HU192232B

HU192232B - Process for producing 9-alpha,11-alpha epoxy-steroides and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU192232B
Application number: HU852433A
Authority: HU
Inventors: Michael Biollaz
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-06-21
Filing date: 1985-06-20
Publication date: 1987-05-28
Also published as: DK173854B1; EP0165902B1; CA1239388A; NO852501L; ES8707737A1; EP0165902A2; AU582754B2; HUT38367A; AR245731A1; AU4397185A; DE3569540D1; GR851499B; FI852430A0; PT80663A; NO165496B; IE851535L; FI852430L; US4670551A; ES544387A0; FI83225B

Description

A találmány 20-spiroxán-alapvázú új szteroidvegyületek, közelebbről megjelölve az (I) általános képletű 7a-(acil-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4-én 3,21-dion^Jtípusú laktonok előállítására vonatkozik, ahol R jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és —A—A— etiléncsoportot vagy dklopropiléncsoportot képvisel. A találmány tárgya ezen vegyü letek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása, valamint az említett vegyületek és készítmények gyógyászati célokra történő alkalmazása melegvérűek, különösen emberek gyógykezelése céljából.

A találmány szerinti vegyületek előnyös biológiai tulajdonságaikkal tűnnek ki. így különösen erős aldoszteronantagonista hatásuk van, ami abban nyilvánul meg, hogy az aldoszteron által okozott nagyfokú nátriumretenciót és káliumexkréciót csökkentik. Ennek következtében az említett vegyületeket káliumkímélő diuretikumként lehet hasznosítani olyan betegségek kezelésénél, amelyekhez a szervezet megzavart ásványi anyag - vízegyensúlya szokott társulni. Ilyen betegség például a szívelégtelenség, a kálium hiánya miatt fellépő szívritmuszavar, a cor pulmonale (kisvérköri keringési zavarok miatt kialakult másodlagos szívbetegség) és a máj-cirózis, de az ascites (hasüregi folyadékgyűlem) megelőzésére, valamint a cukorbetegség és a magasvémyomás-betegség kezelésénél is alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek.

Aldoszteronantagonista hatású szteroidként különösen a 20-spiroxán származékait tartja nyilván a szakirodalom [lásd: Fieser és Fieser: Steroids, 708. oldal (Reinhold Publ. Corp., New York /1959/), valamint az 1 041 534 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban]. Ezek közül legfontosabb a Spironolacton (kémiai nevén: 7a-(acetil-tio)-20-spirox-4-én-3,21-dion; lásd: Merck Index 10. kiadás 8610 számú vegyület az 1254. oldalon, Merck and Co., Rahway, N. J., Amerikai Egyesült Államok (1983)], amelyet a gyógyászatban általában széles körben alkalmaznak. Az eddig alkalmazásra került ilyen típusú gyógyszereknek azonban jelentős hátrányuk, hogy valamennyien bizonyos szexuálspecifikus aktivitással is rendelkeznek, ami a szokásos hosszan tartó kezelés során - előbb vagy utóbb zavarokat okoz. Különösen jelentősek és nem kívánatosak azok a zavarok, melyeket az ismert antialdoszteron-készítmények antiandrogén hatásának szoktak tulajdonítani.

Körülbelül 5-50 mg/kg dózisokkal végzett biológiai vizsgálatokkal úgy találtuk, hogy a spironolacton-molekulába 9a,lla-epoxi-csoport bevezetésével az előbbiekben már meghatározott (I) általános képletű vegyületekhez jutunk és ezek - meglepő módon - az alapvegyület aldoszteronantagonista hatásának teljes megtartása mellett mentesek a szexuálhormon-háztartást befolyásoló nem kívánt mellékhatásoktól. így például a 7a-(acetil-tio)9a,lla-epoxi-20-spirox-4-én-3,21-dion a Spironolactonnal azonos mértékű aldoszteronantagonista hatást mutat orális beadás esetén a mellékveséjüktől műtéti úton megfosztott (andrenalektomizált) hím patkányokon (Kagawa-teszt), ezzel szemben antiandrogén hatást még jelentősen magasabb dózis beadása esetén sem tudtunk semmiféle kísérleti modellen kimutatni.

Az (I) általános képletben levő R helyettesítő olyan rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent, melyet a szteroidok kémiájában szokásosan használt alkánsavakból, különösen valamilyen 1-4 szénatomos és egyenes szénláncú alkánsavból, mindenekelőtt az ecetsavból lehet levezetni.

Az —A—A— helyettesítő ciklopropiléncsoport jelentés esetén előnyösen β-orientált, vagyis 15β, 16P-metiléncsoport helyettesítőt képvisel.

Más megjelölés hiányában a „rövidszénláncú” kifejezés - akár vegyülettel, akár helyettesitővel kapcsolatban - azt jelenti, hogy a szóban forgó jelzővel jelzett vegyület vagy helyettesítő 4 szénatomnál többet nem tartalmaz.

Az (I) általános képletű vegyületek közül kifejezetten előnyös például a 7a-(acetil-tio)-9a,llaepoxi-20-spirox-4-én-3,21-dion és ennek 15β,16βmetilén-származéka.

A leírás elején meghatározott (I) általános képletű vegyületeket önmagában véve ismert módon, analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Például úgy járunk el, hogy

a) valamely megfelelő (II) általános képletű 6,7helyzetben telítetlen 9a,lla-epoxi-vegyület - ahol —Á—A—jelentése a fentiekben megadott - 6,7-helyzetű kettős kötésére egy R—SH (III) általános képletű rövidszénláncú alkántiosavat addicionáltatunk, ahol R jelentése a fentiekben megadott, vagy

b) valamely megfelelő (IV) általános képletű 9(1 l)-helyzetben telítetlen vegyület - ahol R és —A.—A—jelentése a fentiekben megadott - 9(11)helyzetű kettős kötését epoxidáljuk.

Áz a) eljárás szerinti addíciós reakciót önmagában véve ismert módon valósítjuk meg. így az alkalmas (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű tiokarbonsav (rövidszénláncú alkántiosav) csekély feleslegével melegítjük, mimellett a műveletet adott esetben ultraibolya fénnyel történő besugárzás közben és/vagy valamilyen savval katalizálva (példának okáért egy szerves szulfonsav, így egy p-toluolszulfonsav- vagy benzolszulfonsavtípusú aromás szulfonsav jelenlétében) és valamilyen oldószerben, különösen egy rövidszénláncú alkanolban, előnyösen metanolban végezzük. Jóllehet a reakció már szobahőmérsékleten vagy ennél csak kissé magasabb hőmérsékleten végbemegy, mégis a kb. 50 ’C-tól kb. 80 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány előnyös. Ennélfogva az alacsony forrásponttal rendelkező oldószerek alkalmazása, így különösen a metanolhasználata előnyös, amikor is az elegy forráspontján végezhetjük a reakciót. A reakció-hőmérséklet azonban ne legyen több kk 90-100’C-nál. A szükséges reakcióidő néhány óráig terjedhet, de áz optimális eredmények elérése céljából a reakcióidőt a minimumra célszerű leszorítani. A reakciót célszerűen valamilyen inért gáz, így nitrogén- vagy afgohatmOszféra alatt folytatjuk le. Az eljárás jellegzetessége még, hogy a képződött tennék - adott esetben víz hozzátétele és/vagy az oldószer feleslegének elpárologtatása után - hűtés hatására közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből, de kívánt esetben a terméke',

192 232 valamilyen másféle szokásos módszerrel, mint például kromatografálással is izolálhatjuk, illetve tisztíthatjuk. Az ilyen körülmények között elvégzett addíciós reakciós túlnyomó részben a kívánt 7aizomert eredményezi.

Teljesen meglepő, hoogy a fentiekben ismertetett eljárás egyáltalán végbemegy és különösen meglepő, hogy jó eredménnyel. Az látszott ugyanis valószínűnek, hogy az érzékeny epoxi-gyűrű a reagensként alkalmazott tiokarbonsav aciditása folytán támadásnak lesz kitéve.

A kiindulási vegyületként használt 9α, 1 la-epoxi20-spiroxa-4,6-dién-3,21-dion a J. Med. Chem. 6, 732-735 (1963) irodalmi forrásműből ismert, míg a

15,16-helyzetben metiléncsoportot hordozó analóg kiindulási vegyületeket önmagában, véve ismert analóg eljárással lehet előállítani. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak ismertek, vagy azokat ismert módon elő lehet állítani.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket azonban a b) eljárás szerint is előállíthatjuk. Úgy járunk el, hogy egy megfelelő 9(1 l)-helyzetben telítetlen vegyületet, vagyis az előbbiekben már meghatározott 7a-(acil-tio)-20-spiroxa-4,9( 11)dién-3,21-diont a 9(ll)-helyzetű kettős kötésen epoxidálunk.

A 9(ll)-helyzetű kettős kötés epoxidálását önmagában véve ismert módon végezzük, nevezetesen a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet valamilyen peroxidáló tulajdonságú oxidálószerrel reagáltatjuk. Ilyen peroxidáló oxidálószer a hidrogénperoxid, amit előnyösen egy nitril, mint pl. triklóracetonitril jelenlétében alkalmazunk, de különösen kiemeljük a peroxisavakat, melyek közül a szerves peroxisavak, így például az alifás peroxisavak, mint pl. a perhangyasav és a perecetsav igen előnyös. Ugyancsak kiemelkedően előnyösek az aromás peroxisavak, ezek közül leginkább a perbenzoesavat vagy egy helyettesített perbenzoesavat, mint pl. m-klór-perbenzoesavat vagy p-nitro-perbenzoesavat, vagy pedig monoperoxi-ftálsavat (perftálsav) használunk. A reakciót célszerűen valamilyen inért szerves oldószerben valósítjuk meg, így például egy rövidszénláncú alkánban, mint pl. pentánban, hexánban vagy heptánban, vagy egy halogénezett rövidszénláncú alkánban, így különösen metiléndikloridban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban, továbbá valamilyen nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterben, így különösen dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, illetve ezek célszerűen összeállított elegyében dolgozunk. A reakcióhőmérséklet megválasztásánál nem tanácsos túllépt ni azt az értéket, amelynél a reakcióban résztvevő anyagok spontán bomlása gyorsabban megy végbe, mint az epoxidálási reakció. Ennek megfelelően szobahőmérsékleten, vagy előnyösen ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk, ami kb. - 20 °Cig terjedhet. A reakciót leginkább -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket - amennyiben eddig nem ismert vegyületekről van szó - önmagában véve ismert analóg eljárásokkal lehet előállítani. így például a fentiekben leírtakkal analóg módon 20-spiroxa-4,6,9(ll)-trién-3,21dionra egy rövidszénláncú alkántiosavat addicionáltatunk, ami a szakirodalomban már megtalálható eljárás [J. Med. Chem. 6, 732-735 (1963)]. A 15,16-metilén-vegyületek is előállíthatok önmagukban véve ismert módszerekkel.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak és ezeket elsősorban a legkülönbözőbb formában fellépő hiperaldoszteronizmus kezelésére lehet alkalmazni. A szóban forgó készítmények a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák egymagában, illetőleg szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony és gyógyszerészeti célokra alkalmazható egy vagy több hordozóanyaggal, továbbá kívánt esetben másféle farmakológiailag vagy gyógyászatiig hatásos anyaggal (anyagokkal) kombinálva. A készítmények főleg er.terális, mint pl. orális vagy rektális, vagy pedig parenterális beadásra alkalmas alakban lehetnek.

A „hatóanyag” kifejezés - közelebbi speciális adatok hiányában - a leírás szövegének hátralévő részében mindig valamilyen (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, ahogyan azokat a leírás elején már definiáltuk.

A jelen találmány különösen az olyan gyógyszerkészítmények, illetőleg gyógyszerkombinációk előállítására vonatkozik, melyek hatóanyagként legalább egyféle találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak steril és/vagy izotóniás vizes oldat formájában, vagy legalább egyféle szilárd vagy félig szilárd hordozóanyaggal összekeverve.

A jelen találmány az olyan gyógyszerkészítmények ésikülönösen az adagolási egységek formájában levő készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet egymagában, illetve egy vagy több hordozóanyaggal összekeverve tartalmaznak. Ezek közül különösen a szilárd alakban levő készítményeket emeljük ki.

A találmány főleg a tabletták (a szopogatótablettákat, granulumokat és pasztillákat is ideértve), drazsék, kapszulák, pilulák, ampullák, száraz ampullák és szuppozitóriumok alakjában kiszerelt gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, mimellett ezek valamilyen fentiekben már meghatározott hatóanyagot tartalmaznak egymagában, illetve egy vagy több hordozóanyaggal kombinálva.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez, illetve gyógyszerkombinációkhoz tartoznak azok is. melyek a találmány szerinti (I) általános képletű aldoszteronantagonista vegyület mellett (ezeket a továbbiakban A komponensnek nevezzük) még az elektrolitokra nézve nemspecifikus diuretikumot (B komponens) is tartalmaznak.

Az elektrolitok kiválasztása vonatkozásában nem specifikus és diuretikus hatással rendelkező B komponensként a szokásos „klasszikus” diuretikumok, illetve ezekből álló keverékek jönnek tekintetbe. Ezek a szövetekre mind renálisan mind extrarenálisan hatnak és fokozzák a diurézist. Különösen a tubulusokban történő visszaszívódást gátló anyagokat, mint pl. a szaluretikumokat és az etacrynsavat vagy analógjait emeljük ki. Az ilyen célok-31

192 232 ra alkalmas diuretikumokról igen részletes felsorolás található például a 4 261 985 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Elektrolitok vonatkozásában nemspecifikus B komponensként különösen a benzo-tiadiazin-származékok, így a tiazidok és a hidrotiazidok, továbbá a benzolszulfonamidok, a fenoxi-ecetsavak, a benzofurán-2-karbonsavak és a 2,3-dihidro-benzofurán2-karbonsavak alkalmasak. Az elektrolitokra nézve nemspecifikus B komponens egyetlen vegyületből is állhat, de célszerűbb a több hatóanyagból álló kombináció, mimellett az egyes hatóanyagok a fentiekben megnevezett különféle vegyületcsaládokhoz tartozók is lehetnek. B komponensként egészen kiemelkedő módon az alábbi hagyományos diuretikumokjönnek tekintetbe: l-oxo-3-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3-hidroxi-izoindolin, 6-klpr-7szulfamoil-3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1dioxid, 3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamoil-3,4dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxid, 4-(2-metilén-butirií)-2,3-diklór-fenoxiecetsav, 4-tenoil-2,3diklór-fenoxiecetsav, (1 -oxo-2-metil-2-fenil-6,7diklór-5-indanil-oxi)-ecetsav, 2-klór-4-furfurilamino-5-karboxi-benzolszulfonamid, 2-fenoxi-3-butilamino-5-karboxi-benzolszulfonamid és 2-fenoxi-3[3-( 1 -pirrolil)-propil]-5-karboxi-benzolszulfonamid.

Az ilyen jellegű - találmány szerinti - gyógyszerkészítményekben az A komponens és a B komponens aránya (a mindenkori közepes hatásos dózisra vonatkoztatva) kb. 4 : 1 - 1 : 4, előnyösen kb. 3 : 2 -2:3 között van. Mivel minden egyes komponens közepes hatásos dózisa ismert, vagy azt ismert farmakológiái tesztekkel könnyen meg lehet állapítani, a szakemberek számára nem nehéz a két komponens legalkalmasabb arányának előírása a fenti határértéken belül, ha figyelembe veszik az egyes betegek betegségének egyedi súlyosságát és jellemzőit, a beteg általános egészségi állapotát és egyedi reagálását, továbbá az életkort, valamint a beteg nemét.

így például az ilyen jellegű kombinációs készítmények adagolási egységenként 15-150 mg, előnyösen 20-100 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak A komponensként, míg a B komponensük például 10-100 mg, különösen 25-50 mg

2-klór-5-[3-hidroxi-1 -oxo-izoindolil-(3)]-benzolszulfonamid vagy 4-(2-metilén-butiril)-2,3-diklórfenoxiecetsav, vagy 5-50 mg, különösen 12-25 mg

6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid vagy 2-klór-4-furfurilamino-5karboxi-benzolszulfonamid, 2-20 mg, különösen

5-10 mg 2-fenoxi-3-[3-(l-pirrolil)-propil]-5-karboxi-benzol-szulfonamid, 0,1-1,0 mg, különösen 0,25-0,5 mg 3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamoil3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxid vagy

2-fenoxi-3-butilamino-5-karboxi-benzol-szulfonamid, 100-400 mg, különösen 200 mg 4-tenoil-2,3diklór-fenoxiecetsav és 5-25 mg, különösen 10 mg racém (1 -oxo-2-metil-2-fenil-6,7-diklór- 5-indaniloxi)-ecetsav vagy ezen sav levo-formájából a megadott mennyiség fele lehet.

Közepesen súlyos esetekben az ödémák kiürítésére például naponta 1-3 olyan adagolási egységet kell beadni a betegnek, amely a hatóanyagokat az előbbiekben különösen előnyösnek mondott menynyiség felső határértékeinek megfelelően tartalmazza. A közepesen súlyos esszenciális hipertóniát ugyancsak pl. napi 1-3 adagolási egység beadásával kezeljük, de a hatóanyag-tartalom ebben az esetben a különösen előnyösnek mondott alsó határértékek körül van.

A „gyógyszerkészítmény” kifejezés ebben a leírásban azt jelenti, hogy egységes összetételű, ugyanakkor egyes és elkülönült adagokból álló, továbbá medicinális felhasználásra alkalmas formában levő készítményről van szó. Az „adagolási egységek formájában levő gyógyszerkészítmény” kifejezés jelentése ebben a leírásban ugyancsak egységes összetételű, egyes és egymástól elkülönült adagokból álló, továbbá medicinális alkalmazásra megfelelő készítmény, amely minden esetben valamilyen találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz olyan mennyiségben, ami kb. 0,05-2, előnyösen kb. 0,1-1 napi dózisnak felel meg.

A gyógyszerkészítmények, így a tabletták, drazsék, kapszulák és pilulák, valamint az említettek előállításához szükséges granulátumok készítésénél például az alábbi hordozóanyagokat használhatjuk:

a) higítószerek, mint pl. keményítőféleségek, cukrok (mint pl. laktóz, glükóz vagy szacharóz), mannit, szorbit és kovasav;

b) kötőanyagok, mint pl. karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, továbbá az alginsav és sói (így a nátrium-alginát), a zselatin és a poli(vinilpirrolidon);

c) nedvességszabályozó szerek, mint pl. a glicerin;

d) szétesést elősegítő szerek, mint pl. az agaragar, a kalcium-karbonát és a nátrium-hidrogénkarbonát;

e) retardálószerek a hatóanyag felszívódásának lassítására, mint pl. a paraffin;

f) a reszorpciót gyorsító anyagok, mint pl. a kvaterner ammóniumvegyületek;

g) felületaktív anyagok, mint pl. a cetil-alkohol vagy a glicerin-monosztearát;

h) adszorbensek, mint pl. a kaolin vagy a bentonit;

i) folyást szabályozó vagy csúsztatószerek, mint pl. a talkum, a kalcium-sztearát, a magnéziumsztearát és a szilárd polietilén-glikolok.

A felsorolt és a felsoroltakhoz hasonló hordozóilletve segédanyagok többféle említett célra is szolgálhatnak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, illetőleg gyógyszerkombinációk közül a tabletták, drazsék, kapszulák és pilulák a szokásos bevonatokkal lehetnek ellátva és ezekhez a bevonatokhoz kívánt esetben még színezékeket vagy pigmenteket is adhatunk, például azonosítás vagy jelzés céljából. A bevonatok összetételét úgy is meg lehet választani, hogy az a hajtóanyag-leadást lassítsa. Ilyen célra például a különféle viaszok és a cellulóz származékai, mint pl. az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát alkalmasak.

A készítményeket mikrokapszulák formájában is fel lehet dolgozni.

192 232 .

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen kb. 0,1 - kb. 99,5 súly%, különösen előnyös módon kb. 1 - kb. 90 súly% hatóanyagot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű hatóanyagok ajánlott napi dózisa egy 75 kg testsúlyú melegvérű számára mintegy 30-300 mg, előnyösen 50-150 mg között van, de ezeket a határértékeket a fajtától, az életkortól és az egyéni gyógyszerreakció-képességtől, vagyis a gyógyszer beadására bekövetkezett egyedi reakció mértékétől függően mind felfelé, mind lefelé jelentősen túl lehet lépni.

A fentiekben megnevezett, találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, preparátumokat, gyógyszerkombinációkat és adagolási egységek formájában levő készítményeket a gyógyszeriparban szokásosan használt, konvencionális módszerek alkalmazásával állítjuk elő. Ilyenek például a szokásos keverő, granuláló, tablettázó, drazsírozó, oldási és liofilizáló eljárások, mimellett ezeket a műveleteket kívánt esetben csíramentes körülmények között valósítjuk meg, vagy a kész terméket, illetve valamilyen gyártásközi fázisban levő közbenső terméket sterilizáljuk.

A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására is vonatkozik, midőn ezeket embereknél vagy másféle melegvérűeknél a legkülönbözőbb formákban fellépő hiperaldoszteronizmus ellen használjuk. A találmány a megfelelő terápiás módszerre is vonatkozik, melyre jellemző, hogy a találmány szerinti vegyületek közül legalább egyet a hatásos dózisban egymagában, illetve egy vagy több hordozóanyaggal kombináltan, valamilyen gyógyszerkészítmény alakjában a kezelendő embernek vagy másféle melegvérűnek beadjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat emellett enterálisan, így például rektálisan vagy főleg orálisan, illetve parenterálisan, különösen intravénásán adjuk be. A jelen találmány szerinti gyógyító módszer egyik különleges megvalósítási módját az jellemzi, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, mint aldoszteronantagonista hatású szteroid-A komponenst és egy B diuretikus hatású komponenst, amely az elektrolitok kiválasztása tekintetében nemspecifikus, egyidejűleg vagy együttesen alkalmazunk, különösen egy megfelelő gyógyszerkészítmény, vagy gyógyszerkombináció formájában.

Az alábbi példák a találmány még részletesebb megmagyarázására szolgálnak, a találmány terjedelmét azonban semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg és az olvadáspontra vonatkozó adatok nincsenek korrigálva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hozama az 1-3. példában 70-85%-a az elméleti kitermelésnek, a köztitermékeké 35-95%-a az elméleti kitermelésnek.

1. példa

275 ml metanolban feloldunk 6,5 g 9a,l la-epoxi20-spiroxa-4,6-dién-3,21-diont és 11 ml tioecetsavat, majd az oldatot 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A műveletet argonatmoszféra alatt végezzük. Ezután a reakcióelegyből atmoszférikus nyomáson annyi oldószert desztillálunk le, hogy az elegy eredeti térfogatának egyharmadára betöményedjen. A betöményített oldatot lehűtjük, ennek hatására a tennék kristályosán kiválik. Ezt leszívatással elkülönítjük, az anyalúgot bepároljuk és az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán - aceton (3 : 1) elegygyel végezzük és így a kívánt termékből további mennyiséget kapunk, ami egységes vegyületnek bizonyul. A kapott 7a-(acetil-tio)-9a,l la-epoxi-20spirox-4-én-3,21-diont végül metiléndiklorid - metanol-elegyből átkristályositjuk. A termék olvadáspontja: 224° (zsugorodás) - 224° (bomlás).

A végterméket azonban egy másféle eljárással is izolálhatjuk, az alábbiak szerint [b) változat]:

A fentiekben leírt módon járunk el, majd a már lereagált reakcióelegyet még forrón 10 ml vízzel hígítjuk és ezt követően atmoszférikus nyomáson, argongáz alatt betöményítjük mindaddig, amíg 190 ml desztillátumot felfogunk. A lehűlés után kikristályosodott terméket a fentiekben már leírt módon feldolgozzuk.

Amennyiben a tioecetsav helyett a fenti eljárásban tiopropionsavat vagy tiovajsavat használunk, úgy az alábbi vegyűleteket kapjuk:

a) 7a-(propionil-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4én-3,21-dion (amorf anyag) és

b) 7a-(butiril-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4-én3,21-dión (amorf anyag).

2. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 9α, 1 laepoxi-15 β, 163-metilén-spiroxa-4,6-dién-3,21 -diont metanolos közegben tioecetsawal reagáltatunk és a terméket az 1. Példa b) eljárása szerint feldolgozzuk. Ilyen módon 7a-(acetil-tio)-9a,l la-epoxi15β, 16fl-metilén-20-spirox-4-én-3,21-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 268° (zsugorodás) 292° (bomlás).

A kiindulási anyagként használt 9α, 1 la-epoxi15β, 16p-metilén-20-spiroxa-4,6-dién-3,21 -diont az alábbiak szerint lehet előállítani:

a) 20 g 17a,20;20,21-bisz-metiléndioxi-pregn-5έη-3β,1 Ιβ-diol 150 ml piridinnel és 150 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután lehűtjük és keverés közben 3000 g zúzott jégre öntjük, majd a keverést a jég elolvadásáig folytatjuk. A csapadékot leszívatjuk és levegőn megszárítjuk. A kapott nyers 3β, 1 l|i-diacetoxi-17a,20;20,21bisz-metiléndioxi-pregn-5-ént tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk.

b) A levegőn megszárított 3,11-diacetátból 20,3 g-ot keverés és külső jeges-vizes hűtés közben részletekben beadagolunk 71 ml olyan oldatba, amelyet előzőleg úgy készítettünk, hogy 48 g karbamidnak 100 ml izopropil-alkohollal és 9,6 ml vízzel készített oldatába kb. 0’ hőmérsékleten 141 g gázalakú hidrogén-fluoridot vezetünk.

A reakcióelegyet jeges-vizes hűtés közben 1 óra hosszat keverjük, majd óvatosan 142 g nátriumszulfit 1015 ml vízzel készített jéghideg oldatába

192 232 öntjük és 20 percig keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal és jéghideg híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot a súlyára számított százszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Metiléndiklorid - aceton (95 : 5) eleggyel végzett eluálással egységes frakciókat kapunk és ezekből metiléndiklorid - metanol - éter-elegybe végzett átoldás után - 3β,113-diacetoxi-17a,21-dihidroxipregn-5-én-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 231-233’.

c) A fenti vegyületből 13,8 g-ot feloldunk 207 ml dioxánban, az oldathoz 69 g finoman pirított mángán-dioxidot adunk és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után az elegyből a szilárd anyagokat nuccsszürőn kiszűrjük és kloroformmal alaposan utánamössuk. Ezt követően a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban oldjuk és a súlyára számított tízszeres mennyiségű semleges alumínium-oxidon átszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk és így kristályos formában 3β, 11 β-diacetoxi-andoszt-5-én-17-ont kapunk, amely metiléndiklorid - petroléter-elegyből végzett egyszeri át. kristályosítás után 177-179°-on olvad.

d) 7,5 g 3,ö,lip-diacetoxi-androszt-5-én-17-ont. 150 mg p-toluolszulfonsavat és 7,5 ml etilénglikolt 450 ml benzolban vízelválasztó feltétet alkalmazva 16 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és azonnal 225 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott olajos konzisztenciájú 3β, 11 β-diacetoxi 17,17-etiléndioxi-androszt-5-ént tisztítás nélkül a következő reakciólépésnél felhasználjuk.

e) 95 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 2,35 g lítium-alumínium-hidridhez keverés közben, 5-10’ belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,7 g β, 11 β-diacetoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-5-én 140 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az adagolóedényt 9 ml tetrahidrofuránnal utánaöblítjük és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyhez legfeljebb 5’ belső hőmérsékleten előbb óvatosan 9 ml tetrahidrofuránból és 14 ml etil-acetátból álló elegyet, majd 9 ml tetrahidrofurán és 14 ml víz elegyét csepegtetjük és ezzel a reakcióelegyet megbontjuk, mindezek után 70 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk a reakcióelegyhez és azt 30 percig, most már hűtés nélkül keverjük. A szilárd anyagokat szilikagélrétegen történt Ieszivatással eltávolítjuk és tetrahidrofurármal utánmosást végzünk, majd a szűrletet vizsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot súlyára számított ötvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid - aceton (93 : 7) eleggyel végezzük. Az oldószer elpárologtatása után egységes anyag formájában 17,17-etiléndioxi-androszt5-έη-3β,1 Ιβ-diolt kapunk, amely metiléndiklorid éter-elegyből végzett egyszeri átoldás után 123-125’-on olvad.

f) 16,8 g 17,17-etiléndioxi-androszt-5-én-3fi,l Ιβdiol 102 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához

36,3 g píridin-hidrobromid-perbromidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2½ óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 26,9 g nátriumjodidót adunk és azt további 30 percig keverjük, majd előbb 50,4 ml vízben oldott 36,3 g nátriumtioszulfátot, utána 100 ml piridint adunk hozzá és még további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd vízsugárszivattyúval létesített vákuumban kb. 45 ’-on bepároljuk. A maradékot etil-acetátba felvesszük és azt sorrendben telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és így nyers I6a-bróm-17,17-etiléndioxi-androszt5-έη-3β, 11 β-diolból álló amorf maradékot kapunk. A kapott nyers terméket (13 g) feloldjuk 143 ml dimetil-szulfoxidban, az oldathoz 30 perc leforgása alatt 45’ hőmérsékleten végzett keverés közben 13 ml dimetil-szulfoxidban levő 7 g kálium-tercbutoxidot adagolunk és az elegyet 20 órán át 50*-os fürdővel végzett melegítés közben keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, kb. 1300 ml telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetátba felvesszük. A szerves fázist három ízben telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és így amorf 17,17-etiléndioxi-androszta-5,15-όίέη-3β, 11 β-diolt kapunk, amely elegendő mértékben tiszta ahhoz, hogy tovább feldolgozhassuk.

g) 800 mg 17,17-etiléndioxi-androszta-5,15-dién3β, 1 Ιβ-diol 40 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 4 ml olyan oldatot, amely 100 mg p-toluolszulfonsavból 10 ml vízzel készült. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 40 ml vízzel hígítjuk és az acetont vízsugárszivatytyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot kloroformba felvesszük és jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldószert elpárologtatjuk és így amorf 3β,1 ^-dihidroxi-androszta-5,16-dién-17ont kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben továbbreagáltatunk.

h) 64 ml dimetil-szulfoxidhoz nitrogénatmoszféra alatt 1,52 g 55-60%-os nátrium-hidridet (ásványolajos szuszpenzió) és 7,57 g trimetil-szulfoxóniumjodidot adunk és az elegyet előbb 30 percig szobahőmérsékleten, majd további 30 percen át 34-40’os fürdővel kívülről melegítve keveijük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 8 g 3β,11β-<ϋhidroxi-androszta-5,15-dién-17-ont adunk hozzá, majd ezt 26 ml dimetil-szulfoxiddal utánaöblítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 1 liter jéghideg telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, kevés metil-alkohollal és vízzel utánaöblítjük és híg sósavval történő megsavanyítás után 30 percig keveijük. A kivált olajos anyagot etil-acetátba felvesszük és a szerves fázist sorrendben előbb telített nátrium-klorid-61

192 232 oldattal, majd jéghideg híg nátrium-hidroxidoldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott amorf 3P,lip-dihidroxi-15p,16p-metilén-androszt-5-én-17-ont tisztítás nélkül visszük tovább a következő acetilezés reakciólépésbe.

i) 7,9 g 3β,1 ip-dihidroxi-15p,16P-metilénandroszt-5-én-17-on 39,5 ml pirídinnel és 39,5 ml ecetsavanhidríddel készített oldatát 5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 800 ml jeges vízzel hígítjuk és egy órai állás után etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyers terméket súlyának harmincszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid - aceton (98 :2) eleggyel végezzük és így 33-acetoxi-l1βhidroxi-15p,16p-metilén-androszt-5-én-17-ont kapunk. A vegyület metiléndiklorid - éter - petroléter-elegyből végzett egyszeri átoldás után 209-2 ll’-on olvad.

j) 1,75 g 3p-acetoxi-l 1 β-hidroxi-15p,16P-metilén-androszt-5-én-17-on 10,5 ml dimetil-formamiddal és 3,5 ml γ-kollidinnal készített oldatához hozzáadunk 2,6 ml 5 súlyszázalékos metánszulfonsavkloridos kén-dioxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután 20 percig keverjük, miközben a belső hőmérsékletet kb. 45’-ra hagyjuk melegedni. Ezt követően a reakcióelegyet a kivált csapadékkal együtt keverés közben 17,5 ml jeges vízre öntjük és még 10 percig továbbkeverjük. A kivált olajos anyagot etilacetátba felvesszük, majd egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatva vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal egységesnek mutatkozó 3P-acetoxi-15P,16Pmetilén-androszta-5,9( 11 )-dién-17-ont kapunk, melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.

k) 5,2 g 3P-acetoxi-15p,16P-metilén-androszta5,9(1 l)dién-17-ont feloldunk 127,5 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz külső jeges hűtés közben

1,78 g lítiumot adunk (lítiumhuzalból levágott kb. 5 mm hosszú drótdarabok formájában), majd ehhez 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 12,75 ml β-klór-propionaldehid ciklusos etil-acetáljának [más nevén 2(3-klór-propil)-l,3-dioxalánnak] 12,75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően az elegyet egy óra hosszat jeges hűtés közben, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 330 ml etil-acetátot adunk és 45 percig keverjük, majd további etilacetáttal hígítjuk, majd egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az olajos konzisztenciájú nyers terméket toluol-etil-acetát (90 : 10) elegyben oldjuk és súlyának tízszeres mennyiségű szilikagélen átszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk és így

4,84 g amorf anyagot kapunk. Ezt 363 ml kloroformban oldjuk és 242 g savanyú alumíniumoxidot (aktivitás =1) adunk hozzá, majd az elegyet 2½ óra hosszat a visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, ekkor további 363 ml kloroformmal hígítjuk és további 5 percig tartó keverés után lehűtjük. Az elegyet egy nuccsszürön szilikagélen keresztül leszívatjuk, a nuccslepényt kloroformmal utánamossuk és a szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 21karbaldehidet (4 g) 20 ml metilén-diklorid és 80 ml aceton elegyében oldjuk, majd 5° hőmérsékleten, 5 perc leforgása alatt 8 ml 8 n kénsavas króm(VI)oxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 45 percig külső jeges hűtés közben keverjük. Ezután a reakcióelegyet 80 ml jéghideg vízzel hígítjuk, 10 percig hűtés nélkül keverjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és így kristályos nyers terméket kapunk, melyet metilén-dikloridban oldva súlyának ötszörösét kitevő mennyiségű semleges alumínium-oxidon átszűrünk. A főfrakcióból ledesztilláljuk az oldószert és így kristályos anyagot kapunk. Ezt metilén-diklorid és éter elegyéből egyszer átoldjuk és így 3P-acetoxi-15P,16P-metilén-20spiroxa-5,9(l l)-dién-21-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 241-243°.

l) 26,6 ml kloroform és 190 ml metil-alkohol elegyében felszuszpendálunk 1,9 g 3P-acetoxi15 β, 16P-metilén-20-spiroxa-5,9( 11 )-dién-21 -ont, majd a szuszpenzióhoz 19 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk. Ezt követően az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 ml vízzel hígítjuk és előbb egyszer kloroformmal, utána egyszer kloroform-metanol (90 : 10) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és a nyers kristályos terméket metiléndiklorid - éter - petroléter-elegyböl egyszer átkristályosítjuk. így 3p-hidroxi-153,16P-metilén-20-spiroxa-5,9(ll)-dién-21-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 244-246’.

m) 400 mg 3β-hidroxi-15β,16β-metilén-20-spiroxa-5,9(ll)-dién-21-on 20 ml toluollal és 3 ml ciklohexanonnal készített szuszpenziójából normális nyomáson ledesztillálunk 4 ml oldószert. Ezután az elegyet annyira visszahűtjük, hogy a belső hőmérséklete kb. 80’ legyen, ekkor 480 mg alumíniumizopropilátot adunk hozzá és 2 óra hosszat keverés közben visszafolyatjuk. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 0,8 ml toluolban oldott 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá, majd az elegyhez 5 ml vizet adunk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A viz hozzáadását és a szárazra történő bepárlást megismételjük és összesen négy ilyen műveletet végzünk. Az olajos maradékot ezután kloroformba felvesszük és sorrendben jéghideg híg sósavval, vízzel, jéghideg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vízsugárszivattyúva! létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf nyers terméket súlyának ötvenszeresét kitevő mennyiségű szilikagélre visszük fel és azon metilén-7192 232 diklorid - aceton (98 : 2) eleggyel kromatografáljuk. A kapott 153,163-metilén-20-spiroxa-4,9(ll)dién-3,21-diont metiléndiklorid - éter - petroléterelegyből egyszer átoldjuk, ami után a nevezett vegyület 172-174°-on olvad.

[A továbbiakban a kiindulási vegyület előállítását kétféle úton lehet folytatni, ezeket A), illetve B) változatként ismertetjük]:

A) változat

An) 3,27 g 15p,16P-metilén-20-spiroxa-4,9(ll)dién-3,21-dion 16,35 ml dioxánnal készített oldatát és 6,54 ml ortohangyasav-trimetil-észtert összeelegyítünk 0,654 ml olyan oldattal, amelyet 900 mg p-toluolszulfonsavból készítettünk 10 ml dioxánnal és 2 ml etil-alkohollal. Ezt az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 430 ml jéghideg 0,2 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és az egészet még 15 percig intenzíven keverjük. Ezután a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és magán a nuccsszűrőn szárítjuk. Az így kapott nyers 3-etoxi-l53,16p-metilén-20-spiroxa3,5,9(1 l)trién-21-ont 105 ml acetonban oldjuk, majd az oldatot előbb 1,13 g nátrium-acetát-trihidrát 8,84 ml vízzel készült oldatával, majd - 5°-ra történő hűtés közben 1,55 g N-bróm-acetamiddal és 1,13 ml ecetsavval kezeljük. Ezután az elegyet 30 percig kb. - 3° belső hőmérsékleten és ezt követően még 15 percen át hűtés nélkül keverjük, majd előbb

17,7 ml vízben oldott 0,88 g kálium-jodidot, utána

17,7 ml vízben oldott 5,58 g nátrium-tioszulfátot adunk hozzá és még 5 percig keverjük. Az elegyet ezután 88 ml vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk és a szerves fázist jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így egy amorf maradékot kapunk, amit 78 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez 3,89 g lítium-karbonátot és 3,89 g lítium-bromidot adunk és az elegyet 3 óra hosszat 100° hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük és keverés közben 750 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatással elkülönítjük és vízzel mossuk. A nuccstortát kloroformban oldjuk, az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és vizsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradék metilén-dikloridos oldatát neutrális alumínium-oxiddal (aktivitás: II.) töltött oszlopon keresztül szűrjük és az oszlopot az említett oldószerrel eluáljuk. Az egyesített eluátumokat betöményítjük. Éter hozzáadására amorf anyag alakjában kiválik a kívánt 15P,16p-metilén20-spiroxa-4,6,9(ll)-trién-3,21-dion. Ez a termék vékonyréteg-kromatográfiailag egységes és alkalmas a további feldolgozásra.

Ao) 100 mg 15P,16P-metilén-spiroxa-4,6,9(ll)trién-3,21-dion 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 75 mg 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk, majd az elegyet 18 órán át kb. 4°-on és ezt követően még 3 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk és sorrendben 10%-os kálium-jodidoldattal, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást hexán - etil-acetát (3 :2) eleggyel végezzük. Ilyen módon megkapjuk a kívánt kiindulási vegyületet, vagyis a 9a,lla-epoxi15 β, 16p-metilén-20-spiroxa-4,6-dién-3,21 -diont, melynek olvadáspontja: 258° (zsugorodás) - 276° (bomlás).

B) változat

Bn) 8 ml metilén-dikloridban oldott 415 mg 15 β, 16β-πκΙϊ1έη-20-5ρίΓθΧ3-4,9( 11 )-dién-3,21 dionhoz 400 mg m-klór-perbenzoesavat adunk és az elegyet 80 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet az Ao) változattal analóg módon feldolgozzuk és a nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Térfogat szerint 1: 1 arányú hexán - etilacetát-eleggyel végzett eluálással kromatográfiailag egységes vegyületként 9α, 11 a-epoxi-15 β, 16β-πιεΰ1έη-20-8ρΪΓθχ-4-έη3,21-diont kapunk, amely metiléndiklorid - diizopropiléter-elegyből történő kristályosítás után

264-266°-on olvad.

Bo) A fent nevezett vegyületből 310 mg-ot feloldunk 0,2 ml metilén-dikloridban és 2,1 ml 0,2 n dioxános hidrogén-klorid-oldatban és ehhez 230 mg

2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont adunk, majd a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten ke/erjük. Ezt követően semleges alumínium-oxidon keresztül szűrjük a reakcióelegyet, majd az adszorbenst metilén-dikloriddal utánamossuk. Az oldószer ledesztillálásával megkapjuk a kívánt 9a, 11aepoxi-15β, 163-metilén-20-spiroxa-4,6-dién-3,21 diont, amely az A) változat termékével azonos és metiléndiklorid - diizopropiléter-elegyből végzett átoldás után 254° (zsugorodás) - 275° (bomlás) olvadásponttal rendelkezik.

3. példa

414 mg 7a-(acetil-tio)-20-spiroxa-4,9(ll)-dién3,21-dion és 320 mg m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 16 órán át 5° hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután diklór-metán - éter (1:3) eleggyel hígítjuk és sorrendben vízzel, híg vizes kálium-jodid-oídattal, híg vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk. Előbb egy előfrakciót kapunk, ami a nem reagált kiindulási vegyületet tartalmazza. Ezt követik a főfrakciók, melyeket hexán - etil-acetát (2 : 1) eleggyel eluálunk. A szokásos feldolgozási műveletekkel (lásd: 1. példa) megkapjuk ezekből a kívánt 7a-(acetil-tio)-9a,llaepoxi-20-spirox-4-én-3,21-diont, amely az 1. példa szerint előállított termékkel azonos.

192 232

4. példa

Körülbelül 50 mg hatóanyagot, mint például 7a(acetil-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4-én-3,21-diont tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet elő- ⁵állítani:

összetétel: (1000 tablettához)

Hatóanyag, finomra őrölve	50,0	g
Porcukor (szacharóz)	79,0	g
Gumiarábikum	4,75	g
Szorbit	3,75	g
Talkum	2,5	g
Magnézium-sztearát	4,9	g
Ásványolaj	0,1	g
Karboxi-metil-cellulóz (Na-só)	5,0	S

150,0 g

Módszer: _2Q

A hatóanyagot összekeverjük a porcukorral és a gumiarábikummal, a keveréket megszitáljuk és kb.

35%-os vizes szorbitoldattal granuláljuk. A granulátumot átdolgozzuk egy szitán, majd szárítjuk és újból szitáljuk, ezt követően hozzáadjuk a többi ²⁵segédanyagot (talkum, magnézium-sztearát, ásványolaj, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó) és az egészet igen alaposan összekeverjük. A keverékből a szokásos módon 150 mg-os tablettákat sajtolunk,

5. példa

Körülbelül 50 mg hatóanyagot, így például 7a(acetil-tio)-9a, lla-epoxi-15p, 16P-metilén-20-spi- 35 rox-4-én-3,21-diont (lásd 2. példa) tartalmazó drazsékat az alábbiak szerint állítunk elő:

összetétel: (egy drazsémaghoz)

Hatóanyag, mikronizálva 50,0 mg

Kukoricakeményítő 90,0 mg 40

Trikalcium-foszfát 100,0 mg

Poli(vinil-pirrolidon) K 25 15,0 mg

Magnézium-sztearát 2,0 mg

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 33,0 mg

290,0 mg 45

000 drazsémag előállítása:

2.5 kg mikronizált hatóanyagot, 4,5 kg kukoricakeményítőt és 5 kg trikalcium-foszfátot 5 kg desztillált vízben oldott 0,75 kg poli(vinil-pirrolidon)

K 25-tel granulálunk egy örvényáramú keverőbe- 50 rendezésben. A granulátumot 45° hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 mm lyukméretű szitán átnyomjuk. A granulátumhoz ezután hozzákeverünk 0,1 kg magnézium-sztearátot és 1,65 kg nátriumkarboxi-metil-keményítőt, majd egyenként 290 mg 55 súlyú ívelt formájú tablettákat sajtolunk belőle.

6.6 kg cukorbevonatú drazsé előállítása:

cm átmérőjű drazsírozóüstben kg fenti drazsémagot részletekben hozzáadott cukorsziruppal vonunk be kb. 360 mg súly eléréséig, miközben szári- 60 tás céljából kb. 60’-os levegőt fúvatunk be. A cukorszirup 2 rész cukorból 1 rész desztillált vízzel készített oldat, melyben 1,5% poli(vinil-pirrolidon)

K 25 és 1 % poíietilénglikol 6000 van oldva, illetőleg 20% talkum van szuszpendálva. Ezt követően ² 65 rész cukorból 1 rész vízzel készített szirupot viszünk fel a félkész drazsékra részletekben, amíg a végső súlyt, ami drazsénként 400 mg, el nem érjük. Végül a drazsékat 2%-os triklór-etilénes karnaubaviasz-oldattal fényezzük.

6. példa

Kapszulánként 50 mg hatóanyagot (lásd a 4. vagy az 5. példában) tartalmazó lágy zselatinkapszulákat az alábbiak szerint állítunk elő:

összetétel: (egyetlen lágy zselatinkapszulához)

Hatóanyag, mikronizálva 50,0 mg

Szójalecitin 1,5 mg

Méhviasz 2,5 mg

Növényi olaj 110,0 mg

Részlegesen hidrogénezett növényi olaj 54,0 mg 218,0 mg

100 000 lágy zselatinkapszula előállítása:

5,0 kg mikronizált hatóanyagot felszuszpendálunk 0,15 kg szójalecitin, 0,25 kg méhviasz, 5,4 kg részlegesen hidrogénezett növényi olaj és 11 kg növényi olaj megolvasztott keverékében és ezt stancoló eljárással zselatinkapszulákba töltjük. A zselatinburkolat kb. 71% zselatinból, kb. 28% (85%os) glicerinből, továbbá kb. 1% titán-dioxidból, valamint 0,3% p-hidroxi-benzoesav-propil-észterből áll. A kapszula mérete: 4 és tojásdad alakú.

7. példa

100 mg hatóanyagot (lásd a 4. vagy az 5. példában) tartalmazó filmdrazsékat az alábbiak szerint lehet előállítani :

összetétel: (egyetlen filmdrazsémaghoz)

Hatóanyag, mikronizálva 100,0 mg

Poíietilénglikol 6000 52,0 mg

Kolloid kovasav 5,0 mg

Sztearinsav 3,0 mg

160,0 mg

10000 filmdrazsémag előállítása:

1,0 kg mikronizált hatóanyagot összekeverünk 0,52 kg olvadt állapotban levő polietilénglikollal, melyhez még 0,05 kg (200 m²/g fajlagos felületű) kolloid kovasavat is adtunk. Kihűlés után az anyagot 1 mm lyukméretű szitán átnyomjuk. A granulátumhoz ezután 0,03 kg por alakú sztearinsavat adunk, melyet előzőleg megszitáltunk és a kapott keverékből tablettánként 160 mg súlyú és kissé ívelt formájú tablettákat sajtolunk.

000 filmdrazsé előállítása:

4,8 kg-nyi fenti filmdrazsémagot 45 cm átmérőjű drazsírozóüstben bepermetezünk hidroxi-propilmetil-cellulóz 2 %-os desztillált vizes oldatával (vzskozitás = 6 cP), amelyben 2% talkum van szuszpendálva. A műveletet 35°-os meleg levegő folyamatos befúvatásával addig végezzük, amíg minden egyes magot 5 mg súlyú lakkréteg von be.

-9192 232

8. példa

Körülbelül 50 mg A komponenst és körülbelül 25 mg B komponenst tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint készítünk: összetétel: (egy tabletta)

A komponens, mikronizálva 50,0 mg

B komponens, mikronizálva 25,0 mg

Kukoricakeményítő 50,0 mg

Kolloid kovasav 5,0 mg

Zselatin 5,0 mg

Mikrokristályos cellulóz 75,0 mg

Nátrium-karboxi-metil-keményítő 20,0 mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

231,5 mg

100000 tabletta előállítása:

kg mikronizált A komponenst, 2,5 kg mikronizált B komponenst és 5,0 kg kukoricakeményítőt összekeverünk 0,5 kg kolloid kovasawal és ezt a keveréket 0,5 kg zselatinnak 5,0 kg 30“ hőmérsékletű desztillált vízzei készült oldatával egy nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt a masszát átdolgozzuk egy 3 mm lyukbőségű szitán és ezt követően 45“-on megszárítjuk egy örvényáramú fluidizációs szárítóberendezésben. A száraz granulátumot egy 0,8 mm lyukméretű szitán áttörjük, majd összedolgozzuk a

7,5 kg mikrokristályos cellulózból, 2,0 kg nátriumkarboxi-metil-keményítőből és 0,15 kg magnézium-sztearátból álló és előzőleg már megszitált keverékkel, végül egyenként 231,5 mg súlyú tablettákat sajtolunk belőle.

A komponensenként például 7a-(acetil-tio)9a,lla-epoxi-20-spirox-4-én-3,21-diont, míg B komponensként 6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxidot használunk.

Analóg módon B komponensként még az alábbi hatóanyagokat is alkalmazhatjuk, a megfelelő mennyiségben:

2-klór-5-(3-hidroxi-1 -oxo-izoindolil-3)-benzolszulfonamid vagy 4-(2-metilén-butiril-2,3-diklórfenoxiecetsav (50 mg mennyiségben); 6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-l ,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid (25 mg mennyiségben); 2-fenoxi-3-butilamino-5karboxi-benzolszulfonamid (0,5 mg mennyiségben) ; (1 -oxo-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-indanil-5oxi)-ecetsav (racemát alakjában 20 mg, míg levoalakban 10 mg mennyiségben); 3-ciklopentilmetil6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid (0,5 mg mennyiségben).

9. példa

Az 50 mg A komponenst és 12,5 mg B komponenst tartalmazó lágy zselatinkapszulák előállítása az alábbiak szerint történik:

összetétel: (egy zselatinkapszulára)

A komponens, mikronizálva 50,0 mg

B komponens, mikronizálva 12,5 mg

Szójalecitin 1.5 mg

Méhviasz 2,5 mg

Növényi olaj 100,0 mg

220,5 mg

100 000 lágy zselatinkapszula előállítása:

6,25 kg A komponensből és B komponensből álló keveréket (A : B = 4 : 1, súly szerint) mikronizálunk és a keveréket az 4. példában leírt módon és az ott megadott mennyiségű hordozóanyagokkal feldolgozzuk.

A komponensként a 8. példában megadott valamelyik szteroid-hatóanyagot, mig B komponensként 6-kIór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxidot használunk.

B komponensként analóg módon még az alábbi hatóanyagokat is alkalmazhatjuk, a megfelelő mennyiségben:

3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-l, 1-dioxid (0,25 mg menynyiségben); 4-tienil-2,3-diklór-fenoxi-ecetsav (125 mg mennyiségben); 2-klór-5-(3-hidroxi-l-oxoizoindolil-3)-benzolszulfonamid (0,25 mg mennyiségben) ; 2-klór-4-furfurilamíno-5-karboxi-benzolszulfonamid (15 mg mennyiségben).

10. példa

100 mg A komponenst és 10 mg B komponenst tartalmazó filmdrazsékat állítunk elő, az alábbiak szerint:

összetétel: (egy filmdrazsémagra)

A komponens, mikronizálva 100,0 mg

B komponens, mikronizálva 10,0 mg

Polietilénglíkol 6000 52,0 mg

Kolloid kovasav 5,0 mg

Sztearinsav 3,0 mg

170,0 mg

000 filmdrazsémag előállítása:

Az A komponenst és a B komponenst súly szerint 10:1 arányban tartalmazó és egyenletesen eldolgozott keverékből 1,1 kg-ot mikronizálunk, majd ezt összekeverjük 0,52 kg olvadt állapotban levő polietilénglikollal, melyhez még 0,05 kg (200 m²/g fajlagos felületű) kolloid kovasavat is adtunk. Kihűlés után az anyagot 1 mm lyukméretű szitán átnyomjuk. A granulátumhoz ezután 0,03 kg por alakú sztearinsavat adunk, melyet előzőleg megszitáltunk és a kapott keverékből tablettánként 170 mg súlyú és kissé ívelt formájú tablettákat sajtolunk.

000 filmdrazsé előállítása:

5,1 kg-nyi fenti filmdrazsémagot 45 cm átmérőjű drazsírozóüstben bepermetezünk hidroxi-propilmetil-cellulóz 2%-os desztillált vizes oldatával (viszkozitás - 6 cP), amelyben 2% talkum van szuszpendálva. A műveletet 35’-os meleg levegő folyamatos befúvatása közben addig végezzük, amíg minden egyes magot 5 mg súlyú lakkréteg von be.

A komponensként a 8. példában megadott valamelyik szteroid-hatóanyagot, míg B komponensként 2-fenoxi-3-[3-( 1 -pirrolil)-propil]-5-karboxibenzolszulfonamidot használunk.

6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-l, 1-dioxid (25 mg mennyiségben); 2-klór-5-101

192 232 (3-hidroxi-1 -oxo-izoindolil-3)-benzolszulfonamid (50 mg mennyiségben); 4-(2-metilén-butiril)-2,3diklór-fenoxiecetsav (50 mg mennyiségben);

2-klór-4-furfurilamino-5-karboxi-benzolszulfonamid (20 mg mennyiségben); 2-fenoxi-4-butilamino-5-karboxi-benzolszulfonamid (0,5 mg mennyiségben) ; 3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamoil3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid (0,5 mg mennyiségben).

11. példa

Drazsékat állítunk elő, melyek 1-1 drazséban A komponensként 40 mg 7a-(acetil-tio)-9a,llaepoxi-20-spirox-4-én-3,21-diont és B komponensként 10 mg 6-klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-l,2,4benzotiadiazin-1,1 -dioxidot tartalmaznak.

összetétel: (egy drazséhoz) Mag:

A komponens	40 mg
Tejcukor	160 mg
Sztearil-alkohol	77 mg
Poli(vinil-pirrolidon)	20 mg
Magnézium-sztearát	3 ^m8
	300 mg
Védőlakk
Bevonat:
6-Klór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-1,2,4-
benzotiadiazin-1,1 -dioxid	10 mg
Cukor, talkum, színezék,
kötőanyag q. s. ad	190 mg

200 mg

Előállítási eljárás:

A szteroidkomponenst és a tejcukrot a megolvasztott sztearil-alkohollal és tömény poli(vinilpirrolidon)-oldattal granuláljuk, majd a granulátumot megszáritjuk. A kapott masszát áttörjük egy szitán, majd egyenként 300 mg súlyú magokat sajtolunk belőle. Ezeket egy védölakk-réteggel vonjuk be és ezt követően kb. 500 mg végső súly eléréséig drazsírozzuk olyan festett cukoroldattal, melyben a diuretikus hatású B komponens fel van oldva.

12. példa

Zselatinkapszulákat állítunk elő, melyek A komponensként kb. 50 mg 7a-(acetil-tio)-9a,l la-epoxi20-spirox-4-én-3,21-diont és B komponensként 125 mg 4-tenoil-2,3-diklór-fenoxiecetsavat tartalmaznak.

összetétel: (egy szárazkapszulára)

A komponens 50,0 mg

4-Tenoil-2,3-diklór-ecetsav 125,0 mg

Tejcukor 124,0 mg

Magnézium-sztearát -1,0 mg

300 mg

000 szárazkapszula előállítása:

0,50 kg 7a-(acetil-tio)-9a,lla-epoxi-20-spirox-4én-3,21-diont a lehető íegfinomabbá pontunk, ezt alaposan összekeverjük 1,25 kg 4-tenoil-2,3-diklórfenoxiecetsavval. A keveréket szükség szerint még szétdörzsöljük. Ehhez a keverékhez szitán keresztül

1,24 kg igen finomra porított tejcukrot (laktózt) és 0,01 kg magnézium-sztearátot adunk. A keveréket homogenizáljuk, majd szitáljuk, végül szárazon zselatinkapszulákba töltjük oly módon, hogy egyegy kapszula 300 mg fenti porkeveréket tartalmazzon.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű 9a,lla-epoxiszteroidok - ebben a képletben R jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és —A—A— etiléncsoportot vagy ciklopropiléncsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely megfelelő (II) általános képletű 6,7helyzetben telítetlen 9a, lla-epoxi-vegyület - ahol —A—A—jelentése a fentiekben megadott - 6,7-helyzetű kettős kötésére egy R—SH (III) általános képletű rövidszénláncú alkántiosavat addicionáltatunk, ahol R jelentése a fentiekben megadott, vagy

b) valamely megfelelő (IV) általános képletű 9(lí)-helyzetben telítetlen vegyület - ahol R és —A—A—jelentése a fentiekben megadott - 9(11)belyzetű kettős kötését epoxidáljuk. (Elsőbbsége: 1984.09.28.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R jelentése acetilcsoport és —A—A— jelentése etiléncsoport vagy ciklopropiléncsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű, 6,7-helyzetben telítetlen 9α, 11 a-epoxivegyületet - ahol —A—A—jelentése a tárgyi kör szerinti - tioecetsawal reagáltatunk, 'agy

b) egy (IV) általános képletű 9(ll)-helyzetben telítetlen vegyület - ahol R és —A—A—jelentése a tárgyi kör szerinti - 9(ll)-helyzetű kettős kötését epoxidáljuk. (Elsőbbsége: 1984. 09. 28.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és —A—A— jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű, 6,7-helyzetben telítetlen 9α, 1 la-epoxi-vegyület - ahol —A—A—jelentése etiléncsoport - 6,7-helyzetű kettős kötésére egy R—SH (III) általános képletű rövidszénláncú alkántiosavat addicionáltatunk, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy

b) egy (IV) általános képletű 9(ll)-helyzetben telítetlen vegyület - ahol R és —A—A— jelentése a tárgyi kör szerinti - 9(1 l)-helyzetű kettős kötését epoxidáljuk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 21.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás

7a-(acetil-tio)-9a, 1 la-epoxi-20-spirox-4-én-3,21 dión előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy megfelelő (II) általános képletű 6,7-telítetlenÓa, l la-epoxi-szteroidot, ahol—A—A—etiléncsoportot képvisel, tioecetsawal reagáltatunk, vagy

b) egy megfelelő (IV) általános képletű 9(11)-telítetlen vegyületet, ahol —A—A— etiléncsoportot és R acetilcsoportot képvisel, epoxidálunk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 21.)

II

-111

192 232
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás

7a-(acetíl-tio)-9a, 11 α-epoxi-15β, 16P-metilén-20spirox-4-én-3,21-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy ’

a) egy megfelelő (II) általános képletű 6,7-telítetlen 9α,1 la-epoxi-szteroidot, ahol —A—A— ciklopropiléncsoportot képvisel, tioecetsavval reagáltatunk, vagy

b) egy megfelelő (IV) általános képletű 9(11 )-telítetlen vegyület, ahol —A—A— ciklopropiléncso- ⁰portot és R acetilcsoportot képvisel, epoxidálunk. (Elsőbbsége: 1984. 09. 28.)
6. Eljárás diuretikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 2., vagy 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R és —A—A— jelentése az 1. igénypontban megadott, és kívánt esetben még valamilyen az elektrolitek tekintetében nemspecifikusan diuretikus hatású B komponenst a gyógyszer₅ technológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 09. 28.) '
7. Eljárás diuretikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. vagy 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R és —A—A— jelentése a 3. igénypontban megadott - és kívánt esetben valamilyen, az elektrolitok tekintetében nemspecifikusan diuretikus hatású B komponenst a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 21.)