DE2251098A1

DE2251098A1 - 1 alpha, 2 alpha-methylenandrostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2251098A1
Application number: DE2251098A
Authority: DE
Inventors: Arthur Friedrich Marx
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1971-10-19
Filing date: 1972-10-18
Publication date: 1973-04-26
Also published as: NL7214125A; CH599245A5; FR2157882A1; AU4791072A; US3816405A; FR2157882B1; JPS4848460A; SE403293B; HU165197B; CA989389A; BE790256A; GB1410767A

Description

" 1a,2a-Methylenandrostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 19. Oktober 1971, Großbritannien, Nr.48 648/71

Die Erfindung betrifft 1a,2a-Methylenandrostanderivate der

allgemeinen Formel I

c—OR,.

(I)

in der die punktierte Linie zwischen der 8- und 14-Steliürig eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung $ Rij ein Wasserstoff- oder Haiögenätoni öder die Methylg-rüpp^ und Mg eil! Wässe'rstoffatom oder einen Aeylrest einer phärraakölögiseh vertfägli-Gheh darborisäure bedeutet.

Bevorzugt siriä Verbinäurigeii der allgemeinen Formel |>. in" äer Uj eiii Wassöfstöff-i Chlor- Öder Bröaiätöni ööer eine' ffl||yl|rti|f0

INSPECTED

und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, der sich von einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel IU-COOH ableitet, in der R, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder die Phenylgruppe substituierten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Adamantyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Chloratom oder die Methylgruppe und R^ ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest bedeutet, der sich von einer

Carbonsäure der allgemeinen Formel Ri-COOH ableitet, in der Ri einen gegebenenfalls durch ein Chloratom oder die Phenylgruppe substituierten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen oder die Cyclopropyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 1a,2a-Methylenandrostanderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine 1ot,2a-Methylengruppe in ein Ahdrosta-1^»ei der allgemeinen Formel II

3 0981 7 / 1 1SÖ

oder in eine analoge Verbindung mit einer I4a-Hydroxylgruppe, in der RJj ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder in ein Androsta-1,4,6-trien~3,17-dion einführt, gegebenenfalls· die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein 1a,2a-Methylenandrostanderivat der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls das erhaltene 1a,2a-Methylenandrostanderivat der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Die Umwandlung eines Androsta-1,4,6-trienderivats der allgemeinen Formel II in ein 1a,2a-Methylenandrostanderivat der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, das bei der Reaktion von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in situ gebildet wird, vorgenommen werden. Diese Umsetzung, bei der die Ta,2a-Methylengruppe eingeführt wird, wird vorzugsweise unter Ausschluß von Wasser in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur vorgenommen. ·

Die Androsta-1,4,6-trienderivate der allgemeinen Formel II, in der Rl ein Halogenatom bedeutet, sind neue Verbindungen. Die Erfindung betrifft daher auch diese Androsta-1,4,6-trienderivate. Sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden..

Eine geeignete Ausgangsverbindung zur Herstellung der Androsta-1,4,6-trienderivate ist beispielsweise 17a-Hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on. Diese Verbindung kann zuerst beispielsweise durch Oxydation mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in das entsprechende 6ci,7a-Epoxyderivat umgewandelt werden. · Diese Reak-

3 0 9 8 1 77 1. 1 B 0 .

_. 4 ·■

2751U98

tion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt.

Dieses 6a,7oc-Epoxyderivat kann in an sich bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel RiCl oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R')pO, in der Ri einen von einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Medium in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt.

Das erhaltene 17cc-Acyloxy-6oc,7a-epoxyderivat kann unter Wasserausschluß bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, mit einem Halogenv/asserstoff zum entsprechenden 17a-Acyloxy-6-halogenandrosta-1,4,6-trienderivat der allgemeinen Formel II umgesetzt werden.

Die Androsta-1,4,6-trienderivate der allgemeinen Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und It, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, können aus 17ot-Hydroxyandrosta~1,4-dien-3-on hergestellt werden. Diese Verbindung wird zuerst auf die vorstehend beschriebene Weise zu einem 17a-Acyloxyderivat acyliert und anschließend in der 6-7-Stellung, beispielsweise unter Verwendung von Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, dehydriert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 30 und 150 ⁰C, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, und im allgemeinen bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

OBKIiNAL INSPECTED

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Bei der Verwendung von 2,3~Dichlor~5,6-dicyanbenzochinon als Dehydrierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Zur Entfernung von Verunreinigungen wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen mit einer Alkoholatlösung, z.B.. Natriummethylat in Methanol, behandelt. Dabei wird die 17-Estergruppe verseift und man erhält 17a-Hydroxyandrosta-1,4,6-trien~3~on.

Diese Verbindung kann auch durch Umsetzung eines gemäß dem vorstehenden Verfahren erhaltenen ^a-Acylöxyandrosta-i,4-dien-3-onderivats mit einem Halogenierungsmittel, z.B. N-Bromsuccinimid, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Peroxids, z.B. Benzoylperoxid, unter Rückflußkochen durchgeführt.

Aus dem erhaltenen 6ß-Halcgen~17a-acyloxyandrosta-1,4-dien-3-onderivat kann durch Rückflußkochen in sym-Collidin unter Stickstoff das entsprechende 17a-Acyloxyandrosta-1,4,6-trien-3-onderivat hergestellt werden. Der 17a-Acyloxyrest kann anschließend in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Lösung eines Alkalimetallalkoholate in Metha-

abgespalten nol bei Raumtemperatür, hydrolytisch / werden, wobei man 17a-Hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on erhält. Diese Verbindung kann auf die im vorstehenden für Androsta-1,4,6-trienderivate der allgemeinen Formel II beschriebene Weise direkt zu 1a,2a-Methylen-ri7a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on umgesetzt werden.

ö INSPECTED

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2751098

Andere Androsta-1,4,6-trienderivate der allgemeinen Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und R« die vorstehend

für IU genannte Bedeutung hat, erhält man direkt gemäß dem vorstehenden Verfahren oder durch Acylierung auf die vorstehend beschriebene Weise von 17a-Hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel anhydrid der allgemeinen Formel (Ri)„O.

oder einem Säure-

Zur Herstellung der 1o:,2ct-Methylenandrostanderivate der allgemeinen Formel I mit einer 8(14)-Doppelbindung werden die analogen Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer 14a-Hydroxylgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise zu den entsprechenden 1 cc,2oc-Methylenderivaten umgesetzt. Das erhaltene 1a,2a-Methylen-i4i-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on wird anschließend zum entsprechenden 8(14)-Dehydroderivat der allgemeinen Formel I dehydratisiert.

Vorzugsweise wird die Umwandlung des I4a-Hydroxyandrosta-1,4,6-trienderivats in das entsprechende 1oc,2a-Methylenderivat unter Verwendung eines 14a,ITa-Phenylborylendioxyderivatsder allgemeinen Formel ITI

(III)

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in der RJJ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durchgeführt. Beispielsweise können die 8(14)-Dehydroderivate der 1a,2a-Methylenandrostane der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, auf folgende Weise hergestellt werden:

Zuerst kann die 1a,2oc-Methylengruppe auf die vorstehend für Androsta-1,4,6-trienderivate der allgemeinen Formel Il beschriebene Weise in 14a,17a-Phenylborylendioxj^randrosta-1,4,6-trien»3-on eingeführt werden. Während dieser Umsetzung wird die Phenylborylendioxygruppe gleichzeitig hydrolytisch abgespalten, und man erhält 1a,2(x-Methylen-i4a,17a-dihydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.

Diese Verbindung kann zu einem entsprechenden 17-Acyloxyderivat der allgemeinen Formel IV

OH

in der R£ die vorstehend angegebene Bedeutung/hat, acyliert werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann zum entsprechenden 8(14)-Dehydroderivat der allgemeinen FormelTdehydratisiert werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückflußkochen des 17-Esters in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichloräthan, in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure,durchgeführt.

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Das im vorstehend beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 14a,17a-Phenylborylendioxyandrosta~1,4,6-trien-3-on kann aus 1ha,17a,21-Trihydroxyprogesteron hergestellt werden. Dazu kann 1ha,17a,21-Trihydroxyprogesteron beispielsweise mit Perjodsäure bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, v/ie Pyridin und V.'asser, zu i4a,17a-Dihydroxyandrost-4Ten~3-on-17ß~carbonsäure umgesetzt werden. Die so erhaltene Verbindung

on
kann mit Phenylbor^äure in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran,vorzugsweise bei Raumtemperatur zu 14a,17a-Phcnylborylendioxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure um» gesetzt werden.

Diese Verbindung kann anschließend beispielsweise durch Erhitzen mit Dleitetraacetat in einem organischen Lösungsmittel unter Stickstoff zu I4a, 17<x-Phenylborylendioxyandrost~4-en-3-on decarboxyliert werden. Die erhaltene 3-Ketoverbindung kann bei-

Ortho
spielsweise mit einem / ameisensäureester der allgemeinen Formel (Rz₁O)^CH, in der R^ einen niederen Alkylrest bedeutet, zu einem entsprechenden 3-Enoläther umgesetzt werden.

Vorzugsweise wird diese Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator und gegebenenfalls in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, durchgeführt. Der erhaltene 3-Enoläther kann anschließend auf die im vorstehenden beschriebene Ifeis© in den

von 1,2- und 6,7-Stellungen, beispielsweise unter Verwendung 2,3-Dichlor^e-dicyanbenzochinon, dehydriert werden» Man erhält 14a,^a-Phenylborylendioxyandrosta-i,4,6~trien-3-on.

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1a,2a-Methylenandrostanderivate der allgemeinen Formel I, in

ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp die im vorstehenden

für R' angegebene Bedeutung hat, können auch zur Herstellung von 1a,2a-Methylenandrostanderivaten der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom bedeutet, verwendet werden. Dabei kann zuerst die 6a,7a-Epoxyverbindung auf die vorgenannte Weise hergestellt werden. Das so erhaltene 1a,2a-Methylen-6a,7a-ep» oxyderivat kann anschließend mit einem Halogenwasserstoff zum entsprechenden la-Halogenmethyl-o-halogen-ITa-acyloxyandrosta-4,6-dien-3-on der allgemeinen Formel V umgesetzt werden'

(V)

in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann beispielsweise durch Rückflußkochen in sym-Collidin unter Stickstoff in das entsprechende 1a,2a-Me,thylen-e-halogen-iya-acyloxyandrosta-^,6-dien-3-onderivat der.allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Bei niedrigen Halogenwasserstoffkonzentrationen im Reaktionsgemisch wird das 1a,2a-Methylen-6a,7a-epoxydeTivat zuerst in das entsprechende 6ß-Halogen-7a-hydroxyderivat umgewandelt. Anschließend kann die 6ß-Halogenverbindung nach dem Schutz der 7a-Hydroxylgruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit Mesylchlorid (Hethansulfonylchlorid) zur 7a-Mesyloxygruppe_t auf ähnliche Weise in ein 1a,2oc-Methylen-6-

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halogen-17ot-acyloxyandrosta-4,6-dien-3-on der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren läßt sich das 6a,7a-Epoxyderivat von 1a,2a-Methylen-14oc,17a -dihydroxyandrosta-4,6-dien-3-on herstellen. Dieses 6a,7a-Epoxyderivat wird anschließend in der 17-Stellung acyliert. Sodann wird das erhaltene 17a-Acyloxyderivat mit einem Halogenwasserstoff umgesetzt. Diese Umsetzungen können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Während der Umsetzung mit einem Halogenwasserstoff tritt jedoch gleichzeitig 8(14)-Dehydrierung ein. Deshalb erhält man das 8(14)-Dehydroderivat der Verbindung der allgemeinen Formel V. Dieses Derivat kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zum 1a,2a-Methylen-6-halogen-8(i4)-dehydroandrostanderivat der allgemeinen Formel I, in der Rp die im vorstehenden für RA angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.

Iot,2a-Methylenandrostanderivate der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung hat, werden aus Androsta-1,4,6-trien-3»17-dion hergestellt. Zum Schutz der 17-Ketogruppe wird diese Verbindung vorzugsweise zuerst in an sich bekannter V/eise zum entsprechenden 17-Äthylenketal umgesetzt.

Vorzugsweise wird zuerst Androsta-1,4-dien-3,17-dion zuitt entijprechenden 17- Λ' thy lenke ta 1 umgesetzt. Diese Verbindung kann schließend nach dem vorntehend beschriebenen Verfahren in das entsprechende 6ß-Hal-ogenderivat und danach zum entsprechetiiien 6,7-Dthydroderivat umgesetzt werden.

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Das auf diese Y'eise erhaltene 17-Äthylenketal von Androsta-1,4,6-trieii-3,17-dion kann anschließend in das 1a,2o;-Methylenderivat und danach in das entsprechende 6a,ta-Epoxyderivat umgewandelt v/erden. Diese Umsetzungen v/erden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt. Sodann wird die 3-Ketogruppe des erhaltenen 1a, 2a-Methylen-6a,7a-epoxy-17,17-äthylendioxyarldrost-4-en~3-on ebenfalls geschützt, beispielsweise durch Umsetzung mit O-Methylhydroxylamin in die 3-Methoximinogruppe.

Durch diese Umsetzung erhält man ein Gemisch der Syn- und Antiisomeren des 3-Methoximinoderivats. Diese Isomeren lassen sich durch Säulenchromatographie trennen und können ideiitifiziert v/erden. Diese '.Trennung ist jedoch für die anschließenden Umsetzungen nicht nötig. Diese Umsetzungen können nämlich so- · wohl mit den einzelnen Isomeren getrennt, als auch mit dem Isomerengemisch durchgeführt v/erden.

Das erhaltene 1a,2a-Methylen-3-methoximino-6a,7a-epoxy-17,17-äthylendioxyandrost-4-en (Gemisch der Syn- und Antiisomeren) kann mit einem geeigneten ,Methylierungsmittel, beispielsweise einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel CH,Mg Hai, in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatpm bedeutet, umgesetzt werden. Nach der.Hydrolyse erhält man 1a,2a-Methylen-3-raethoximino-6ß-methyl-7a-hydroxyandrost-4-en-17-on (Gemisch der Syn- und Antiisomeren).

Das erhaltene 1a,2a-Methylen-6ß-methylandrost-4-en-17-on kann anschließend in an sich bekannter V/eise zum 1a,2a-Methylen-6-methyl-^a-hydroxyandrosta-Aje-.dien^-on und zu den entsprechenden 17a-Acylöxyderivaten der allgemeinen Formel I umgesetzt

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werden.

Zuerst kann die 6-7-Stellung, vorzugsweise durch Umsetzung der 7ct~Hydroxygruppe mit Mesylchlorid zur 7<x~Mesyloxygruppe, dehydriert werden. Anschließend wird das erhaltene 7oc-Mesyloxyderivat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylanilin, unter Rückfluß erwärmt. Sodann kann die 3-Methoximinogruppe des erhaltenen 6,7-Dehydroderivats (Gemisch der Syn- und Antiisomeren) beispielsweise mit Semicarbazid-hydrochlorid hydrolysiert werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rückflußkochen in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Gemisch aus Äthanol und wenig Wasser, durchgeführt. Man erhält la^a-Methylen-S-methylandrosta-^ö-dien^» 17-dion und als unerwünschtes Nebenprodukt eine kleine Menge des entsprechenden 17-Methoximinoderivats.

Nach der Reduktion des 3,17-Diketons, beispielsweise mit Natriumborhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Metha-

und
nol,|bei Temperaturen von vorzugsweise unter OC erhält man das entsprechende 17ß-Hydroxyderivat, nämlich 1ct,2a-Methylen-6-methyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on. Diese 17ß-Hydroxyverbindung kann in an sich bekannter Weise in das entsprechende 17a-Derivat umgewandelt werden.

Dabei wird zuerst die 17ß-Hydroxygruppe mit Mesylchlorid in die entsprechende 17ß-Mesyloxygruppe umgesetzt. Anschließend wird das 17ß-Mesyloxyderivat in einem inerten, organischen Medium, z.B. N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats erwärmt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom bedeu-

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tet, d.h., 1a,2a~Methylen-6-methyl~17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-οη.

Ein gemäß dem vorstehenden Verfahren erhaltenes 1 α,2a-Methylen-17a-hydroxyandrostanderivat der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzung mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R^Cl oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R£)Ö, in der RJ, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, auf die vorstehend beschriebene Weise zum entsprechenden 17oc-Acyloxyderivat umgesetzt werden. Auf diese V/eise erhält man ein weiteres 1a,2a-

Methylenandrostanderivat der allgemeinen Formel I.

Andererseits kann ein nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenes 1a,2a-Methylen-17a-acyloxyandrostanderivat der allgemeinen Formel I auf bekannte Weise zum entsprechenden 1a,2a-Methylen-17ahydroxyandrostan der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.

Die Androstanderivate der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit selektiver antiandrogener Wirkung.

Die Erfindung betrifft deshalb auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

Die Arzneipräparate der Erfindung können beispielsweise zur BeHaarausfall,

handlung von Akne, / Prostatahypertrophie und unerwünschtem Haarwuchs verwendet werden.

Die Arzneipräparate können auf den üblichen Wegen verabfolgt werden. Vorzugsweise werden sie oral, lokal oder parenteral angewendet. Bevorzugte orale Verabreichungsformen sind Tabletten,

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einschließlich Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Pillen und Kapseln. Die Tabletten und Pillen können auch Gleitmittel enthalten. Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, können den Wirkstoff allein oder zusammen mit festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln enthalten. Die Arzneipräparate können auch in flüssiger Form als Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere vorliegen. Dabei werden die Wirkstoffe mit Wasser oder anderen üblichen Flüssigkeiten vermischt.

Zur parenterälen Verabfolgung werden die Arzneistoffe beispielsweise in Suspension oder Emulsion verabfolgt. Geeignete Lösungsmittel sind steriles Wasser oder andere übliche organische Lösungsmittel, beispielsweise pflanzliche Öle, wie Hais- oder Olivenöl.

Zur lokalen Anwendung eignen sich Cremes, Salben und Lotions, die sich auf übliche Weise herstellen lassen.

Bei lokaler Anwendung beträgt die Wirkstoffkonzentration in Cremes,Salben und Lotions zwischen 0,01 bis 1 Prozent. Bei oraler Verabfolgung, beispielsweise in Form von Tabletten, kann jede Tablette 0,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. Geeignete Dosen in der Humanmedizin sind 1 bis 5 Tabletten täglich. Bei parenteraler Verabfolgung, beispielsweise in Form von Suspensionen zur intramuskulären Injektion oder Lösungen zur intravenösen Injektion, liegen die Konzentrationen bei 5 bis 50 mg/ml, wobei die tägliche Dosis in der Humanmedizin 1 bis 5 ml beträgt.

In der Veterinärmedizin, wo sich die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von hypersexueller Aktivität eignen, können injizierbare Suspensionen oder Lösungen 1 bis 10 mg/ml enthalten.

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Die tägliche Dosis beträgt 1 Ms 15 ml.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a. 1 g 17a-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on wird in einem Gemisch aus 4 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Man erhält 1,0 g 17a-Acetoxyandrosta-1,4-dien-3-on vom F. 112 bis 113⁰C (Heptan). IR-Spektrum (CHCl₅) : 1720, 1660, 1620, I601, 1250cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 328.

b. Ein Gemisch aus 1,1g des gemäß (a) erhaltenen Produktes, 1,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, 5 ml Dioxan und 10 rag p-Toluolsulfonsäure wird 72 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das 'Reaktionsgemisch auf eine Temperatur unter 5⁰C gekühlt und mit 3 ml Methylenchlorid versetzt. Das entstandene kristalline 2y3-Dichlor-5,6-dicyanhydrochinon wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylisobutylketon gelöst und die Lösung mehrmals mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml einer 1n Natriummethylatlösung in Methanol behandelt. Nach 16 Stunden ist die Hydrolysereaktion beendet, wie sich dünnschichtchroraatogra- . phisch feststellen läßt. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und sodann zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird zuerst aus Aceton und anschließend aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,32 g 17cc-Hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on vom

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F. 228 bis 231°C.

IR-Spektrum (CHCl₃) : 3613, 1658_f 1648, 1628, 1601,

1580 cm""¹.
Massenspektrum: Molekülpeak 284.

c. Das gemäß (b) erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus

2.5 ml Pyridin und 1,2 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Nach 1 1/2 Stunden wird die organische Phase durch Destillation entfernt. Das als Rückstand erhaltene öl wird sodann in 5 ml Methylisobutylketon gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit 6n Schwefelsäure, Wasser, 1n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,33 g 17or-Acetoxyandrosta~ 1,4,6-trien-3-on als öl.

d. Eine Lösung von 6 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 55 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und in kleinen Mengen mit 1,3 g Natriumhydrid (50prozentige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird eine Lösung von

3.6 g des gemäß (c) erhaltenen Produktes in 11 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in ein gerührtes Gemisch aus 150 ml V/asser, 5 ml 6n Schwefelsäure und 150 ml Methylisobutylketon gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 12,5 ml Pyridin und 6,3 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 2 1/2 Stunden bei einer Temperatur

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von 5O°C stehengelassen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in Methylisobutylketon gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Ölige Rückstand wird aus Heptan kristallisiert. Man erhält 3,0 g 1a,2a-Methylen-17a:-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on als Rohprodukt, Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Diäthyläther und Heptan bzw. Aceton und Wasser erhält man 1*6 g Produkt vom F. 127 bis 128⁰C.

IR-Spektrum (CHCl₃) : 1718, 1642, 1620, 1582, 1371 cm"*¹. Massenspektrum: Molekülpeak 340.

Beispiel 2

a. Ein-Gemisch aus 3,3 g 17a-Acetoxyandrosta-1,4~dien-3-on, 2,2 g N-Bromsucccinimid und 0,1 g Benzoylperoxid in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 11/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das FiI-trat wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 2,2 g reines 6ß-Brora-17a-acetoxyandrosta-1,4-dien-3-on vom F. 127 bis 129⁰C '

UV-Spektrum (CH₃OH) i 250,5 nm; £ = 17 000.

b. Ein Gemisch aus 5,3 g des gemäß, (a) erhaltenen Produktes und 18,5 ml sym-Collidin wird unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet,.und das Collidin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methylisobutylketon gelöst, und die Lösung nacheinander mit V/asser, verdünnter Salzsäure und

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Wasser gewaschen. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 52 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 0,5 g Kaliumhydroxid versetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Verseifungsreaktion ist nach 16 Stunden beendet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Essigsäure versetzt und zur Trockene eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus Methanol erhält man 3,2 g reines 17a-Hydroxyandrosta-1,^,6-trien-3-on vom F. 229 bis 231⁰C Dieses Produkt ist mit dem in Beispiel 1 (b) erhaltenen Produkt identisch.

c. Eine Lösung von 2,75 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 25 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,50 g Natriumhydrid (50prozentige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 1,42 g des gemäß (b) erhaltenen Produktes

zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und anschließend in 250 ml V/asser gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Heptan erhält man 2,20 g 1a,2a-Methylen-17a-hydroxy~ androsta-4,6-dien-3-on vom F. 179 bis 181°C. IR-Spektrum (CHCl,) : 3612, 1642, 1620, 1587 cm"¹.

Beispiel 3

a. Eine Lösung von 13 g la^a-Methylen-IVa-acetoxyandrosta-Ajödien-3-on und 26 g in-Chlorperbenzoesäure in 260 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 22 Stunden wird die gebildete kristalline m-Chlorbenzoesäure abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit den Wasch-

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- 19 - -

flüssigkeiten vereinigte Filtrat wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit einer 50prozentigen wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung versetzt, bis das gesamte Peroxid zersetzt ist. Die zusätzlich ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, und das Filtrat wird dreimal mit 2n Natriumhydroxidlösung, verdünnter Essigsäure und V/asser gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 5,6 g 1a,2a-Methylen-6ee,7<x~epoxy-17a-acetoxyandrost~4-en-3-on vom F. 204 bis 206⁰C.

1020, _Λ IR-Spektrum (CHCl₃) : 1720, 1659, 1623, 1370,/859 cm" .

Massenspektrum: Molekülpeak 356.

b. 6,9 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes werden in 690 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird"anschließend mit Chlorwasserstoff gesättigt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 4 Stunden wird die Lösung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus 25 ml Pyridin und 12,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Sodann wird die Lösung 2 Stunden bei 50⁰C stehengelassen. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Wasser. Man erhält 8,3 g la-Chlormethyl-ö-chlor-^a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on als Rohprodukt. 200 mg dieses Produkts werden chromatographisch an einer mit Kieselgel beschickten Säule (Elutionsmittel: Benzol/ 2 Prozent Aceton) gereinigt. Man erhält das reine Produkt vom F. 138,5 bis 139°C

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IR-Spektrum (CHCl₃) : 1728, 1660, 16ΟΟ, 1572, 1371, 1028 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 410.

c. 8 g des gemäß (b) erhaltenen Rohproduktes werden in 400 ml sym-Collidin (über Kaliumhydroxidplätzchen destilliert) gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Stickstoff gesättigt und bis zur Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann in kalte, 5prozentige Salzsäure gegossen. Die erhaltene Verbindung wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 32 ml Pyridin und 16 ml Essigsäureanhydrid gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Wach 16 Stunden werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (SiO₂; Benzol/2 Prozent Aceton) gereinigt. Man erhält 3,2 g 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 122,5 bis 123,5⁰C (Diethylether).

IR-Spektrum (CHCl₃): 1720, I65O, 1603, 1585, 1023cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 374.

KMR-Spektrum (CDCl₃) : 0,84, 1,21, 2,02, 4,82, 6,14, 6,21 ppm. UV-Spektrum (CH₃OH): 282 nm; ε = 17 000.

Beispiel 4

Ortho a. Ein Gemisch aus 25 ml Dioxan, 2,5 ml / ameisensäuretriäthyl-

ester und 123 mg p-Toluolsulfonsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 2,5 g Ι4α,17α-

Ortho Phenylborylendioxyandrost-4-en-3-on und 1,9 ml / ameisensäu-

retriäthylester zugegeben. Nach 8-stündigem Rühren bei Raum-

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temperatur ist die Umsetzung beendet, wie sich dünnschichtchromatographisch feststellen läßt. Sodann wird das Gemisch durch Zusatz von 0,5 ml Pyridin neutralisiert. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in Methylisobuty!keton gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen- Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 96prozentigem Äthanol kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus 96prozentigem Äthanol erhält man 1,7 g reines 3-Äthoxy-i4a, 17a-phenylborylendioxyandrosta-3,5-dien vom F. 124 bis 127⁰C.

IR-Spektrum (CHCl₃)J 1650, 1620, 1599, 1435, 1329, 1170 cm"¹. Massenspektrura: Molekülpeak 418.

b. Eine Lösung von 1,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 36 ml Dioxan wird innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zu. einer Lösung von 1,5 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes in 14 ml Dioxan gegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Minuten wird,das gebildete kristalline 2,3-Dichlor-5,6-dicyanhydrochinon abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte .FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an einer kurzen Säule, die 10 g Aluminiumoxid enthält (Woelm, neutral, durch 0,3 ml lOprozentige Essigsäure inaktiviert), gereinigt. Der nach dem Eindampfen des Filtrates erhaltene Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 0,6 g I4oc, ^a-Phenylborylendioxyandrosta-i ^,ö-trien^-on. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man ein Produkt vom F. 241 bis

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IR-Spektrum (GHCl₃)J 1650» 1603» 1581, 1322, 1100 cm"¹.

Massenspektrum: Molekiilpeak 386.

c. Eine Lösung von 6 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 110 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und in kleinen Portionen mit 1,3 g Natriumhydrid (5Oprozentige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 4,3 g des gemäß (b) erhaltenen Produktes zugesetzt. 3 Stunden später wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das Produkt wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene Öl wird in einem Gemisch aus 110 ml Aceton und 110 ml 5n Natriumhydroxidlösung unter Rückfluß erwärmt. 30 Minuten später ist die Hydrolysereaktion beendet, wie sich dünnschichtchromatographisch feststellen läßt. Die organische Phase wird abgetrennt und bis zur Kristallisation des Produktes eingedampft. Die Kristalle werden unter Verwendung einer Glasfritte abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 2,2 g reines 1a,2a-Methylen-i4a,17a-dihydroxyandrosta-4₍6-dien-3-on vom

F. 234 bis 236°C.

IR-Spektrum (CHCl,): 3595, 3490, 1645, 1622, 1587 cm"¹.

Massenspektrum: Molekülpeak 314.

d. Ein Geraisch aus 0,7 g des gemäß (c) erhaltenen Produktes,

3,0 ml Pyriciin und 1,5. ml Essigsäureanhydrid wird 3 1/4 Stunden bei 90⁰C stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene

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Rückstand wird in Methylisobutylketon gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser,gewaschen. Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man 0,8 g von in der 17-Stellung mit Essigsäure verestertem 1a,2a-Methylen~i4a,17o:-dihydroxyandrosta-4,6-dien-3-on als Öl. •IR-Spektrum (CHCl₃): 3580, 1733,-1645, 1622, 1583, 1371,

1025 cm"'?. .

Massenspektrum: Molekülpeak 356.

e. 0,87 g des gemäß (d) erhaltenen Produktes werden 2 Stunden in einer Lösung von 400 mg p-Toluolsulfonsäure in 16 ml Dichloräthan unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung mit einer Natriumcarbonatiosung "und anschließend mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0,35 g 1a,2a-Methylen-17a-acetoxyandrosta-4,6,8-(i4)-trien-3-on als Rohprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan und anschließend aus Aceton erhält man 2,5 g reines Produkt vom F. 146,5 bis 148⁰C.

IR-Spektrum (CHCl₃)I 1720, 1640, 1591, 1565, 1370, 1048cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 338.

Beispiel 5

a. Gemäß Beispiel 3 (a) v/erden 24 g 1a,2a-Methylen-i4a, 17a-dihydroxyandrosta-4,6-dien-3-on zu 8,7 g 1a,2a-Methy 1 en-6ct,7aepoxy-i4a,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on vom F. 199 bis 203°C (Diäthyläther) umgesetzt.
IR-Spektrum (CHCl₃): 3589, 3520, I668, I63O, 979, 858 cm"¹.

'•'09817/1150 SAD or®i_Nal

: ■■- 24 -

b. Eine Lösung von 8,7 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes in einem Gemisch aus 35 ml Pyridin und 17,5 ml Essigsäureanhydrid wird auf 5O°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elution mit Toluol / 10 Prozent Aceton). Man erhält 9,0 g amorphes 1 α, 2oc-Methylen-6a, 7a-epoxy-1 4a-hydroxy-17a-acetoxyandrost-4-en-3-on.

IR-Spektrum (CHCl₃): 3575, 1735, I66O, I63O, 1372, 1028 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 372.

c. 0,9 g des gemäß (b) erhaltenen Produktes werden in 90 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird 22 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elution mit Benzol / 2 Prozent Aceton). Das reine Produkt wird in Methanol gelöst und durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 0,35 g amorphes la-Chlormethyl-ö-chlor-^a-acetoxyandrosta-^öje-(i4)-trien-3-on.

IR-Spektrum (CHCl₃): 1730, I66O, 1578, 1370 cm"*¹. Massenspektrum: Molekülpeak 408.

.Jl " >.

d. Eine Lösung von 200 mg des gemäß (c) erhaltenen Produktes in 10 ml wasserfreiem sym-Collidin wird 1 1/2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf

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Raumtemperatur wird das Gemisch in kalte 5prozentige Salzsäure gegossen. Das Steroid wird sodann mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5prozentiger wäßriger Salzsäure und anschließend bis zur neutralen Reaktion des Waschwassers mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man 60 mg reines 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-acetoxyandrosta-4,6,8(i4)-trien-3-on vom F. 159 bis 16O°C.

IR-Spektrura (CHCl₃): 1728, I66Q, 1642, 1585, 1370cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 372.

. Beispiel '6*

a. Ein Gemisch aus 9,8 g des 17-Äthylenketals von Androsta-1,4-dien-3,1*7-ction, 6,7 g N-Bromsuccinimid und 0,4 g Benzoylperoxid wird in Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das auskristallisierte Succinimid wird abfiltriert und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methylisobutylketon kristallisiert. Man erhält 6,6 g 17-Ä'thylenketal von 6ß-Bromandrosta-1,4-dien-3,17-dion vom

F. 174 bis 175,5⁰C

IR-Spektrum (CHCl₃): I66I, 1620, 1600, 1107, 1038, 894 cm Massenspektrum: Molekülpeak 406-408 C-Br und Br).

b. Eine Suspension von 5,8 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes in 23 ml sym-Collidin wird mit Stickstoff gesättigt und 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das

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Reaktionsgemisch mit Hethylisobutylketon verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Diäthyläther gelöst, mit 1 g Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das kristalline Steroid wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 2»9 g 17-Äthylenketal von Androsta-1,4,6-trien-3,17-dlon vom F. 12Θ bis 130⁰C.

IR-Spektrum (CHCl₃): 1650, 1624, 1601, 1580, 1114 cm"¹. Massenspektrumt Molekülpeak 326.

C* Eine mit Stickstoff gesättigte Lösung von 6,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 56 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in kleinen Portionen mit 1,3 g Natriumhydrid (50prozentige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach beendeter Wasserstoff entwicklung wird eine Lösung von 3,6 g des gemäß (b) erhaltenen Produktes in 33,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Aus dem UV-Spektrum (Verschiebung des Maximums von 300 auf 283 nm) ergibt sich, daß die Reaktion innerhalb 30 Minuten beendet ist. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1,5 Liter Wasser gegossen und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus DiMthyläther kristallisiert. Man erhält 3,4 g 1a,2a-Methylen-17_r17-äthylendioxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 151 bis 152,5⁰C.
IR-Spektrum (CHCl₃): 1641, 1620, 1584, 1107, 1038-cm"¹.

-Spektrum (CDCl₃): 0,90, 0,94, 1,21, 3,88, 5,49, 6,00 ppm.

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d. Eine Lösung von 3,0 g des gemäß (c) erhaltenen Produktes und 3,0 g m-Chlorperbenzoesäure in 60 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 18 Stünden stehengelassen. Sodann wird das überschüssige Peroxid durch Zusatz einer 50prpzentigen wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung zerstört. Die 'organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Die Ausbeute betragt 1,7 g 1a,2a-Methylen-6a, 7a-epoxy-17,17-äthylendioxyandrost-4-en-3-on vom F. 239 bis 242⁰C. '

IR-Spektrum (CHCl₃): 1658, 1603, 1572, 1370, 1099 cm"¹. KMR-Spektrum (CDCl₃): 0,9, 0,93, 1,16, 3,35, 3,87_r 5,90 ppm.

e. Eine Lösung von 1,4g des gemäß (d) erhaltenen Produktes in 8 ml Chloroform und 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,3 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 1,3 g Natriumacetat in 4 ml Wasser und 4 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird es mit 100 ml Chloroform verdünnt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,1 g reines 1a,2a-Methylen-3-methoximino-6a,7a-epoxy-17,17-äthylendioxyandrost-4-en (Gemisch

itig
der Syn- und Antiisomeren). 200 / dieses Gemisches werden säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elution mit Benzol / 3 Prozent Aceton). Man erhält 93 mg des Synisomeren. UV-Spektrum (CH^OH) :· 233,5 nm; UiI 000 und 272 mn; ξ = 12 600.

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■ - 28 - ' /

Außerdem erhält man 23 mg des Antiisomeren. \

UV-Spektrum (CH₃OH): 257,5 nm; £ = 19 500. j

f. Ein Grignard-Reagens wird aus 48 mg Magnesiumpulver und

0,14 ml Methyljodid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran her- | gestellt. Dieses Reagens wird mit einer Lösung von 356 mg des gemäß (e) erhaltenen Produktes (Gemisch der Syn- und Anti- j isomeren) in 3,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene j Gemisch wird unter Rückfluß erwärmt. Nach 14 Stunden ist die

Umsetzung beendet. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raum-

)' temperatur gekühlt und mit 5 ml 1n Salzsäure versetzt. Man j

rührt weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt das Gemisch anschließend in Wasser. Das Produkt wird mit Methylisobutylketon extrahiert, und der Extrakt wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 5 mg reines 1a,2a-Methylen-3-syn-methoximino-6ß-methyl-7ot-hydroxyandrost-4-en-17-on.

IR-Spektrum (CHCl₃): 3615, 2822, 1730, 1623» 1579» 890,

878 cm"¹.

Außerdem erhält man 16 mg reines 1a,2a-Methyleii*3-anti-methoximino-6ß-methyl-7a-hydroxyandrost-4-en-3-on. IR-Spektrum (CHCl₃): 36IO, 2824, 1733, I63O, 1590, 1049,

901 cm"¹.

g. Eine Lösung von 2,32 g des gemäß (f) erhaltenen Produktes (Synisomer) in 65 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 13 ml Mesylchlorid versetzt. Anschließend

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• . ■ . -29- 2251033

wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt tind sodann in.O*75 Liter Wasser gegossen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,54 g Rohprodukt. Nach dem Kristallisieren atts Methanol erhält man 2,2 g feines 1a,2ci-Methyleri-3-Syn-methO3£« imino-6ß-methyl-7a-mesyloxyandröst--4-en-i7^isön» IR-Spektrum (CHCl₃): 2821, 1735, 1622, 15SO, 1336* 1168,

895* 878 cm*¹.

KMR-Spektrum (CDCl₃); 0,55, 0,94, 1,30, 1,34·, 3,00, 3,90,.

4,8, 6,3 ppm.

Bei der Wiederholung dieses Versuchs mit 11,1 g eines Gemisches der Syn- und Äntiisomeren erhält man 9,5 g des Mesylats (Gemisch der Syn- und Äntiisomeren) als Öl. .

h. Eine Lösung von 1,95 g des gemäß (g) erhaltenen Produktes (Synisomer) in 97,5 ml N,N-Dimethylanilin wird unter Stickstoff 1 Stunde· unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5prozentige Salzsäure gegossen. Das Produkt wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Sodann wird das Filtrat eingedampft. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,36 reines la^a-Methylen^-syn-methoximino-ö-, methylandrosta^jö-dien-IT-on. ■ IR-Spektrum (CHCl₃): 2821, 1735, I601, 1050, 898, 876 cm"¹. KMR-Spektrum (CDCl₃): 0,5, 0,97, 1,11, 1,9, 3,92, 5,85,

6,37 ppm.

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Bei der Wiederholung dieses Versuchs mit 9,5 g des Gemisches der Syn- und Antiisomeren erhält man 6,7 g des Diens (Syn- und Antigemisch).

i. Ein Gemisch aus 0,34 g des gemäß (h) erhaltenen Produktes (Synisomer), 34 ml Äthanol, 1,1 g Semicarbazid-nydrochlorid und 3,4 ml Wasser wird unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden ist die Umsetzung beendet, und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das auskristallisierte, überschüssige Semicarbazid-hydrochlorid wird abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 10 ml 1n Natrlumhydrogencarbonatlösung versetzt, und das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und wieder zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Stickstoff in 50prozentiger Essigsäure unter Rückfluß gekocht. Nach 6-stündigem Rückflußkochen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und sodann mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 5prpzentiger Salzsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand v/ird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Nach dem Kristallisieren aus Diäthyläther erhält man folgende Produkte:

20 mg Ausgangsmaterial, 18 mg reines 1a,2a-Methylen-6-methyl-17-methoximinoandrosta-4,6-dien-3-on vom P. 147 bis 149°C und 65 mg 1a,2a-Methylen-6-methylandrosta-4,6-dien-3,i7-dion vom F. 280 bis 285⁰C.
IR-Spektrum (CHCl₃): 1736, 1642, 1625, 1582, 1372 cm"¹.

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KMR-Spektrum (CDCl₃): 0,98, 1,20, 1,86, 5,72, 5,94 ppm.

Dieser Versuch wird mit 6,8 g eines Gemisches der Syn- und Antiisoraeren wiederholt. Nach säulenchromatographischer Reinigung und nochmaliger Umsetzung des zurückgewonnenen Ausgangsproduktes erhält man: 1,27 g des 17-Methoximinoderivats und 1,63 g reines la^a-Methylen-o-methylandrosta-^ö-dien-3,17-dion.

j. Eine Suspension von 1,6 g des 3,17-Dions in 32 ml Methanol wird auf -5°C gekühlt und mit 196 mg NaBH, versetzt, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht über O⁰C ansteigt. Nach 3 Stunden werden weitere 75 mg NaHB^ zugesetzt. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird in 8 ml lOprozentige Essigsäure gegossen. Das Produkt wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird saulenchromatographisch gereinigt. Nach demUmkristallisieren erhält man 1,03 g 1a,2<x-Methylen-6-methyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 179,5 bis 180,5⁰C.
IR-Spektrum (CHCl₃): 3612, 1643, 1622, 1582, 1370 cm"¹.

k. Eine gekühlte Lösung von 0,99 g des gemäß (j) erhaltenen Produktes in 20 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 2 ml Mesylchlorid'versetzt. Nach 1 Stunde wird das überschüssige Mesylchlorid durch Zusatz von Eisflocken zersetzt. Anschließend wird das Gemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewa-

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sehen und schließlich zur Trockene eingedampft. Man erhält 1,24 g 17ß-Mesylat als Öl.

IR-Spektrum (CHCl₃): 1645, 1626, 1585, 1355, 1170 cm'¹.

1. Ein Gemisch aus 1,24 g des 17ß-Mesylats, 1,24 g Kaliumacetat und 10 ml N-Methylpyrrolidon wird unter Stickstoff und unter Rühren auf 16O°C erwärmt. Nach 16 1/4 Stunden wird die Temperatur auf 200⁰C erhöht. Nach weiterem 5stündigem Rühren irt

gekühlt und die Umsetzung beendet. Sodann wird das Reaktionsgemisch An Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 5prozentiger Salzsäure, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,2 g Kaliumhydroxid versetzt. Nach 16 Stunden ist die Hydrolysereaktion beendet. Man versetzt das Gemisch mit 0,25 ml Essigsäure und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 502 mg reines 1a,2a-Methylen-6-methyl-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 193 bis 194,5⁰C. IR-Spektrum (CHCl,): 3615, 1645, 1625, 1580 cm"¹.

Beispiel 7

mg la^a-Methylen-o-methyl-^a-hydroxyandrosta-^o-dien^- on werden in einem Gemisch aus 1,88 ml Pyridin und 0,94 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach i6-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Acetylierungsreaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Wasser verdünnt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander rait 5prozentiger SaIz-

30981 7/1150

säure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 470 mg reines 1a,2a-Methylen-6-methyl-17a-acetQxyandrosta-4,6-dien-3'-on als amorphen Feststoff. IR-Spektrum (CHCl ): 1720, 1646, 1628, 1582, 1370, 1028 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 354.

Beispiel 8

a. 3,9 g ΐα,2a-Methylen-6-chlor-i7a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 3) werden in einer frisch bereiteten Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in 80 ml Methanol gelöst. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Umsetzung beendet. Bei tropfenweiser Wasserzugabe fällt das Produkt in kristalliner Form aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g reines 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6~ dien-3-on vom F. 205,5 bis 207°C.

IR-Spektrum (CHCl₃): 3618, 1,645, 1605, 1583 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 332.

b. Auf die gleiche Weise wird 1a,2a-Methylen-17a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 1) zu 1a,2a-Methylen-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on umgesetzt,,Diese Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.

c. Auf die gleiche Weise wird 1a,2a~Methylen-17a-»acetoxyandrosta-

4,6,8(i4)-trien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 4) zu

vom F. 180 bis 181°C 1α,2a-Methylen-17a-hydroxyandrosta-4,6,8(14)-trien-3-on /

umgesetzt.

3098 17/1150

IR-Spektrura (CIICl₃): 36X5, 1640, 1592, 1060 gto"*¹.

d. Auf die gleiche V/eise wird la^a

acetoxyandrosta-4,6,8(i4)-trien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 5) zu la^a-Methylen-G-chlor-iya-hydroxyandrosta-A.ö^- (i4)-trien-3-on vom F. 228 bis 229,5°C umgesetzt.
IR-Spektrum (CHCl₃): 3620, 1645, 1586, 1062 cm"¹.

e. Auf die gleiche V/eise wird 1cc,2a-Methylen-6-methyl-17a~
acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 7) zu la^a-Methylen-ö-methyl-^a-hydroxyandrosta-^o-dien-^-on umgesetzt. Diese Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch.

f. Auf die gleiche YJeise wird 1a,2a-Methylen-6-brom-17a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 11)
zu 1a,2a-Methylen-6-brom-17a-hydroxyandrosta-4,6"dien-3-on
umgesetzt.

Beispiel9

g 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6~dien-3-on
werden in 20 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 2 ml Propionsäureanhydrid und 100 mg p-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Umsetzung
beendet, und das Gemisch wird mit Methylisobutylketon verdünnt.

309817/1150

Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 6n Schwefelsäure,
wäßriger Kaliumcarbonatlösung und V/asser gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol
-kristallisiert. Man erhält 2 g 17-Propionsäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 159,5 bis 16O°C.

IR-Spektrum (CHCl₃) 1725, 1650, 1608, 1590, 1171 cm"¹.
MassenSpektrum: Molekülpeak 388.

Beispiel 10
Gemäß Beispiel 9 werden folgende Verbindungen hergestellt,

a. 17-Buttersäureester von la^a-methylen-o-chlor-^a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 164 bis 165°C.

IR-Spektrum (CHCl₃): 1720, 1660, 1650, I6O9, 1590, 1172 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 402.

b. 17-Valeriansaureester von 1a,2a-Methy1en-6-chior-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 95,5 bis 96⁰C.

IR-Spektrum (CHCl₃): 1724, 1650, 1607, 1588, 1170 cm"¹.
Massenspektrum: Molekülpeak 416.

c. 17-Capronsäureester von la^a-Methylen-o-chlor-^a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on (Öl).

IR-Spektrum (CHCl₃): 1720, 1650, 1608, 1590, 1167 cm"¹.
KMR-Spektrum (CDCl₃): 0,85, 0,90, 1,23, 4,88, 6,18, 6,27 ppm. Massenspektrum: Molekülpeak 430.

d. 17-Pälmitinsäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17ahydroxyandrosta-4,6-dien-3-on (Öl).

IR-Spektrum (CHCl₃): 2930, 2859, 1720, 1650, 1605, 1588 cm"¹. KMR-Spektrum (CDCl₃): 0,85, 1_f?5, 3,49, 4,87, 6,17, 6,26 ppm.

309 8 17 /-11 5-0

Massenspektrum: Molekülpeak 570.

e. 17-Piva]insäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 179 bis 180⁰C. IR-Spektrum (CHCl₃): 1720, 1650, 1609, 1590, 1160 cm""¹. Massenspektrum: Molekülpeak 416.

f. ^-Cyclopropylcarbonsaureester von la^a-Methylen-ö-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 141,5 bis 142,5⁰C. IR-Spektrum (CHCl₃): 1718, 1650,1607, 1590, 1170 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 400.

g. ^-Cyclohexylcarbonsäureester von la^a-Methylen-ö-chlor-^a-

hydroxyandrosta-4,6-dien-3~on vom F. 126 bis 127°C.

IR-Spektrum (CHCl₃): 2940, 2863, 1720, 1650, I6O9, 1588,

1170 cm"¹.
Massenspektrum: Molekülpeak 442.

h. 17-Adamantylcarbonsäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a- j hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 207,5 bis 208,5°C i

IR-Spektrum (CHCl,): 1712, 1650, 1609, 1590, 1080 cm"¹. j

Massenspektrum: Molekülpeak 494.

i. 17-Chloressigsäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor<-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 174 bis 177⁰C.

1 !

IR-Spektrum (CHCl₃): 1732, 1725, 1650, 1608, 1590, 1168 cm" . Massenspektrum: Molekülpeak 408.

j. 17-(ß-Phenyl)-propionsäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on vom F. 212 bis 213°C. IR-Spektrum (CHCl₃): 1725, 1650, 1605, 1588, 1157 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 464.

3098 17/1150

k. 17-Benzoesäureester von la^a-Methylen-ö-chlor-ITa-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on (Öl).

IR-Spektrum (CHCl₃): 1713, 1652, 1608, 1589, 1280, 1118 cm"¹. KMR-Spektrum (CDCl₃) 0,93, 1,20, 1,24, 3,47, 5,12, 6,18,

7,1 bis-8,1 ppm. Massenspektrum: Molekülpeak 436.

1. 17-Niootinsäureester von la^a-Methylen-ö-chlor-^a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on (amorpher Feststoff). IR-Spektrum (CHCl₃): 1720, 1650, I6O9, 1595, 1125, 1115 cm"¹. KMR-Spektrum (CDCl₃): 0,94, 1,24, 5,1, 6,18, 6,28, 7,4,

8,3, 8,8, 9,2 ppm. Massenspektrum: Molekülpeak 437·

ra. 17-Isonicotinsäureester von la^a-Methylen-ö-chlor-^ahydroxyandrosta~4,6-dien-3-on vom F. 182 bis 184°C. IR-Spektrum (CHCl₃) 1722, 1650, 1608, 1590, 1562, 1122 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 437.

Beispiel 11

a. Ein Gemisch aus 500 mg 1a,2a-Methylen-6a,7a~epoxy-17a-acetoxyandrost-4-eri-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 3 (a))_r 500 mg Phosphorpentoxid und 10 ml Chloroform wird mit Bromwasserstoff gesättigt. Anschließend wird das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann nacheinander mit Wasser, 1m wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, Die erhaltene Lösung wird sodann zur Trockene eingedampft* Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und saulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 70 mg 1a-Brommethyl-6-brom-17a-acetoxyandrosta-4,6~dien-'3-on

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(öl).

IR-Spektrum (CHCl₃): 1720, 1648, 1617, 1580, 1375, 1028 cm"¹. Massenspektrum: Holekülpeak 498 bis 502.

b. 40 mg des gemäß (a) erhaltenen Produktes werden 3 Stunden in 1 ml sym-Collidin unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Methylisobutyl-

Schwefelsäure

keton verdünnt und mit 6 nyand anschüttend mit V/asser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 19 mg 1a,2oc-Methylen-6-brom-17a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on (semikristallin). IR-Spektrum (CHCl₃): 1716, 1637, 1618, 1582, 1374, 1026cm"¹. Massenspektrum: Holekülpeak 418 - 420.

Beispiel 12

a. 1 Teil einer mit Bromwasserstoff gesättigten Chloroformlösung wird mit 3 Teilen Chloroform verdünnt. 200 ml dieser Lösung werden mit 5 g 1a,2c/.-Methylen-6a,7a-epoxy-17a-acetoxy~ androst-4-en-3-on versetzt, und die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Minuten ist die Reaktion beendet. Die erhaltene Lösung wird mit 50 ml 1m wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Anschließend wird die Lösung auf ein geringes Volumen eingedampft. Das durch Zusatz von Diäthylather ausgefällte, kristalline Produkt wird abxiltriert, mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,4 g 1a,2a-Methylen-6ß-brom-7a-hydroxy-17a-acetoxyandrost-4-en-3-on vom F. 223 bis 226°C. IR-Spektrum (CHCl₃): 3610, 1728, 1665, 1642, 1392, 1034 cm"¹. Massenspektrum: Molekülpeak 436 bis 438.

3 0 9 8 17/1150

b. Eine Lösung aus 250 mg des gemäß (a) erhaltenen Produktes in 2 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 0,2 ml Mesylchlorid versetzt. Dieses Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend in V/asser gegossen. Man extrahiert mit Methylisobutylketon, wäscht den Extrakt mit Wasser und dampft ihn zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 121 mg 1a,2a~Methylen-6ß-brom-7a-mesyloxy-17a-acetoxyandrost-4-en5-on vom P. 184 bis 185⁰C IR-Spektrum (CHCl₃): 1722, I67O, 1635, 1388, I368, 1183,

1034 cm"¹.
Massenspektrum: Molekülpeak 514-516.

c. 50 mg des gemäß (b) erhaltenen Produktes werden in 0,5 ml sym-Collidin unter Rückfluß erwärmt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylisobutylketon verdünnt. Die'erhaltene Lösung wird mit 6n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und sodann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und säulencliroraatographisch gereinigt. Man erhält¹ 17 mg 1 a, 2oc-Methylen-6-broi;]-17a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on (Öl)_/ das chromatographisch mit dem gemäß Beispiel 11 (b) erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 13 Arzneipräparate
Zusammensetzung einer Tablette zur oralen Verabreichung:

3 0 9 8 17/1150

17a-Propionsäureester von 1a,2a-methylen-6-

methyl-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on 50 mg

(fein verteilt)

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Maisstärke 100 mg

Magnesiumstearat 0,4 mg

Lactose ad 200 mg.

Zusammensetzung einer Creme zur lokalen Verabreichung:

17-Buttersäureester von 1a,2a-methylen-6-chlor-

17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on 0,5 g

Cetostearylalkohol 7,2 g

Polyoxyathylencetyläther 1,8 g

flüssiges Paraffin 6 g

Erdölgalerte 15 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g

Wasser ad 100g·

Zusammensetzung einer zur lokalen Anwendung geeigneten Salbe:

17-Essigsäureester von 1a,2a-methylen-6-chlor- ₀ ,.

17a- hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on ^u»5 g

flüssiges Paraffin 10 g

Lanolin 10 g

Erdölgalerte ad 100 g-

Zusammensetzung eines zur Injektion geeigneten Arzneipräparates:

1a, 2oc-Me thylen-6-chlor-17<x-hydroxy-andros ta-

4,6-dien-3-on 25 mg

Benzylalkohol 0,1 ml

Maisöl ad 1 ml,

309817/11BO

Claims

Patentansprüche
1a,2a-Methylenandrostanderivate der allgemeinen Formel I

in der die punktierte Linie zwischen der 8- und 14-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung, R^ ein Wasserstoffoder Halogenatom oder die Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer pharmakologisch verträglichen
Carbonsäure bedeutet.
2. 1a,2a-Methylenandrostanderivate nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R- ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
3. Ta,2a~Methylenandrostanderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ einen Acylrest bedeutet, der sich
von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R^-COOH

ableitex, in der R, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom

geradkettigen oder verzweigten

oder die Phenylgruppe substituierten/aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Adamantyl-
oder Pyridylgruppe bedeutet.
4. 1a,2a-Methylenandrostanderivate nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß R₂ einen Acylrest bedeutet, der sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R'-COOH

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" ^k2 " 2751098

ableitet, in der R4 einen gegebenenfalls durch ein Chloratom oder die Phenylgpuppe substituierten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
5. 1a,2a-Methylenandrostanderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. 1a,2a-Methylenandrostanderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Chlormethyl-, (ß-Phenyl)-äthyl- oder (α,α-Dimethyl)-äthylgruppe bedeutet.
7. la^oc-Methylen-iya-acetoxyandrosta-^ö-dien^-on.
8. la^a-Methylen-IToc-hydroxyandrosta-^o-dien^-on.
9. la^a-Methylen-G-chlor-iya-acetoxyandrosta-^,6-dien-3-on,
10. 1a,2a-Methylen-17a-acetoxyandrosta-4,6,8(i4)-trien-3-on.
11. la^a
3-on.
12. 1a,2a-Methylen-6-methyl-17a:-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
13· 1a,2a-Methylen-6-methyl-17a-acetoxyandrosta-4,6-dien-3~on.
14. 1a,2a-Methyien-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
15. 1a,2a-Methylen-17a-hydroxyandrosta-4,6,8(14)-trien-3-on.
16. 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6,8(i4)-trien 3-on.

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22Β1Π98
17. 1α, 2α-Κ- hylen-G-brom-^a-hydroxyandrosta^,6-dien-3-on.
18. 17-Propionsäureester von la^a-Methylen-S-chlor-^a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
19- 17-Buttersäureester von la^a-Methylen-e-chlor-^ct-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
20. 17-Valeriansäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a~ hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
21. 17-Capronsäureester von 1a,2a-Methylen-6_Tchlor-17a-hydroxyandrosta-4,6~dien-3-on.
22. 17-Palmitinsäureester von 1a,2a-Methylen-6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
23. 17-Pivalinsäureester von la^a-Methylen-ö-chlor-ITa-hydroxyandrosta-4,6-dien~3-on.
24. ^-Cyclopropylcarbonsäureester von la^a-Methylen-S-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
25. 17-Cyclohexylcarbonsäureester von 1a,2a-Methylen~6-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
26. 17-Adamantylcarbonsaureester von la^a-Methylen-ö-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
27. 17-Chloress.igsäureester von la^a
hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.

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7751098
28. 17-(ß-Phenyl)-propionsäureester von la^ct-Methylen-o-chlor-17a-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
29. 17-Benzoesäureester von la^a-Methylen-ö-chlor-IYa-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
30. 17-Nicotinsäureester von la^a-Methylen-o-chlor-^a-hydroxy· androsta-4,6-dien-3-on.
31. 17-Isonicotinsäureester von 1ct,2a-Methylen-6-chlor-17ahydroxyandrosta-4,6-dien-3-on.
32. la^oc-Methylen-ö-brom-^a-acetoxyandrosta^ö-dien^-on.
33· Verfahren zur Herstellung der Ict^a-Methylenandrostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 1oc,2a-Methylengruppe in ein Androsta-1,4,6-trienderivat der allgemeinen Formel II ^N

(II)

oder in eine analoge Verbindung mit einer ^a-Hydroxylgruppe, in der RJJ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R₂ die gleiche Bedeutung v/ie in Anspruch 1 hat, oder in ein Androsta-1,4,6-trien-3,17-dionderivat einführt, gegebenenfalls die erhal·

ein tene Verbindung in an sich bekannter V/eise in;1a,2a-Methylenandrostanderivat der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls das erhaltene 1a,2cc-Methylenandrostanderivat der allge-

309817/1150 OWKWNAL INSPECTED

meinen Formel I in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1a,2a-Methylengruppe durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid einführt.
35· Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet,

ein daß man die 1a,2a-Methylengruppe in /i4oc,17cc-PhenylborylendiQxy-

derivat der allgemeinen Formel III

(in)

in der RI die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 33 hat, einführt.
36. Verfahren nach den Ansprüchen 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1a,2a-Methylengruppe in das 17-Äthylenketal von Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion einführt.
37. Arzneipräparate, bestehend aus. zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

OfHQiNAL WSPECTED

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