FI83225B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 9 ,11 -epoxisteroider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 9 ,11 -epoxisteroider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83225B FI83225B FI852430A FI852430A FI83225B FI 83225 B FI83225 B FI 83225B FI 852430 A FI852430 A FI 852430A FI 852430 A FI852430 A FI 852430A FI 83225 B FI83225 B FI 83225B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- solution
- water
- methylene
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
83225
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 9a,11a-epoksi-steroidien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt verkande 9a,11a-epoxisteroider
Keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, terapeuttises-5 ti vaikuttavien kaavan (I) mukaisten steroidiyhdisteiden valmistamiseksi, joiden perusrunkona on 20-spiroksaani ja kaksi laktonia, jotka ovat tyyppiä 7a-asyylitio-9a,11a-epoksi-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni l ,\P* <> !·.„ j 1·—iH. (I) m!··0 1
I I I A
• · ·
J \ ^ \ / ·._ _ v · · S-R
jossa kaavassa R on alempialkanoyyli ja -A-A- on etylee-10 ni- tai syklopropyleenirymä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on edulliset, biologiset ominaisuudet. Erityisesti ne omaavat vahvan aldosteronia antagonisoivan aktiivisuuden, niin että ne alentavat aldosteronilla indusoidun liiallisen 15 natriumin pidättymisen (natrium-retention) ja kaliumim erittymisen (kalium-exkretion). Sen lisäksi niillä on kaliumia säästävinä diureettisina aineina tärkeä merkitys hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy häiriintynyt mineraali-vesi-tasapaino, esim. hoidettaessa sydämen 20 vajaatoimintaa, kaliumin puutteesta johtuvaa sydämen ryt mihäiriötä, keuhkosydänvikaa (Cor pulmonale), maksakirroosia, ehkäistäessä vesivatsaisuutta (Ascites-Prophylaxe), hoidettaessa sokeritautia tai kohonnutta verenpainetta.
2 83225
Aldosteronia antagonisoivan vaikutuksen omaavina steroideina on pidetty erityisesti 20-spiroksaanijohdannaisia, vrt. esim. Fieser ja Fieser: Steroids, s. 708 (Reinhold Pubi. Corp. New York, 1959) ja GB-patenttijulkaisu n:o 5 1,041,543, tällöin terapiassa on ensi sijassa yleisesti käytetty spironolaktonia (7a-asetyylitio-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, vrt. Merck Index, 10. painos, 8610; S. 1254; Merck ja Co. Rahway, N.J., U.S.A; 1983). Kaikilla tähän asti käytetyillä, tämän tyyppisillä terapeuttisilla 10 aineilla on kuitenkin huomattava haittavaikutus, koska ne aina omaavat tietyn seksuaalispesifisen aktiivisuuden, joka vaikuttaa tavallisesti pitkään jatkuvan terapian kuluessa ennemmin tai myöhemmin häiritsevästi. Erityisen ei-toivottuja ovat tällöin häiriöt, jotka johtuvat 15 tunnettujen antialdosteroni-valmisteiden antiandrogeeni- aktiivisuudesta.
Nyt on havaittu testattaessa biologisesti annoksilla noin 5-50 mg/kg, että liittämällä 9a,11a-epoksiryhmä spironolaktonimolekyyliin, saadaan edellä määritellyn 20 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka yllättävällä tavalla omaavat perusyhdisteen täyden aldosteronia antagonisoivan vaikutuksen ilman ei-toivottua seksuaalihormonin säätelyyn liittyvää sivuvaikutusta. Niinpä esim. 7a-asetyyli-tio-9a,11a-epoksi-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni omaa yhtä 25 voimakkaan aldosteronia antagonisoivan vaikutuksen kuin spironolaktoni (peroraalinen Kawaga-testi urosrotilla, joilta on poistettu lisämunuainen) , sitä vastoin ei voitu havaita anti-androgeenista vaikutusta suhteellisen suurillakaan annoksilla yhdessäkään koetilanteessa.
3 83225
Koeselostus Tutkitut yhdisteet: (1) Spironolaktoni - 7a-asetyylitio-2-spiroks-4- eeni-3,21-dioni (The Merck- 5 Index, 10. painos, abstr.
8610, s. 1254) (2) Epoksispironolaktoni - 7a-asetyylitio-9a,lla-epoksi- 20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni (tämän hakemuksen esimerkin 1 10 mukainen yhdiste) (3) - 9a,lla-epoksi-20-spiroks-4- eeni-3,21-dioni (US 3,095,412 esimerkin 1 yhdiste)
Koe 1. Antimineralokortikoidinen vaikutus rotassa 15 Käytettiin Kagawan konventionaalista menetelmää. Urosrotilta (IVA:SDIV) poistettiin lisämunuaiset molemmilta puolilta ja niille annettiin 4-12 päivän ajan juomavettä, jossa oli l % NaCl:a. Päivää ennen koetta eläimille annettiin kaksi kertaa, kulloinkin 20 ml/kg, 0,85%:ista NaCl-liuosta ja viimeis-20 ten 16 tunnin aikana niille ei annettu ravintoa vaan ainoastaan juomavettä vapaasti. 30 minuuttia testattavan yhdisteen antamisen jälkeen annetaan 1 yg/kg aldosteronia subkutaani-sesti ja 20 ml/kg 20 ml/kg 0,85%:ista NaCl-liuosta p.o. Virtsa kerätään seuraavien 4 tunnin ajan ja Na+ ja K+ määrite-25 tään liekkifotometrillä. Tulokset on koottu taulukkoon l.
4 83225
Taulukko 1 Suhteellinen sitoutumisaffiniteetti mineraali-kortikoidireseptoreihin
Vaikuttava aine Mineraalikortikoidireseptori _(Aldosteroni = 1)_ 5 Spironolaktoni 1,1 x 10-1 ± 36,4 % (7)
Epoksispironolaktoni 7,5 x 10-2 ± 4,3 % (3) 9a,lla-epoksi-20- spiroks-4-eeni-3,21- dioni x) 10 (Selvyyden vuoksi on keskimääräinen virhe ilmaistu prosentuaalisena poikkeamana, suluissa oleva luku ilmoittaa määritysten lukumäärän.) x) Seulottaessa in vitro annoksella 30 mg/kg p.o. inaktiivinen Kagawa-testissä.
15 Koe 2. Suhteellinen sitoutumisaffiniteetti androgeeni- ja progesteronireseptoreihin in vitro.
Menetelmä: Androgeenireseptorin valmistamiseksi kastroiduilta rotilta, 21-27 tuntia kastroinnin jälkeen, poistettiin ventraalinen prostata. Progesteronireseptorin valmistamisek-20 si 2,0 - 2,5 kg painavat naaraskaniinit ("Belgischer Hase") kastroitiin ja 6 päivää sen jälkeen niitä käsiteltiin kolmella päiväannoksella, kulloinkin 10 pg/kg/päivä estronia, seuraavan viikon kuluttua eläimet tapettiin ja kohtu poistettiin. Elimet leikeltiin ja homogenoitiin vesiliuoksessa, 25 joka sisälsi (millimolaarikonsentraationa) 10 mmoolia KH2P04.K2HP04:a, 1 mmoolia etyleenidiamiinitetraetikkahappoa, 50 mmoolia natriummolybdaattia ja 1 mmoolia merkaptoetanolia pH:ssa 7,5. Homogenaattia sentrifugoitiin 30 min. 30 000 x
II
5 83225 g:ssä ja supernatanttia inkuboitiin vastaavan radioaktiivi-sesti leimatun ligandin, so. androgeenina toimivan (^-HJ-me-tyylitrienolonin (0,5 nanomoolia) kanssa ja vastaavasti keltarauhashormonina toimivan [1H]-progesteronin (1 nanomooli) 5 ja testattavan yhdisteen läsnäollessa tai poissaollessa ja lisäämällä 50 nanomoolia kortisolia kortikosteroidiin sitoutuvan globuliinin sitoutumisen estämiseksi. Testattujen yhdisteiden suhteellinen sitoutumisaffiniteetti lasketaan vertailemalla niitä konsentraatioita, jotka aikaansaavat 50%: 10 isen eston, standardin konsentraatioihin. Tulokset on koottu taulukkoon 2.
Taulukko 2
Suhteellinen sitoutumisaffiniteetti androgeeni- ja progeste-ronireseptoreihin in vitro.
15 Vaikuttava aine Androgeenireseptori Progesteronireseptori _(Progesteroni = 1)
Spironolaktoni 9,1 x 10~3 ± 16,5 % 7,0 x 10-3 ± 11,0 % (7) (5)
Epoksispirono- 1,1 x 10-5 ± 16,4 % 7,4 x 10-4 ± 16,8 % 20 laktoni (4) (3) (Suluissa oleva luku ilmoittaa määritysten lukumäärän.)
Edellä kuvatussa kaavassa (I) symbolilla R tarkoitetaan alempialkanoyyliryhmää, joka johdetaan jostain steroidi-kemiassa käyttökelpoisesta, erityisesti jostain suora-25 ketjuisesta, 1-4 C-atomia sisältävästä alkaanihaposta, 6 83225 ennen muuta etikkahaposta.
Syklopropyleenitähde symbolina -A-A- on mieluimmin 3-orientoitunut, t.s. muodostaa 153,16B-metyleeniryhmän.
Ellei toisin mainita, tarkoitetaan sanonnalla "alempi", 5 käytettäessä sitä yhdisteen tai substituentin määritelmän yhteydessä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää yhdistettä tai substituenttia.
Edullisia, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi 7a-asetyylitio-9a,11a-epoksi-20-spiroks-4-eeni-10 3,21-dioni ja sen 153/163-metyleenianalogi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla analogiamenetelmillä, esim. siten, että a) vastaavaan, kaavan (II) mukaiseen 6,7-tyydyttymättö- 15 mään 9a,11a-epoksiyhdisteeseen / j·' A» j> |J*>
/\l/\ /v/ i i i A
jossa -A-A- tarkoittaa samaa kuin edellä, 6,7-kaksois-sidokseen liitetään alempialkaanitiohappo R-SH (III), jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) vastaavassa, kaavan (IV) mukaisessa 9(11)-tyydytty- 20 mättömässä yhdisteessä 7 83225 ? . fHä </\» «f ( W.....^ <IV) / \\/ \ / V/* III*
/V\/VR
jossa R ja -A-A- tarkoittavat samaa kuin edellä, 9(11)-kaksoissidos epoksoidaan.
Menetelmämuunnoksen a) mukainen liittäminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla; niinpä kyseessä olevaa 6,7-5 dehydroyhdistettä (II) kuumennetaan mieluimmin pienen ylimäärän kanssa kaavan (III) mukaista tiokarboksyyli-happoa (alempialkaanitiohappoa), mahdollisesti ultraviolettivalolla samanaikaisesti säteilyttäen ja/tai happokatalysaattorin (esim. orgaanisen sulfonihapon, 10 kuten p-tolueeni- tai bentseenisulfonihapon tyyppisen aromaattisen sulfonihapon läsnäollessa) liuottimessa, erityisesti alempialkanolissa, mieluimmin metanolissa. Vaikka reaktio tapahtuu jo huoneen lämpötilassa tai vähän sen yläpuolella, ovat lämpötilat noin 50°C - noin 80°C 15 edullisia; siksi on edullista alempana kiehuvien liuottimien esim. erityisesti metanolin ollessa kyseessä antaa reaktion tapahtua kiehumispisteessä; reaktiolämpötilan ei tule kuitenkaan nousta yli noin 90 - 100°C:seen.
^ Tarvittavat reaktioajat voivat olla muutamia tunteja, 20 mutta ne tulisi pitää mahdollisimman lyhyinä, jotta saataisiin optimaaliset tulokset.
Reaktio on edullista suorittaa inerttikaasu-, kuten typpi- tai argonatmosfäärissä. Tyypillisessä menetelmässä muodostunut tuote kiteytyy suoraan reaktioseoksesta 25 jäähdyttämisen jälkeen, mahdollisesti sen jälkeen kun on lisätty vettä ja/tai yiflEiäräinen liuotin on haihdutettu; haluttaessa voidaan tuote myöskin tavanomaiseen 8 83225 tapaan, esim. kromatografoimalla eristää tai puhdistaa. Näissä oloissa liittäminen tuottaa etupäässä tulokseksi toivotun 7a-isomeerin.
Edellä kuvatun menetelmän olosuhteet ja erityisesti 5 edullinen tulos ovat täysin yllättävät, koska saattaisi odottaa, että arka epoksirengas reagenssina käytetyn tiokarboksyylihapon happamuuden vuoksi vioittuisi.
Lähtöaineena käytetty 9a,11a-epoksi-20-spiroksa-4,6-dieeni-3,21-dioni on tunnettu, vrt. J. Med. Chem. £, 10 732-735 (1963), vastaavat lähtöaineet, joilla on metylee- niryhmä 15,16-asemassa ovat valmistettavissa sinänsä tunnettujen analogiamenetelmien mukaisesti. Myös kaavan (III) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai tunnetulla tavalla saatavissa.
15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saada myös menetelmämuunnoksen b) mukaisesti, siten että vastaavassa 9(11)-tyydyttymättömässä yhdisteessä, t.s. edellä määritellyn kaavan (IV) mukaisessa 7a-asyylitio-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dionissa, 9(11)-kaksois-20 sidos epoksoidaan.
9(11)-kaksoissidoksen epoksointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, käsittelemällä kaavan (IV) mukainen lähtöaine peroksidisella hapetusaineella, kuten vetyperoksidilla, mieluimmin nitriilin, esim. triklooriasetonitriilin 25 läsnäollessa tai erityisesti peroksihapolla, mieluimmin orgaanisella peroksihapolla, esim. alifaattisella peroksihapolla, kuten erityisesti permuurahaishapolla tai peretikkahapolla tai mieluimmin aromaattisella peroksihapolla. Viimeksi mainituista käytetään mieluimmin per-30 bentsoehappoa tai substituoitua perbentsoehappoa, kuten m-klooriperbentsoehappoa, p-nitroperbentsoehappoa tai 9 83225 monoperoksiftaalihappoa (perftaalihappoa). Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä, orgaanisessa liuotti-messa, esim. alkaanissa, kuten pentaanissa, heksaanissa tai heptaanissa, halogenoidussa alempialkaanissa, kuten 5 erityisesti metyleenikloridissä, kloroformissa tai 1,2-dikloorietaanissa tai avoketjuissa tai syklisessä eetterissä, kuten erityisesti dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai näiden tarkoituksenmukaisessa seoksessa. Reaktiolärapötilan ei tule yleensä nousta 10 niin korkealle, että reaktioväliaineen spontaani hajoaminen tapahtuu nopeammin kuin epoksidointireaktio, on edullista työskennellä huoneenlämpötilassa tai mieluimmin sen alapuolella enintään -20°C:ssa, erityisesti -10° -+10°C:ssa.
15 Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet, mikäli ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla ana-logiamenetelmillä, esim. edellä kuvatun liittämisreaktion mukaan, jossa alempialkaanitiohappo liitetään 20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dioniin, joka puolestaan 20 on tunnettu yhdiste, vrt. J. Med. Chem. 6_# 732-735 (1963), tai kun kyseessä on 15,16-metyleeniyhdiste se on saatavissa sinänsä tunnetulla tavalla.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisen yhdisteen, voidaan 25 käyttää erityisesti hoidettaessa hyperaldosteronismin eri muotoja. Ne sisältävät tehokkaan määrän pelkkää aktiiviainetta tai aktiiviainetta seoksessa epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa, ja 30 haluttaessa, myös muiden farmakologisesti tai terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa ja sopivat erityisesti enteraaliseen, esim. oraaliseen tai rektaaliseen tai parenteraaliseen annostukseen.
10 83225
Ilman lähempää spesifistä mainintaa on tässä selityksessä sanonnalla "aktiiviaine" tätä seuraavassa koko tekstissä ymmärrettävä tarkoitettavan kaavan (I) mukaista yhdistettä, niin kuin se alussa on määritelty.
5 Sopivat farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktiivi-aineena ainakin yhden keksinnön mukaisesti valmistettavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen steriilin ja/tai isotonisen vesipitoisen liuoksen muodossa, tai myös seoksessa ainakin yhden kiinteän tai puolikiinteän kantoaineen 10 kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, erityisesti lääkeaineina annosyk-siköiden muodossa, jotka sisältävät ainakin yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen pelkästään tai seoksessa yh-15 tai useamman kantoaineen kanssa, erityisesti kiinteässä muodossa.
Tällaiset lääkeaineet voivat olla tabletteina (mukaan luettuna imeskeltävät tabletit, granulat ja pastillit), rakeina, kapseleina, pillereinä, ampulleina, kuiva-ampul-20 leina tai suppositoreina, jotka sisältävät edellä määritellyn aktiiviaineen pelkästään tai seoksessa yhden tai useamman kantoaineen kanssa.
Erityisen edullisena farmaseuttisena koostumuksena ja lääkeaineena tulevat kysymykseen sellaiset, jotka kek-25 sinnön mukaisen aldosteronia antagonisoivan kaavan (I) mukaisen yhdisteen (jota tässä yhteydessä merkitään komponenttina A) lisäksi sisältävät vielä elektrolyyttien suhteen ei-spesifisen, diureettisen komponentin B.
Tällaisina elektrolyytti-erityksen suhteen ei-spesifisesti 30 reagoivina diureettisina komponentteina B tulevat 11 83225 kysymykseen "klassiset" diureettiset aineet tai niiden seokset, jotka sekä renaalisella että myös ekstrarenaali-sella vaikutuksella kudoksiin lisäävät virtsan erittymistä, erityisesti aineet, joilla on estävä vaikutus 5 takaisinvirtaukseen tiehyissä (Tubulus), kuten salureet-tiset aineet tai etakriinihappo ja niiden analogit. Tällaisten sopivien diureettisten aineiden yksityiskohtainen koostumus on löydettävissä esim. US-patentti-julkaisusta 4,261,985. Erityisen sopivia elektrolyytti-10 ei-spesifinä komponentteina B ovat bentsotiadiatsiini-johdannaiset, kuten tiatsidit ja hydrotiatsidit, myös bentseenisulfonamidit, fenoksietikkahapot, bentsofuraani-2-karboksyylihapot ja 2,3-dihydro-bentsofuraani-2-kar-boksyylihapot. Elektrolyytti-ei-spesifinen komponentti B 15 voi muodostua yksittäisestä aktiiviaineesta tai useamman aktiiviaineen tarkoituksenmukaisesta kombinaatiosta, jolloin aktiiviaineet voivat myös kuulua useampaan mainituista aineryhmistä. - Aivan erityisesti komponenttina B tulevat kysymykseen seuraavat diureettiset yhdisteet: 20 1-okso-3-(3-sulfamyyli-4-kloori-fenyyli)-3-hydroksi- isoindoliini, 6-kloori-7-sulfamyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksidi, 3-syklopentyylimetyyli- 6-kloori-7-sulfamyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadiatsii-ni-1,1-dioksidi, 4-(2-metyleenibutyryyli)-2,3-dikloori-25 fenoksietikkahappo, 4-tenoyyli-2,3-dikloori-fenoksietikka- happo, (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-etikkahappo, 2-kloori-4-furfuryyliamino- 5-karboksibentseeni-sulfonamidi, 2-fenoksi-3-butyyliamino- 5-karboksibentseeni-sulfonamidi ja 2-fenoksi-3-(3-(1-30 pyrrolyyli)-propyyli)-5-karboksibentseeni-sulfonamidi.
Tällaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa ja lääkeaineissa komponentin A pitoisuus komponentin B suhteen, laskettuna kulloinkin keskimääräisen, tehokkaan annoksen perusteella, on noin 4:1 - noin 12 83225 1:4, mieluimmin noin 3:2 - noin 2:3. Koska kunkin spesifisen komponentin keskimääräinen tehokas annos on tunnettu tai määritettävissä yksinkertaisesti tunnettujen, farmakologisten testimenetelmien avulla, on ammattimiehen 5 helposti mahdollista, edellä mainittujen rajojen puitteissa, määrätä molempien komponenttien sopivat pitoisuudet jokaiselle potilaalle hänen erityisen sairautensa, yleisen terveydentilan, yksilöllisen vastaanottokyvyn ja iän sekä myös potilaan sukupuolen huomioonottaen.
10 Esimerkiksi tällaiset kombinaatiovalmisteet sisältävät annosyksikköä kohden 15 - 150 mg, erityisesti 20 - 100 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä komponenttina A ja komponenttina B, esimerkiksi 10 - 100 mg, erityisesti 25 - 50 mg 2-kloori-5-(3-hydroksi-1-okso-isoindolyyli-(3))-15 bentseenisulfonamidia tai 4-(2-metyleenibutyryyli)-2,3- dikloorifenoksietikkahappoa, 5-50 mg, erityisesti 12 -25 mg 6-kloori-7-sulfamyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentso-tiadiatsiini-1,1-dioksidia tai 2-kloori-4-furfuryyliamino- 5-karboksibentseenisulfonamidia, 2-20 mg, erityisesti 20 5 - 10 mg 2-fenoksi-3- (3-(1-pyrrolyyli)-propyyli)-5- karboksibentseenisulfonamidia, 0,1 - 1,0 mg, erityisesti 0,25 - 0,5 mg 3-syklopentyylimetyyli-6-kloori-7-sulfamyy-li-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksidia tai 2-fenoksi-3-butyyliamino-5-karboksibentseenisulfonamidia, 25 100 - 400 mg, erityisesti 200 mg 4-tenoyyli-2,3-dikloori- fenoksietikkahappoa ja 5 - 25 mg, erityisesti 10 mg raseemista (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-etikkahappoa tai puolet tämän hapon levo-muotoa.
30 Hoidettaessa turvotusta keskivaikeassa tapauksessa otetaan esimerkiksi 1-3 annosyksikköä päivittäin, jotka sisältävät aktiiviaineita painomäärinä, jotka ovat edellä mainitun erityisen edullisen annostuksen ylärajalla; 13 83225 varsinaisen kohonneen verenpaineen keskivaikeassa tapauksessa käytetään esim. 1 - 3 annosyksikköä, joiden aktiiviainepitoisuus on erityisen edullisena mainitun pitoisuusrajan alapuolella.
5 Sanontaa "lääkeaine" on käytetty tarkoittamaan yhtenäisen koostumuksen yksittäisiä erotettuja annoksia, jotka ovat sopivia lääkinnälliseen annostukseen. Sanontaa "lääkeaine annosyksikön muodossa" on tässä selityksessä käytetty tarkoittamaan yhtenäisen koostumuksen yksittäisiä, 10 erotettuja annoksia, jotka ovat sopivia lääkinnälliseen annostukseen ja joista jokainen sisältää spesifisen määrän kaavan I mukaista aktiiviainetta, joka vastaa noin 0,05 -noin 2, mieluimmin noin 0,1 - noin 1 päiväannosta.
Kantoaineet, joita käytetään farmaseuttisten koostumusten 15 (esim. granulaattien) valmistukseen tablettien, rakeiden, kapseleiden ja pillereiden ollessa kyseessä, ovat esim. seuraavat: " a) laimennusaineet, esim. tärkkelykset, sokerit (kuten laktoosi, glukoosi ja sakkaroosi), manniitti, sorbiitti ' 20 ja piihappo, b) sideaineet, esim. karboksimetyyliselluloosa ja muut selluloosajohdannaiset, algiinihappo ja sen suolat (kuten natriumalginaatti), gelatiini ja polyvinyylipyrrolidoni, c) kosteutta säätelevät aineet, esim. glyseroli, 25 d) hajotusaineet, esim. agar-agar, kalsiumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti, e) hidastusaineet aktiiviaineen imeytymisen hidastamiseksi, esim. parafiini, ,4 83225 ! f) imeytymisen kiihdyttimet, esim. kvaternääriset ammoniumyhdisteet, g) pinta-aktiiviset yhdisteet, esim. setyylialkoholi ja glyseriinimonostearaatti, 5 h) adsorptioaineet, esim. kaoliini ja bentoniitti, i) juoksevuutta säätelevät aineet ja voiteluaineet, esim. talkki, kalsiumstearaatti, magnesiumstearaatti ja kiinteät polyetyleeniglykolit.
Nämä ja vastaavat kanto- ja apuaineet voivat toimia myös 10 useammassa edellä mainitussa merkityksessä.
Tabletit, rakeet, kapselit ja pillerit, jotka sisältävät edellä mainittuja farmaseuttisia koostumuksia, voidaan varustaa tavanomaisilla päällysteillä ja vaippa-aineilla, joihin haluttaessa lisätään 15 väriaineita tai pigmenttejä, esim. identifioimiseksi ja tunnistamiseksi. Näillä päällysteillä voi olla myös sellainen koostumus, joka tekee mahdolliseksi aktiivi-aineen hidastetun luovuttamisen, tähän tarkoitukseen ovat sopivia esim. vahat ja selluloosavalmisteet, kuten 20 asetyyliselluloosaftalaatti tai hydroksipropyylimetyyli- selluloosaftalaatti.
Nämä koostumukset voidaan valmistaa myös mikrokapseleina.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät mieluimmin noin 0,1 - enintään noin 99,5, erityisesti 25 noin 1 - enintään noin 90-painoprosenttia aktiiviainetta.
Kaavan (I) mukaisen aktiiviaineen suositeltava päiväannos 75 kiloa painavalle lämminveriselle on noin 30 - 300 mg, 15 83225 mieluimmin 50 - 150 mg, se voi kuitenkin olla alle tai yli näiden rajojen lajista, iästä ja yksilöllisestä vastaanottokyvystä riippuen.
Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten, val-5 misteiden, lääkeaineiden ja annosyksikkömuodossa olevien lääkeaineiden valmistus tapahtuu tavanomaisten, farmaseuttisessa teollisuudessa sinänsä tunnettujen valmistusmenetelmien mukaisesti, esim. tavallisella sekoitus- granuloimis-, tabletoimis-, rakeistamis-, liuot-10 tamis- ja lyofilisoimismenetelmillä, jolloin haluttaessa työskennellään itiöttömissä oloissa tai välituote tai valmis tuote steriloidaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa hyperaldo-15 steroismin erilaisia muotoja ihmisellä tai muilla lämminverisillä. Vastaavalle terapeuttiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annostetaan tehokas annos ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä pelkästään tai yhdesssä yhden tai useamman kantoaineen kanssa tai lää-20 keaineen muodossa. Aktiiviaineet annetaan tällöin ente-raalisesti, esim. rektaalisesti tai ennen muuta oraalisesti tai parenteraalisesti, kuten erityisesti suonensisäisesti. Parannusmenetelmän eräs erityisen edullinen suoritusmuoto on sellainen, jossa kaavan (I) mukaista 25 yhdistettä annetaan aldosteronia antagonisoivana steroidi-komponenttina A ja elektrolyytti-erityksen suhteen ei-spesifistä diureettista komponenttia (komponenttia B) annetaan samanaikaisesti tai yhdessä, erityisesti vastaavan, farmaseuttisen koostumuksen tai lääkeaineen 30 muodossa.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka edelleen kuvaavat keksintöä, sitä rajoittamatta, lämpötilat on annettu ie 83225
Celsius-asteina. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamatto-mia.
Esimerkki 1;
Liuosta, jossa on 6,5 g 9a,11a-epoksi-20-spiroksa-4,6-5 dieeni-3,21-dionia 275 ml:ssa metanolia ja 11 ml:ssa tioetikkahappoa, keitetään 3,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen argonatmosfäärissä, haihdutetaan ilmakehän paineessa noin 1/3:aan tislaamalla liuotinta ja jäähdytetään. Reaktiotuote, joka seoksesta kiteytyy, imusuoda-10 tetaan ja emäliuoksesta haihduttamalla saatu jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Eluointi suoritetaan heksaani-asetoni-seoksella (3:1), jonka jälkeen saadaan toivotun tuotteen yhtenäinen komponentti. Saatu 7a-asetyylitio-9a,11a-epoksi-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni 15 kiteytetään metyleenikloridi-metanolista; sul.p. 224° (sintrautuu) - 242° (hajaantuu).
Vaihtoehtoisesti lopputuotteen eristäminen voidaan suorittaa seuraavalla tavalla: Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti saatu, loppuunreagoinut reaktioseos laimenne-20 taan vielä kuumana 10 ml :11a vettä ja haihdutetaan argon-atmosfäärissä ilmakehän paineessa, kunnes saadaan 190 ml tislettä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytynyt tuote käsitellään edelleen, edellä kuvatulla tavalla.
Samalla tavalla voidaan tioetikkahappo korvata tio-25 propioni- tai tiovoihapolla ja saadaan seuraavat yhdisteet: a) 7a-propionyylitio-9a,11a-epoksi-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni (amorfinen), tai b) 7a-butyryylitio-9a,11a-epoksi-20-spiroks-4-eeni- 30 3,21-dioni (amorfinen).
i7 83225
Esimerkki 2:
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 9ctf 11a-epoksi-15β, 16 6-metyleeni-20-spiroksa-4,6-dieeni-3,21-dioni saatetaan reagoimaan tioetikkahapon kanssa metanolissa ja vaihto-5 ehdon b) mukaisesti jatketaan työskentelyä, jolloin saadaan 7a-asetyylitio-9a,11a-epoksi-15β,160-metyleeni-2O-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, sul.p. 268° (sintrautuu) -292° (hajaantuu).
Lähtöaineena käytettyä 9a,11a-epoksi-15g,168-metyleeni-10 20-spiroksa-4,6-dieeni-3,21-dionia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) Liuosta, jossa on 20 g 17a,20;20,21-bismetyleenidioksi-pregn-5-eeni-3β,11β-diolia 150 ml:ssa pyridiiniä ja 150 g asetanhydridiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti.
15 Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan 3000 g:aan jäähiuta-leita, samalla hämmentäen, ja hämmentämistä jatketaan kunnes jäät sulavat. Sakka imusuodatetaan ja kuivataan -V ilmassa; raaka 3β,11β-diasetoksi-l7α,20;20,21-bis- metyleeni-dioksi-pregn-5-eeni saatetaan puhdistamattomana 20 reagoimaan edelleen.
b) 20,3 g ilmakuivattua 3,11-diasetaattia lisätään annoksittain, samalla jäävedellä ulkoisesti jäähdyttäen ja seosta hämmentäen, 71 ml:aan liuosta, joka on etukäteen valmistettu johtamalla noin 0°C:ssa 141 g kaasu- 25 maista fluorivetyä liuokseen, joka muodostuu 100 ml:sta isopropyylialkoholia, 48 g:sta karbamidia ja 9,6 ml:sta vettä.
Reaktioseosta hämmennetään 1 tunti, samalla jäävedellä jäähdyttäen, kaadetaan varovasti jääkylmään liuokseen, 30 jossa on 142 g natriumsulfiittia 1015 ml:ssa vettä ja 18 83225 hämmennetään 20 minuuttia. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, jääkylmällä, laimealla suolahapolla, jääkylmällä, laimealla natriumhydroksidilla ja uudestaan laimealla 5 keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan vesi- suihkutyhjössä. Jäännös kromatografoidaan 100-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä. Eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella (95:5) saadaan yhtenäiset fraktiot, joista metyleenikloridi-metanoli-eetteri-seoksen kerran 10 uudelleenliuottamisen jälkeen vapautuu 3β,11β-diasetoksi-17ot,21-dihydroksi-pregn-5-en-20-oni, sulamispiste 231-233°.
c) Liuokseen, jossa on 13,8 g viimeksi mainittua yhdistettä 207 ml:ssa dioksaania, lisätään 69 g hienojakoista 15 mangaanidioksidia ja keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kiinteä komponentti poistetaan imusuodattamalla ja pestään : hyvin kloroformilla. Suodos haihdutetaan, liuotetaan | metyleenikloridiin ja suodatetaan 10-kertaisen painomäärän 20 läpi neutraalia aluminiumoksidia. Haihduttamalla liuotin saadaan kiteinen 3β,11$-diasetoksiandrost-5-en-17-oni,
J
| joka kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-petro- lieetteristä, jonka jälkeen se sulaa 177-179°:ssa.
t | d) Seosta, jossa on 7,5 g 3β,11β-diasetoksi-androst-S-en- ' 25 17-onia ja 150 mg p-tolueenisulfonihappoa 450 ml:ssa bentseeniä ja 7,5 ral:ssa etyleeniglykolia, keitetään 16 tuntia palautusjäähdyttäen, käyttäen samalla vedenerotin-ta. Jäähdytetään, jonka jälkeen liuos laimennetaan etyyli-; asetaatilla ja pestään heti 225 ml:11a jääkylmää, kylläs- 30 tettyä natriumkloridiliuosta. Kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja öljymäinen 38,11B-diasetoksi-17,17-etyleenidioksi-androst-5-eeni käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
19 83225 e) Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 2,35 g litium-aluminiumhydridiä 95 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain, sisäisen lämpötilan ollessa 5 - 10°, liuos, jossa on 4,7 g 33,11g-diasetoksi-17,17-etyleenidioksi- 5 androst-5-eenia 140 ml:ssa tetrahydrofuraania, huuhdotaan 9 ml:11a tetrahydrofuraania ja seosta keitetään 12 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos hajotetaan, sisälämpötilan ollessa korkeintaan 5°, lisäämällä varovasti tipoittain seos, jossa on 9 ml tetrahydrofuraania ja 14 ml 10 etyyliasetaattia, jonka jälkeen seos, jossa on 9 ml tetrahydrofuraania ja 14 ml vettä ja lisätään 70 g vedetöntä natriumsulfaattia, jonka jälkeen hämmennetään vielä 30 minuuttia ilman jäähdytystä. Kiinteät komponentit poistetaan imusuodattaraalla piihappogeelikerroksen läpi 15 (pestään tetrahydrofuraanilla) ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Amorfinen jäännös kromatografoidaan 50-kertaisella piihappogeelimäärällä. Eluoimalla metylee-nikloridi-asetoni-seoksella (93:7) ja haihduttamalla liuotin saadaan yhtenäinen 17,17-etyleenidioksi-androst-20 5-eeni-3P,11S-dioli, joka liuotetaan kerran uudestaan mety-leenikloridi-eetteriin, jonka jälkeen se sulaa 123— 125°:ssa.
f) Liuokseen, jossa on 16,8 g 17,17-etyleenidioksi-androst-5-eeni-36,118-diolia 102 ml:ssa tetrahydrofuraania, 25 lisätään 36,3 g pyridiinihydrobromidiperbromidia ja hämmennetään 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 26,9 g natriumjodidia, hämmennetään edelleen 30 minuuttia, lisätään peräkkäin liuos, jossa on 36,3 g natriumtiosulfaattia 50,4 mlrssa vettä ja 100 ml pyri-30 diiniä ja hämmennetään vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin 45°:ssa. Jäännös otetaan talteen etyyliasetaattiin ja pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä laimealla 20 83225 suolahapolla, jääkylmällä laimealla natriumhydroksidilla ja vielä kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin vesisuihkutyhjössä saadaan raa'an 16a-bromi-17,17-etyleenidioksi-androst-5-5 eeni-36,116-diolin amorfinen jäännös. Saatu raakatuote (13 g) liuotetaan 143 ml:aan dimetyylisulfoksidia, 30 minuutin kuluessa 45°:ssa, samalla hämmentäen, lisätään seos, jossa on 7 g kalium-tert.-butoksidia 13 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja hämmennetään 20 tuntia 50°:ssa 10 (haudelämpötila). Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan noin 1300 ml:11a kyllästettyä ammonium-kloridiliuosta ja otetaan talteen etyyliasetaattiin; orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla.
15 Haihduttamalla liuotin vesisuihkutyhjössä saadaan amorfinen 17,17-etyleenidioksi-androsta-5,15-dieeni-38,116 -dioli, jonka puhtaus on riittävä jatkotyöskentelyä varten.
g) Liuokseen, jossa on 800 mg 17,17-etyleenidioksi-androsta-5,15-dieeni-36,116 -diolia 40 ml:ssa asetonia, 20 lisätään 4 ml liuosta, jossa on 100 mg p-tolueenisulfoni-happoa 10 ml:ssa vettä, ja hämmennetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan 40 ml:11a vettä, jonka jälkeen asetoni tislataan pois vesisuihkutyhjössä, öljymäinen jäännös otetaan talteen kloroformiin ja pestään jääkylmäl-25 lä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella.
Orgaaninen liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan amorfinen 36,116-dihydroksi-androsta-5,16-dien-17-oni, jota voidaan käyttää puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
30 h) Dimetyylisulfoksidiin (64 ml) lisätään typpiatmos- fäärissä 1,52 g 55-60-% natriumhydridiä (mineraaliöljy-suspensiona) ja 7,57 g trimetyylisulfoksoniumjodidia ja hämmennetään ensin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen vielä toiset 30 minuuttia 34 - 40°:n 21 83225 ulkoisessa lämpötilassa. Huoneen lämpötilaan jäähdytetty seos lisätään 8 g:aan 38»11$-dihydroksi-androsta-5,15-dien-17-onia ja astia huuhdotaan 26 ml:11a dimetyyli-sulfoksidia. Reaktioseosta hämmennetään 3 tuntia huoneen 5 lämpötilassa, kaadetaan 1 litraan jääkylmää, kyllästettyä keittosuolaliuosta, huuhdotaan pienellä määrällä metyyli-alkoholia, ja vedellä, hapotetaan laimealla suolahapolla ja hämmennetään 30 minuutin ajan. Erottunut öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestään 10 peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmäl lä, laimealla natriumhydroksidilla ja uudestaan kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja saatu amorfinen 38,118“ dihydroksi-15β,168-metyleeni-androst-5-en-17-oni käytetään 15 puhdistamattomana seuraavassa asetylointireaktiossa.
i) Liuoksen, jossa on 7,9 g 3β,118-dihydroksi-158,16β-metyleeni-androst-5-en-17-onia 39,5 ml:ssa pyridiiniä ja 39,5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, annetaan seistä 5 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 800 ml:11a jää- 20 vettä ja tunnin seisottamisen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä, laimealla suolahapolla, jääkylmällä, laimealla natriumhydroksidilla ja vielä kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 25 kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Kromato- grafoimalla raakatuote 30-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä ja eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella (98:2) saadaan 3B-asetoksi-11β-hydroks i-158,168-metyleeni-androst-5-en-17-oni, joka liuotetaan vielä 30 kerran metyleenikloridi-eetteri-petrolieetteri-seokseen, jonka jälkeen se sulaa 209-211°:ssa.
j) Liuokseen, jossa on 1,75 g 3B-asetoksi-11β-hydroksi-158,168-metyleeni-androst-5-en-17-onia 10,5 ml:ssa 22 8 3 2 2 5 dimetyyliformamidia ja 3,5 ml:ssa γ-kollidiinia, lisätään 2,6 ml liuosta, jossa on 5-painoprosenttia rikkidioksidia metaanisulfonihappokloridissä, ja hämmennetään 20 minuutin ajan, jolloin sisälämpötilan annetaan nousta noin 5 45°:seen. Seos sekä saostunut sakka kaadetaan 17,5 ml:aan jäävettä, samalla hämmentäen, ja hämmentämistä jatketaan vielä 10 minuuttia. Erottunut öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin ja pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä, laimealla suola-10 hapolla, jääkylmällä, laimealla natriumhydroksidilla ja vielä kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Haihduttamalla liuotin saadaan ohutkerroskromatografisesti yhtenäistä 3 β-asetoksi-158,16 8-metyleeni-androsta-5,9(11)-dien-17-onia, jota käytetään puhdistamattomana edelleen.
15 k) Liuokseen, jossa on 5,2 g 30-asetoksi-15s,16B-metylee-ni-androsta-5,9(11)-dien-17-onia 127,5 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään samalla jäävedellä jäähdyttäen, 1,78 g litiumlankaa (palojen pituus noin 5 mm), jonka jälkeen 10 minuutin kuluessa lisätään tipoittain liuos, jossa on 20 12,75 ml 8-klooripropionialdehydin syklistä etyleeni- asetaalia (2-(3-klooripropyyli)-1,3-dioksolaania) 12,75 ml:ssa tetrahydrofuraania, jonka jälkeen hämmennetään tunti samanaikaisesti jäillä jäähdyttäen ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 330 ml 25 etyyliasetaattia ja hämmennetään 45 minuuttia, laimennetaan edelleen etyyliasetaatilla, pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä, laimealla suolahapolla, jääkylmällä, laimealla natriumhydroksidilla ja vielä kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 30 kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. öljymäinen raakatuote liuotetaan tolueenin ja etyyliasetaatin seokseen (90:10) ja suodatetaan 10-kertaisen painomäärän läpi piihappogeeliä. Suodoksesta saadaan liuottimen haihduttamisen jälkeen 4,84 g amorfista ainetta. Tämä liuotetaan 23 83225 363 mlraan kloroformia, lisätään 242 g hapanta aluminium-oksidia (aktiivisuusaste 1) ja keitetään palautusjääh-dyttäen 2,5 tuntia, samalla hämmentäen, laimennetaan edelleen 363 ml:11a kloroformia ja hämmennetään vielä 5 5 minuuttia ja jäähdytetään. Seos suodatetaan piihappo- geelillä, suodatuskakku huuhdotaan kloroformilla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu raaka 21-karbaldehydi (4 g) liuotetaan 20 mlraan metyleenikloridia ja 80 mlraan asetonia, lisätään 5°:ssa 5 minuutin kuluessa 10 8 ml 8-N-kromi(VI)-rikkihappoliuosta ja hämmennetään 45 minuuttia, samalla jäillä jäähdyttäen. Seos laimennetaan 80 ml:11a jääkylmää vettä, hämmennetään 10 minuuttia ilman jäähdyttämistä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään jääkylmällä, kyllästetyllä natriumvety-15 karbonaattiliuoksella ja kuivataan. Tislaamalla liuotin vesisuihkutyhjössä saadaan kiteinen raakatuote, joka metyleenikloridiliuoksessa suodatetaan 5-kertaisen paino-määrän läpi neutraalia aluminiumoksidia. Tislaamalla liuotin pääfraktioista saadaan kiteinen aine, joka 20 kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteristä, jolloin saadaan 3g-asetoksi-15g,16g-metyleeni-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-oni, jonka sul.p. 241-243°.
1) Suspensioon, jossa on 1,9 g 3g-asetoksi-15g,16g-metyleeni-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-onia 26,6 mlrssa 25 kloroformia ja 190 mlrssa metyylialkoholia, lisätään 19 ml 1-N natriumhydroksidiliuosta. Seosta hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, laimennetaan 190 ml:11a vettä ja uutetaan kloroformi-erällä ja kloroformi-metanoli-seos-erällä (90:10). Yhdistetyt, orgaaniset faasit kuivataan, 30 jonka jälkeen ne haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja kiteinen raakatuote kiteytetään vielä kerran metyleeni-kloridi-eetteri-petrolieetteriseoksesta. Saatu 3g-hydrok-si-15β,16g-metyleeni-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-oni sulaa 244-246°:ssa.
24 83225 m) Suspensiosta, jossa on 400 mg 36-hydroksi-153,163-metyleeni-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-onia 20 ml:ssa tolueenia ja 3 ml:ssa sykloheksanonia, tislataan pois normaalipaineessa 4 ml liuotinta. Seos jäähdytetään niin, 5 että sen sisälämpötila on noin 80°, lisätään 480 mg aluminiumisopropylaattia ja hämmennetään kaksi tuntia, keittäen samalla palautusjäähdyttäen. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 0,4 ml etikkahappoa 0,8 ml:ssa tolueenia ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä 10 kuiviin neljä kertaa, joka kerta 5 ml:n kanssa vettä.
öljymäinen jäännös otetaan talteen kloroformiin, pestään peräkkäin jääkylmällä, laimealla suolahapolla, vedellä, jääkylmällä natriumhydroksidilla ja vielä kerran vedellä, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan vesisuihku-15 tyhjössä. Amorfinen raakatuote siirretään 50-kertaiselle painomäärälle piihappogeeliä ja kromatografoidaan metylee-nikloridi-asetoni-seoksella (98:2). Saatu 15β,16β-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11 )-dieeni-3,21 -dioni sulaa, sen jälkeen kun se kiteytetään kerran uudestaan metyleeni-20 kloridi-eetteri-petrolieetteristä, 172-174°:ssa.
Muunnos A:
An) Liuokseen, jossa on 3,27 g 15β,163-metyleeni-20-spiroksa-4,9 (11)-dieeni-3,21-dionia 16,35 ml:ssa dioksaania ja 6,54 ml:ssa orto-muurahaishappotrimetyyliesteriä, 25 sekoitetaan 0,654 ml liuosta, jossa on 900 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 10 ml:ssa dioksaania ja 2 ml:ssa etyylialkoholia, hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan samalla hämmentäen 430 ml:aan jääkylmää 0,2 N natriumhydroksidiliuosta ja hämmennetään intensiivisesti 30 15 minuuttia. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan imulla. Saatu raaka 3-etoksi-153,163-metyleeni-20-spiroksa-3,5,9(11)-trien-21-oni liuotetaan 105 ml:aan asetonia ja käsitellään peräkkäin liuoksella, jossa on 1,13 g natriumasetaattia (trihydraattia) 8,84 ml:ssa 25 83225 vettä, ja jäähdyttäen -5°:seen, 1,55 g:11a N-bromiasetami-dia ja 1,13 ml:11a etikkahappoa. Seosta hämmennetään 30 minuuttia sisälämpötilan ollessa noin -3°, jonka jälkeen vielä 15 minuuttia ilman jäähdytystä, lisätään peräkkäin 5 liuos, jossa on 0,88 g kaliumjodidia 17,7 ml:ssa vettä, ja liuos, jossa on 5,58 g natriumtiosulfaattia 17,7 ml:ssa vettä, hämmennetään vielä 5 minuuttia ja laimennetaan 88 ml:11a vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja orgaaninen faasi pestään jääkylmällä, kyllästetyllä natriumvety-10 karbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan amorfinen jäännös, joka liuotetaan 78 ml:aan dimetyyliformamidia, siihen lisätään 3,89 g litiumkarbonaattia ja 3,89 g litiumbromi-dia ja hämmennetään 3 tuntia 100°:ssa. Jäähdytetty seos 15 kaadetaan, samalla hämmentäen, 750 ml:aan jäävettä ja sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä. Suodatuskakku liuotetaan kloroformiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjössä. Saadun jäännöksen liuos metyleenikloridissa suodatetaan neutraalin alumini-20 umoksidipylvään (aktiivisuus II) läpi ja eluoidaan useampia fraktioita samalla liuottimena. Eluaatit haihdutetaan ja toivottu 158,163-metyleeni-20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dioni saostuu amorfisessa muodossa eetteri-lisäyksen jälkeen. Tuote on ohutkerroskromatografisesti 25 yhtenäinen ja sopii käytettäväksi jatkotyöskentelyssä.
Ao) Liuokseen, jossa on 100 mg 153,168~metyleeni-20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dionia 2 mlrssa metyleeni-kloridia, lisätään 75 mg 90-% m-klooriperbentsoehappoa ja seoksen annetaan seistä 18 tuntia noin 4°:ssa, jonka .- 30 jälkeen vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimen- . . netaan metyleenikloridilla, jonka jälkeen se pestään peräkkäin 10-% kaliumjodidiliuoksella, 10-% natriumtio-sulfaattiliuoksella, jääkylmällä, kyllästetyllä natrium-·* ’ vetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja 26 83225 haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Amorfinen raakatuote kromatografoidaan piihappogeelipylväässä. Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti-seoksella (3:2) saadaan toivottu 9a,11a-epoksi-15 3, 16 6-metyleeni-20-spiroksa-4,6-dieeni-5 3,21-dioni, sul.p. 258° (sintrautuu) - 276° (hajaantuu).
Muunnos B:
Bn) Liuokseen, jossa on 415 mg 15$,166-metyleeni-20-spiroksa-4,9 (11)-dieeni-3,21-dionia 8 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 400 mg m-klooriperbentsoehappoa ja 10 hämmennetään 80 minuutin ajan huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos käsitellään edelleen menetelmävaiheessa Ao) esitetyllä tavalla ja raakatuote kromatografoidaan piihappogeelipylväässä. Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti-seoksella (1:1, til./til.) saadaan kromatografisesti 15 yhtenäistä 9a,11a-epoksi-158,16B-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia, joka metyleenikloridi-di-isopropyyli-eetteistä kiteyttämisen jälkeen sulaa 264-266°:ssa.
Bo) Liuokseen, jossa on 310 mg viimeksi mainittua yhdistettä 0,2 ml:ssa metyleenikloridia ja 2,1 ml:ssa kuivan 20 kloorivetykaasun 0,2-N dioksaaniliuosta, lisätään 230 mg 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinonia ja hämmennetään 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan neutraalin aluminiumoksidin läpi ja adsorbenssi huuhdotaan metyleenikloridilla. Tislaamalla liuotin saadaan toivottu 25 9a,11a-epoksi-153,168-metyleeni-20-spiroksa-4,6-dieeni- 3,21-dioni, joka on identtinen muunnoksen A tuotteen kanssa ja metyleenikloridi-di-isopropyylieetteristä uudelleenkoteyttämisen jälkeen sulaa 254°:ssa (sintrautuu) - 275°:ssa (hajaantuu).
30 Esimerkki 3:
Liuoksen, jossa on 414 mg 7a-asetyylitio-20-spiroksa- 27 83225 4,9 (11)-dieeni-3,21-dionia ja 320 mg m-klooriperbentsoe-happoa 10 ml:ssa dikloorimetaania, annetaan seistä 16 tuntia 5°:ssa. Laimennetaan dikloorimetaani-eetteri-seoksella (1:3), jonka jälkeen reaktioliuos pestään peräk-5 käin vedellä, laimealla, vesipitoisella kaliumjodidi- liuoksella, laimealla, vesipitoisella natriumtiosulfaatti-liuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromato-grafoidaan piihappogeelillä (60 g). Alkufraktion, joka 10 sisältää reagoimattoman lähtöaineen, jälkeen saadaan heksaani-etyyliasetaatilla (2:1) fraktiot, joista tavanomaiseen tapaan edelleen käsittelemällä (katso esimerkki 1) saadaan toivottu 7a~asetyylitio-9a,11a~epoksi-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, joka on identtinen esimerkin 1 15 tuotteen kanssa.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 9a,lla-epoksiste-roidien valmistamiseksi, joilla on kaava I /\f1 „,c !> i r.....H! /\T/\ / \ A i i * jossa R on alempialkanoyyli ja -A-A- on etyleeni- tai syklo-propyleeniryhmä, tunnettu siitä, että a) vastaavaan 6,7-tyydyttymättömään 9a,lla-epoksiyhdistee-seen, jolla on kaava II Γ: /sf /> ; s»?!-°! i / \\/ \ / v/^ • « · A III </W jossa -A-A- tarkoittaa samaa kuin edellä, 6,7-kaksoissidok-seen liitetään kaavan R-SH (III) mukainen alempialkaanitio-happo, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) vastaavassa kaavan IV mukaisessa 9(11)-tyydyttymättömässä * yhdisteessä 29 8 3 2 2 5 /n?Hj yV* • .........CH2 (IV) HjC II ( I ’ /\l/\ /\./A « β · A III /n^/’Vr jossa R ja -A-A- tarkoittavat samaa kuin edellä, 9(ii)-kak-soissidos epoksoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on asetyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7a-asetyylitio-9a,lla-epoksi- :·. 20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni.
4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7a-asetyylitio-9a/11a-epoksi-15β, ]^-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH300984 | 1984-06-21 | ||
| CH300984 | 1984-06-21 | ||
| CH464684 | 1984-09-28 | ||
| CH464684 | 1984-09-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852430A0 FI852430A0 (fi) | 1985-06-19 |
| FI852430L FI852430L (fi) | 1985-12-22 |
| FI83225B true FI83225B (fi) | 1991-02-28 |
| FI83225C FI83225C (fi) | 1991-06-10 |
Family
ID=25691934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852430A FI83225C (fi) | 1984-06-21 | 1985-06-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 9 ,11 -epoxisteroider. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670551A (fi) |
| EP (1) | EP0165902B1 (fi) |
| AR (2) | AR242036A1 (fi) |
| AU (1) | AU582754B2 (fi) |
| CA (1) | CA1239388A (fi) |
| DE (1) | DE3569540D1 (fi) |
| DK (1) | DK173854B1 (fi) |
| ES (2) | ES8704967A1 (fi) |
| FI (1) | FI83225C (fi) |
| GR (1) | GR851499B (fi) |
| HU (1) | HU192232B (fi) |
| IE (1) | IE58050B1 (fi) |
| IL (1) | IL75569A (fi) |
| NO (1) | NO165496C (fi) |
| NZ (1) | NZ212492A (fi) |
| PT (1) | PT80663B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69637140T2 (de) | 1995-12-11 | 2008-04-10 | G.D. Searle Llc, Chicago | Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| EP1223174A3 (en) * | 1996-12-11 | 2005-03-16 | G.D. Searle & Co. | Processes for preparation of 3-keto-7alpha-alkoxycarbonyl-delta-4,5- steroids and intermediates useful therein |
| NZ336004A (en) | 1996-12-11 | 2001-04-27 | G | Process for preparation of 3-keto-7-alpha-alkoxycarbonyl substituted delta-4,5-steroid by reacting 4,5-dihydro-5,7-lactone steroid substrate in the presence of a base |
| CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| PL371128A1 (en) | 2001-12-12 | 2005-06-13 | Pharmacia Corporation | Method of treating ophthalmic disorders with epoxy-steroidal aldosterone receptor antagonists |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| WO2007025780A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Recordati Ireland Limited | Aldosterone receptor antagonists |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
| JP2012526144A (ja) | 2009-05-06 | 2012-10-25 | ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド | 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3013012A (en) * | 1960-12-22 | 1961-12-12 | Searle & Co | Alkanoylthio-17alpha-carboxyethyl-17beta-hydroxyandrosten-3-one lactones |
| US3095412A (en) * | 1961-12-19 | 1963-06-25 | Searle & Co | 9alpha, 11alpha-epoxy and 11beta-chloro-9alpha-hydroxy 17alpha-(2-carboxyethyl)-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one gamma-lactones and delta1 and delta6 analogs |
| GB1041534A (en) * | 1963-04-24 | 1966-09-07 | Merck & Co Inc | 20-spiroxane compounds |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4559332A (en) * | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
| EP0134529B1 (de) * | 1983-08-17 | 1990-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1985
- 1985-06-13 US US06/744,444 patent/US4670551A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-17 EP EP85810277A patent/EP0165902B1/de not_active Expired
- 1985-06-17 DE DE8585810277T patent/DE3569540D1/de not_active Expired
- 1985-06-19 CA CA000484418A patent/CA1239388A/en not_active Expired
- 1985-06-19 GR GR851499A patent/GR851499B/el unknown
- 1985-06-19 IL IL75569A patent/IL75569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 PT PT80663A patent/PT80663B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 FI FI852430A patent/FI83225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 ES ES544387A patent/ES8704967A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 NO NO852501A patent/NO165496C/no unknown
- 1985-06-20 DK DK198502800A patent/DK173854B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IE IE153585A patent/IE58050B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 HU HU852433A patent/HU192232B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NZ NZ212492A patent/NZ212492A/xx unknown
- 1985-06-21 AR AR85300773A patent/AR242036A1/es active
- 1985-06-21 AU AU43971/85A patent/AU582754B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-10-01 ES ES557112A patent/ES8707737A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-07-31 AR AR89314546A patent/AR245731A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83225C (fi) | 1991-06-10 |
| IE851535L (en) | 1985-12-21 |
| PT80663B (en) | 1987-05-08 |
| NO852501L (no) | 1985-12-23 |
| HU192232B (en) | 1987-05-28 |
| EP0165902A3 (en) | 1986-10-22 |
| ES544387A0 (es) | 1987-04-16 |
| AR245731A1 (es) | 1994-02-28 |
| ES8704967A1 (es) | 1987-04-16 |
| IE58050B1 (en) | 1993-06-16 |
| HUT38367A (en) | 1986-05-28 |
| EP0165902B1 (de) | 1989-04-19 |
| GR851499B (fi) | 1985-11-25 |
| US4670551A (en) | 1987-06-02 |
| NO165496B (no) | 1990-11-12 |
| ES8707737A1 (es) | 1987-08-16 |
| DE3569540D1 (en) | 1989-05-24 |
| FI852430L (fi) | 1985-12-22 |
| AU4397185A (en) | 1986-01-02 |
| FI852430A0 (fi) | 1985-06-19 |
| AR242036A1 (es) | 1993-02-26 |
| ES557112A0 (es) | 1987-08-16 |
| IL75569A (en) | 1989-03-31 |
| IL75569A0 (en) | 1985-10-31 |
| DK280085D0 (da) | 1985-06-20 |
| NZ212492A (en) | 1989-02-24 |
| PT80663A (en) | 1985-07-01 |
| DK173854B1 (da) | 2001-12-27 |
| EP0165902A2 (de) | 1985-12-27 |
| NO165496C (no) | 1991-02-20 |
| CA1239388A (en) | 1988-07-19 |
| AU582754B2 (en) | 1989-04-13 |
| DK280085A (da) | 1985-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77669B (fi) | 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. | |
| CELLA et al. | Steroidal aldosterone blockers. II1 | |
| FI83225B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 9 ,11 -epoxisteroider. | |
| US8492570B2 (en) | 2-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-yl sulfamate with an anti-tumor action | |
| US20100120736A1 (en) | Mineralocorticoid Receptor Antagonists | |
| JPH02243698A (ja) | 性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の薬学組成物 | |
| US4502989A (en) | Aldosterone-antagonistic steroids | |
| US4789668A (en) | 1α,7α-dithio-substituted spirolactones, processes for their preparation, and their use as medicines | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| FI58779C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen | |
| KR20000005546A (ko) | 알파-17치환제가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물1 | |
| EP0207375B1 (en) | Steroido [3,2-c] pyrazoles useful as antiandrogenic agents and preparation thereof | |
| Nickisch et al. | Aldosterone antagonists. 2. New 7. alpha.-(acetylthio)-15, 16-methylene spirolactones | |
| EP0538312A1 (de) | Antiandrogene [3,2-d]Triazolsteroide | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| JPS59205400A (ja) | ２０−スピロキサン系ステロイド及びその製造方法並びに該ステロイドを含有する医薬 | |
| JPS6126557B2 (fi) | ||
| FI114799B (fi) | Uusi 7-substituoitu oksasteroidiyhdiste | |
| US4868166A (en) | 2,2:6,6-diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17alpha-carbolactones, process for their production & pharmaceutical preparations containing them | |
| HU179980B (en) | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives | |
| JPH0212480B2 (fi) | ||
| US4002614A (en) | Halogenated 19-norsteroids | |
| USRE39862E1 (en) | Unsaturated 14, 15-cyclopropanoandrostanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DE4337416A1 (de) | 10,11beta-C¶2¶-überbrückte Steroide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |