C
IR [cm-1]: 1682 (20-on); 1658 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 382.28820 Abw. -1.0mmu f. C₂₆H₃₈O₂
HPLC: RT 24.062.
F.: 177 bis 182°C
IR [cm-1]: 1682 (20-on); 1658 u. 1613 (3-Keto-Δ⁴)
MS: gef. 382.28820 Abw. -1.0mmu f. C₂₆H₃₈O₂
HPLC: RT 24.062.
Claims (4)
1. 16α,17α-Carbocyclische Steroide der allgemeinen Formel I,
worin
R₁ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, C₁-C₅-(Acyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(Aroyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Cyano, Hydroxyiminocarbonyl, C₁-C₅-Alkoxyiminocarbonyl, C₁-C₅- (1′-Hydroxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₃ = H oder Methyl,
R₄ = H, C₁-C₆-Alkyl oder Vinyl,
R₅ = H, Halogen oder Azid, Methyl oder exo-Methylen (=CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₇, R₃, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ = H bedeuten,
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂, CH (OH) oder ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome steht, oder =O, =NOH, =NOY mit Y= C₁- C₆-Alkyl, Acyl- oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder worin
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung bedeuten und gleichzeitig die Kohlenstoffatome 11 und 12 durch eine Doppelbindung verbunden sind, oder
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung und R₄ gleichzeitig Vinyl oder C₁-C₆-Alkyl ist,
die Kohlenstoffatome 6 und 7 durch eine Doppelbindung verbunden sind,
R₁₂ und R₁₃ zusammen eine Bindung darstellen,
mit der Maßgabe, daß Doppelbindungskombinationen zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 mit den Kohlenstoffatomen 10 und 9 und zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 13 mit den Kohlenstoffatomen 11 und 12 ausgeschlossen sind,
und gegebenenfalls zusätzlich die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ oder die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ und die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verbunden sind,
ausgenommen solche Verbindungen, in denen R₁ = einen C₁-Körper mit der oben angegebenen Bedeutung darstellt, in denen die Kohlenstoffatome C′₂, C′₃ C′₄ und C′₅ gesättigt oder sich zwischen C′₃ und C′₄ eine Doppelbindung befindet und Salze davon.
R₁ = C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-(1′-Hydroxy)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₄-Alkoxy)-alkyl, C₁-C₅-(Acyloxy)-alkyl, C₁-C₅-(Aroyloxy)-alkyl, Carboxy, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Cyano, Hydroxyiminocarbonyl, C₁-C₅-Alkoxyiminocarbonyl, C₁-C₅- (1′-Hydroxyimino)-alkyl, C₁-C₅-(1′-C₁-C₅-Alkoxyimino)-alkyl,
R₂ = Methyl oder Ethyl,
R₃ = H oder Methyl,
R₄ = H, C₁-C₆-Alkyl oder Vinyl,
R₅ = H, Halogen oder Azid, Methyl oder exo-Methylen (=CH₂),
R₆, R₉, R₁₀ = unabhängig voneinander H oder Methyl,
R₇, R₃, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ = H bedeuten,
X = zusammen mit dem benachbarten C-Atom für CH₂, CH (OH) oder ein Dithiolan enthaltend 2 bis 5 Ringkohlenstoffatome steht, oder =O, =NOH, =NOY mit Y= C₁- C₆-Alkyl, Acyl- oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder worin
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung bedeuten und gleichzeitig die Kohlenstoffatome 11 und 12 durch eine Doppelbindung verbunden sind, oder
R₃ und R₁₄ zusammen eine Bindung und R₄ gleichzeitig Vinyl oder C₁-C₆-Alkyl ist,
die Kohlenstoffatome 6 und 7 durch eine Doppelbindung verbunden sind,
R₁₂ und R₁₃ zusammen eine Bindung darstellen,
mit der Maßgabe, daß Doppelbindungskombinationen zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 mit den Kohlenstoffatomen 10 und 9 und zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 13 mit den Kohlenstoffatomen 11 und 12 ausgeschlossen sind,
und gegebenenfalls zusätzlich die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ oder die Kohlenstoffatome 3′ und 4′ oder die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ oder die Kohlenstoffatome 2′ und 3′ und die Kohlenstoffatome 4′ und 5′ durch Doppelbindungen verbunden sind,
ausgenommen solche Verbindungen, in denen R₁ = einen C₁-Körper mit der oben angegebenen Bedeutung darstellt, in denen die Kohlenstoffatome C′₂, C′₃ C′₄ und C′₅ gesättigt oder sich zwischen C′₃ und C′₄ eine Doppelbindung befindet und Salze davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, vorzugsweise mit einem gesättigten oder
ungesättigten D′-Ring und einer C₂- oder C₃-17β-Seitenkette, ausgewählt aus
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-3-oxo-4-gonen
17β-Acetyl-16α, 17α-cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen, und Salze davon.
17β-Acetyl-16α,17α-cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-3-oxo-4-gonen
17β-Acetyl-16α, 17α-cyclohex-2′,3′-eno-13β-ethyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-2′,3′-eno-13β-methyl-17β[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohex-3′,4′-eno-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-methyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen
16α,17α-Cyclohexano-13β-ethyl-17β-[1′-oxo]-propyl-3-oxo-4-gonen, und Salze davon.
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I entsprechend
Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen verträglichen Träger.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I entsprechend Anspruch 1 für die
Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19709870A DE19709870A1 (de) | 1996-03-28 | 1997-03-11 | Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19612271 | 1996-03-28 | ||
| DE19709870A DE19709870A1 (de) | 1996-03-28 | 1997-03-11 | Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19709870A1 true DE19709870A1 (de) | 1997-10-30 |
Family
ID=7789679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19709870A Ceased DE19709870A1 (de) | 1996-03-28 | 1997-03-11 | Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19709870A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023634A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-06-04 | Schering Aktiengesellschaft | Cycloalkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung, diese cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| CN114574883A (zh) * | 2022-01-29 | 2022-06-03 | 南京中医药大学 | 一种脱氧氢化以及氘化还原α,β-不饱和醛酮为相应的烯烃以及氘代烯烃的方法 |
-
1997
- 1997-03-11 DE DE19709870A patent/DE19709870A1/de not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023634A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-06-04 | Schering Aktiengesellschaft | Cycloalkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung, diese cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| CN114574883A (zh) * | 2022-01-29 | 2022-06-03 | 南京中医药大学 | 一种脱氧氢化以及氘化还原α,β-不饱和醛酮为相应的烯烃以及氘代烯烃的方法 |
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