EP0538312A1 - Antiandrogene [3,2-d]Triazolsteroide - Google Patents

Antiandrogene [3,2-d]Triazolsteroide

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Publication number
EP0538312A1
EP0538312A1 EP91912518A EP91912518A EP0538312A1 EP 0538312 A1 EP0538312 A1 EP 0538312A1 EP 91912518 A EP91912518 A EP 91912518A EP 91912518 A EP91912518 A EP 91912518A EP 0538312 A1 EP0538312 A1 EP 0538312A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
androst
mesyl
androsta
pyrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP91912518A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Hofmeister
Dieter Bittler
Horst Michna
Ursula Habenicht
Karl-Heinrich Fritzemeier
Yukishige Nishino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0538312A1 publication Critical patent/EP0538312A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Definitions

  • the present invention relates to [3,2-c] pyrazole and [3,2-d] triazole steroids of the general formula
  • X represents the group CH or a nitrogen atom
  • R 1 is an alkylsulfonyl group R-SO 2 - and, if X is the group CH, additionally an acyl group R-CO-, where R is in each case an alkyl group having 1 to 3
  • R 4 represents a hydrogen atom or, in the case of a C 4 -C 5 single bond, an ⁇ - or ⁇ -methyl group,
  • R 6 and R 6 ' each represent a hydrogen atom or together a 6,6-methylene or
  • R 7 is a hydrogen atom or, if R 6 and R 6 'are each hydrogen atoms, additionally a saturated or unsaturated ⁇ - or ⁇ -alkyl group with 1 to 4
  • R 6 and R 7 represent a 6 ⁇ , 7 ⁇ or 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene group or an additional bond between the carbon atoms 6 and 7 as well R 6 'is a hydrogen atom, R 11 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom and R 11' is a hydrogen atom or R 11 and R 11 'are together a methylene group,
  • R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom, a CC double bond, a 15 ⁇ , 16 ⁇ - or 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene group or -when R 4 and R 6 ' together for a 6,6-ethylene, 6,6-methylene or R 7 for an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or X stands for a nitrogen atom - additionally a CC single bond, and
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a
  • X is a CH group by an additional 15, 16 double bond, by an additional. ich ⁇ 15 ⁇ ( ⁇ ), 16 ⁇ ( ⁇ ) -methylene bridge and / or by an additional 6,6-methylene or 6,6-ethylene group and / or by an additional C 1 - to C 4 -alkyl group in 7 ⁇ - or ⁇ - Position of the steroid framework or
  • X is a nitrogen atom at least through this nitrogen atom.
  • the present invention also relates to a method for producing the
  • a) should be a CH group, a steroido [3,2-c] 1'H-pyrazole of the general
  • R 4 , R 6 , R 6 , R 7 , R 11 , R 11 , R 15 , R 16 and R 17 are those in formula I.
  • X a and X b is a chlorine or bromine atom or X a is the radical O-SO 2 -R or
  • the sulfonylation of the compounds of the general formula IIa is carried out using customary processes, for example those described in EP 0 207 375 A1 and resulting from the examples according to the invention.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations which have at least one
  • Carrier included.
  • the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. However, they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
  • the pharmaceutical preparations can be provided for oral, parenteral, transdermal, rectal or vaginal application and can be prepared in solid or liquid dosage form such as capsules, tablets, supposito ⁇ en, solutions, suspensions and emulsions.
  • Prostate cancer and other androgen-dependent disorders and diseases a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of general formula I is administered.
  • the active compounds of the general formula I are used in galenics using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers)
  • R 4 , R 6 , R 6 , R 7 , R 11 , R 11 ' R 15 , R 16 and R 17 are those in formula I.
  • Lithiumethinyl, Lithiumchlorethinyl or Lithiumpropinyl results in
  • Acetylene is passed into 200 ml of butyllithium solution (1.6 mol in hexane) in 600 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. for 45 min. Then add 20.0 g of 15 ⁇ -acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-diene 17-one in 400 ml of tetrahydrofuran. After 2 hours, carefully add saturated Ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated i. Vacuum on. The crude product in 400 ml of methanol and 50 ml of water are added
  • reaction mixture is mixed with saturated ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and i. Vacuum concentrated.
  • Propin is introduced at 0 ° C. in 150 ml of butyuithium solution (1.6 mol. In hexane) in 400 ml of tetrahydrofuran. 15 g of 15 ⁇ -acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5, -dien-17-one in 300 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise, the mixture is left to react and saturated ammonium chloride solution is added. It is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and i. Vacuum concentrated. The crude product is concentrated in a mixture of 300 ml of methanol and 20 ml of water at room temperature with 10 ml.
  • Example 7 17 ⁇ -ethynyl-17 ⁇ -hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-one a) 15 ⁇ -hydroxy-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3,17-dio ⁇ .
  • Hexane-ethyl acetate gradient gives 3 g of 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -methyl-7 ⁇ -vinyl-androst-4-en-3-one with a melting point of 116-117 ° C. (from isopropyl ether).

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Description

Antiandrogene
[3,2-c]Pyrazol- und [3,2-d]Triazolsteroide
Die vorliegende Erfindung betrifft [3,2-c]Pyrazol- und [3,2-d]Triazolsteroide der allgemeinen Formel
worin
X die Gruppe CH oder ein Stickstoffatom,
R1 eine Alkylsulfonylgruppe R-SO2- und, wenn X die Gruppe CH ist, zusätzlich eine Acylgruppe R-CO-, wobei R -jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen steht, eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine, im Falle einer C4-C5-Einfachbindung α- oder β-ständige Methylgruppe,
R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine 6,6-Methylen- oder
Ethylengruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 und R6' jeweils Wasserstoffatome sind, zusätzlich eine gesättigte oder ungesättigte α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 eine 6α,7α oder 6β,7β-Methylengruppe oder eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 sowie R6'ein Wasserstoffatom, R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R11 ' ein Wasserstoffatom oder R11 und R11 ' gemeinsam eine Methylengruppe,
R15 und R16 je ein Wasserstoffatom, eine C-C-Doppelbindung, eine 15α,16α- oder 15β, 16β-Methylengruppe oder -wenn R4 und R6' gemeinsam für eine 6,6-Ethylen-, 6,6-Methylen- oder R7 für eine alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder X für ein Stickstoffatom steht - zusätzlich eine C-C-Einfachbindung, sowie
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Vinyl-, E- oder Z-Halogenvinyl-(Halogen=F, Cl, Br, J ) , Allyl-, Ethinyl-,
Bromethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylgruppe bedeuten,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroidazole der allgemeinen
Formel I enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind folgende Verbindungen:
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-o1
- 4,17α-Dimethyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
17α-Ethinyl-1'mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
17α-Ethinyl-r-mesyl-4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol 17α-Chlorethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol 17α-Bromethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-17α-propin-1-yl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1'-Acetoxy-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1'-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol 1'-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c3pyrazol-17β-ol
- 6,6-Ethylen-1'-mesyl-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 4,17α-Dimethyl-1'-mesyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol 7α,17α-Dimethyl-1'-mesyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1'-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1'-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1'-Mesyl-17α-methyl-15α,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol - 1'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol - 11β-Fluor-1'-mesyl-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-17α-methyl-7α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1 ' -Mesyl-4α, 17α-dimethyl-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-tπazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol
- 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolot4',5':2,33androsta-4,15-dien-17β-ol - 6,6-Ethylen-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolot4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol - 2'-Mesyl-17α-methyl-7α-vinyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-7α,17α-dimethyl-2'H-tπazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,6-dien-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol - 11β-Fluor-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
Steroid[3,2-c]pyrazole des Stanozolol-Typs (Stanozolol = 17α-Methyl-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol) gehen bereits aus der EP 0 207 375 AI hervor. Es handelt sich dort um Androstane der 5α-H- oder 4-En-Reihe, die einen am A-Ring des Sterσids ankondensierten und am N-1 substituierten Pyrazolring aufweisen. Diese Verbindungen besitzen antiandrogene Eigenschaften und sind peripher selektiv wirksam. Als besonders bevorzugte Verbindungen sind in der EP 0 207 375 A1 17α-Ethinyl-1'-mesyl-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol und
17α-Ethinyl-1'-mesyl-4-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol angegeben.
Diese beiden Verbindungen zeigen im klassischen Antiandrogentest an orchiektomierten, Testosteronpropionat substituierten Ratten (Dosis: 0,1 mg/Tier/Tag) nach siebentägiger Behandlung (s.c.) mit 3 mg/Tier/Tag des Antiandrogens nur etwa 30 % der antiandrogenen Potenz von Cyproteronacetat (17α-Acetoxy-G-chior-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3, 20-dion), welches als Standard-Antiandrogen gilt (Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels, MPS MedizinischPharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984).
Das stärkste in der EP 0 207 375 A1 beschriebene Antiandrogen mit einer dem Cyproteronacetat vergleichbaren Antiandrogenität ist das 4,17α-Dimethyl-1 - mesyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol, das aber aufgrund seiner zentralen Wirkung den Testosteronspiegel im Serum erhöht (Gegenregulation durch Rückkopplung) und damit keine periphere Selektivität besitzt.
Zur Prüfung der peripheren Selektivität werden die Testosteronspiegel 24 Stunden nach Gabe von 10 mg s.c. der Substanz an der Ratte gemessen: Ausbleiben der Gegenregulation wird als periphere Selektivität gewertet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die ungefähr die Wirkstärke von Cyproteronacetat besitzen, ohne jedoch wie dieses Einfluß auf das Hypothalamus-Hypophysen-System zu nehmen, d.h. es gilt Verbindungen zu finden, die nur peripher selektiv wirksam sind, die nicht durch eine zentral gesteuerte Gegenregulation die Ausschüttung androgen wirksamer Substanzen bewirken.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I
überraschenderweise Antiandrogene mit der gewünschten peripheren Selektivität darstellen und daß sie nahezu die Wirkstärke von Cyproteronacetat besitzen. Tabelle 1 zeigt den Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen
(A) 1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
(B) 6,6-Ethylen-1'-mesyl-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
(C) 7α,17α-Dimethyl-1'-mesyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
(D) 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol
mit der in der EP 0 207 375 beschriebenen Verbindung
(E) 4,1,α-Dimethyl-1'-mesyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen wenn
a) X eine CH-Gruppe ist durch eine zusätzliche 15 ,16-Doppelbindung, durch eine zusätz. iche 15α(β), 16α(β)-Methylenbrücke und/oder durch eine zusätzliche 6,6Methylen- oder 6,6-Ethylengruppe und/oder durch eine zusätzliche C1 - bis C4-Al-kylgruppe in 7α- oder β-Stellung des Steroidgerüstes oder
b) X ein Stickstoffatom ist mindestens durch dieses Stickstoffatom.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Dabei wird wenn X in der Verbindung der Formel I
a) eine CH-Gruppe sein soll, ein Steroido[3,2-c]1'H-pyrazol der allgemeinen
Formel II a
worin R4, R6, R6 , R7, R11, R11 , R15, R16 und R17 die in Formel I
(X=CH) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel lila oder der Formel III b
R-SO2-Xa (III a) oder
R-C(O)-Xb (III b),
worin Xa und Xb ein Chlor- oder Bromatom oder aber Xa den Rest O-SO2-R bzw.
X den Rest O-C(0)-R bedeuten und R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I (X=CH) sulfonyliert bzw. acyliert, oder
b) X ein Stickstoffatom sein soll
ein Alkylsulfonylhydrazon der allgemeinen Formel II b
worin R
-4, R6, R6 , R7, R11, R11 , R15, R16 und R17 die in Formel I (X=N) angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I (X=N) cyclisiert.
Die Sulfonylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II a erfolgt nach gängigen, beispielsweise in der EP 0 207 375 A1 beschriebenen und aus den erfindungsgemäßen Beispielen hervorgehenden Verfahren.
Zur Acylierung dienen ebenfalls dem Fachmann bekannte Methoden.
Der Ringschluß der Alkylsulfonylhydrazone der allgemeinen Formel II b zu den
Triazolen der allgemeinen Formel I (X=N) wird beispielsweise durch Umsetzung von II b mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin erreicht. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch vertraglichen
Trager enthalten.
Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen werden.
Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher selektiver Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen in erster Linie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhangigen Prostatakarzinoms geeignet sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhangiger Störungen und Krankheiten verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen, rektalen oder vaginalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder flüssiger Dosierungsform wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositoπen, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen zubereitet werden.
Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, des androgenabhangigen
Prostatakarzinoms sowie anderer androgenabhangiger Störungen und Krankheiten wird eine tagliche Dosis von 10-1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch vertraglicher Vehikel (Trägerstoffe) nach in der Galenik gebrauchlichen
Verfahren weiterverarbeitet. Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Steroido[3,2-c]1'H-pyrazole der allgemeinen Formel II a
worin R4, R6, R6 , R7, R11, R11' R15, R16 und R17 die in Formel I
(X=CH) angegebene Bedeutung haben, werden durch Kondensation der jeweils entsprechend substituierten 2-Hydroxymethylen-3-keto-Steroide der allgemeinen Formel IV
mit Hydrazin gewonnen. Die Reaktionsbedingungen sind dem Synthesebeispiel 33 zu entnehmen. Die 2-Hydroxymethylen-3-keto-steroide der allgemeinen Formel IV dienen auch als
Startverbindungen zur Herstellung der für die Cyclisierungsreaktion b) benötigten Alkylsulfonylhydrazone der allgemeinen Formel Ilb.
Umsetzung der 2-Hydroxymethylene der Formel IV mit salpetriger Säure führt zu den entsprechenden 2-0ximen, die in saurem Medium mit Methansulfonylhydrazid in die Alkylsulfonylhydrazone II b überfuhrt werden.
Um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu gelangen, sind je nach der letztendlich (und somit auch bereits in Formel IV vorliegenden) gewünschten
Bedeutung der Substituenten R4, R6, R6 , R7, R11, R11 , R15, R16 und R17 sowie verschiedene Synthesewege erforderlich.
A) Herstellung der am C-4 unsubstituierten 15-En-Verbindungen (R =H, C15-C1B= Doppelbindung)
15α-Hydroxy-4-androsten-3, 17-dion 1 (DE-A 3 404 862) wird über das 15α-Acetat 2 in den 3-Dienolmethylether 2 überführt. Nucleophile Addition von Alkyllithium R17-Li oder Alkylmagnesiumhalogenid R17-MgHal mit Hal = Cl, Br, J (R17 entspricht der in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung),
Lithiumethinyl, Lithiumchlorethinyl bzw. Lithiumpropinyl ergibt unter
zusatzlicher Elimimerung der 15α-Acetoxygruppe die 15-En-17α-Alkyl- bzw.
17α-Alkinylcarbinole 4 , die im sauren Medium in die 3-Keto-4,15-dien-Steroide 5 übergehen. Umsetzung von 1 mit z. B. Ethylformiat in Gegenwart einer starken Base wie z. B. Natriumhydrid oder Natriummethylat führt zum benotigten
2-Hydroxymethylen-3-keto-Steroid der allgemeinen Formel IV a.
B) Herstellung der 4,17-Dimethyl-15-en-Steroide (R4=CH R17=CH )
17β-Hydroxy-17α-methyl-4,15-androstadien-3-on (Verbindung 5 im obigen Schema, worin R =CH ) wird nach Petrow et al. (J. Chem. Soc. 1962. 1091) über das 4-Phenylthiomethyl-Steroid 1 und anschließender Raney-Nickel-Behandlung in die 4-Methyl-Verbindung 1 überführt. Die Umsetzung von 1 zur benötigten 2-Hydroxymethylen-3-Keto-Verbindung der allgemeinen Formel IV b erfolgt wie bereits unter A) beschrieben
c) Herstellung der 4, 15-Dien-4-methyl-17α-Alkinylcarbinole
Bei Anwesenheit einer 17-Alkinylgruppe läßt sich eine 4-Methylgruppe nicht nach Petrow et al. am 4-En-3-keto-System einführen, da hierbei auch die 17α-Ethinylgruppe angegriffen wird. Somit wird die Ausgangsverbindung 1 unter A) analog B) nach Petrow et al. über 1 in die 4-Methyl-Verbindung B. umgewandelt. Nach Acetylierung der 15-Hydroxygruppe zu 10 und Bildung des 3-Dienolmethylethers 11 wird mit Alkinyllithium R17' -Li (R17'=Ethinyl bzw. Propinyl) unter zusätzlicher Abspaltung der 15-Estergruppe zum 15-En-17α-alkinylcarbinol 12 umgesetzt. Nach Spaltung des 3-Dienolethers zu 13 in bereits angegebener Weise wird die 2-Hydroxymethylengruppe analog wie bei A) unter Erhalt der benötigten Ausgangsverbindung IV c eingeführt.
D) Synthese der Steroidpyrazole mit C15-C16-Einfachbindung
Diese Synthese erfolgt aus den am Kohlenstoffatom 4, 6 und/oder 7 entsprechend substituierten 17α-Alkyl- bzw. 17α-Ethinyl-Testosteronderivaten (d. h. R15=H oder Alkyl) in analoger Reaktionsfolge wie in den Reaktionsschemata unter A) bis C) angegeben ist.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN.
Beispiel 1
17ß-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on
a) 15α-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion
168 g 15a-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion in 250 ml Pyridin und 125 ml Acetanhydrid werden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 120 g 15α-Acetoxy- 4-androsten-3,17-dion. Schmelzpunkt: 145 °C. b) 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on
10.0 g 15α-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion werden mit 60 ml Dimethoxypropan und 1.0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter Rückfluß gerührt Nach 5h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet Das Rohprodukt wird aus
Hexan/Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 9.6 g
15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on. Schmelzpunkt: 209 °C.
c) 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3.5.15-trien- 17β-ol
Zu 13.2 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 500 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C unter Argon 80 ml einer 1,6 molaren etherischen Methyllithium-Lösung getropft. Nach 45 min versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 11.9 g
3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol. Schmelzpunkt: 146,8 °C (aus
Aceton/Hexan). d) 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4.15-dien-3-on
Zu 14,9 g 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 360 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 12 ml konz.Salzsäure getropft Nach 3h wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten Chromatographien. Ausbeute: 5.8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 170,3 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 2
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on
In 200 ml Butyllithium-Lösung (1,6 mol in Hexan) in 600 ml Tetrahydrofuran wird 45 min bei 0 °C Acetylen eingeleitet Anschließend gibt man 20,0 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 400 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2h versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Zum Rohprodukt in 400 ml Methanol und 50 ml Wasser werden bei
Raumtemperatur 14 ml konz.Salzsäure getropft. Nach 1,5 h wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert Es werden 9.5 g
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on vom Schmelzpunkt 206,4 °C (aus
Aceton/Hexan) erhalten.
Beispiel 3
17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on
Zu 6 ml 1,2-Dichlorethylen in 100 ml Diethylether werden bei 0 °C 80 ml
Methyllithium-Lösung (1,6 moLin Diethylether) getropft. Nach 30 min gibt man 6,3 g
15α-Acetox-3-methoxy- androsta-3,5-dien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran zu. Das
Reaktionsgemisch wird nach 15 min mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Zum
Rohprodukt in 130 ml Methanol und 15 ml Wasser werden bei Raumtemperatur tropfenweise 4 ml konz. Salzsäure gegeben. Nach 30 min rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, löst in Essigester, trocknet und engt i. Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiertEs werden 2,6 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on als Schaum erhalten.
Beispiel 4
17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on
4,0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on in 80 ml Aceton und 10 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 2,8 g N-Bromsuccinimid und 300 mg Silbemitrat versetzt. Nach 30 min gibt man das Reaktionsgemisch in natriumsulfithaltiges Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Es werden 4,1 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-androsta4,15-dien-3-on als Schaum erhalten.
Beispiel 5 17β-Hydroxy-17α-propin-1--yl-androsta-4,15-dien-3-on
In 150 ml ButyUithium-Lösung (1,6 mol. in Hexan) in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C 30 min Propin eingeleitet. Anschließend tropft man 15 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5,-dien-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran zu, läßt lh reagieren und versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur mit 10 ml konz. Salzsäure tropfenweise versetzt Nach lh gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, löst in Essigester, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 6,3 g
17ß-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on als Schaum.
Beispiel 6
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3- on.
9,2 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 80 ml Triethanolamin läßt man mit 2,1 ml Thiophenol und 2,1 ml wäßriger Formaldehyd-Lösung (37 proz.) unter Argon bei 110 °C reagieren. Nach 5h und weiteren 18 h werden jeweils 2,1 ml Thiophenol und 2,1 ml
Formaldehyd-Lösung zugesetzt. Insgesamt wird das Reaktionsgemisch 32 h gerührt und anschließend in Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten, erhält man 7,9 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3 -on. Schmelzpunkt: 146,8 °C (aus Aceton/Hexan). b) 17B-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4.15-dien-3-on
Zu etwa 10 g Raney-Nickel in 200 ml Aceton gibt man 6,8 g
17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3- on in 200 ml Aceton und rührt unter Argon bei Raumtemperatur. Nach 30h dekantiert man vom Raney-Nickel ab, wäscht mehrmals das Raney-Nickel mit Aceton, vereinigt die Acetonlösungen, filtriert über Celite und engt das Filtrat i.Vakuum ein. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 3,4 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,'15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 184 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 7 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-on a) 15α-Hydroxy-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3,17-dioπ.
15 g 15α-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion werden analog Beispiel 6 a) mit Thiophenol und Formaldehyd in Triethanolamin umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 11 g 15α-Hydroxy-4-(phenyithiomethyl)-androst-4-en-3,17-dion als Schaum erhalten. b) 15α-Hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3,11-dion
10,0 g 15α-Hydroxy-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3,17-dion werden analog Beispiel 6 b) mit Raney-Nickel behandeltEs werden 4,8 g 15α-Hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion als Schaum isoliert. c) 15α-Acetoxy-4-methyl-androst-4-en-3.17-dion
4,2 g 15α-Hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion werden analog Beispiel 1 a) acetyliert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 3,9 g 15a-Acetoxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion. d) 15α-Acetoxy-3-methoxy-4-methyl-androsta-3,5-dien-17-on
5,0 g 15a-Acetoxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 500 mg Pyridinium-4-toluolsulfonat bei 80 °C gerührt. Nach 6h gibt man 1 ml Triemylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein.. Das Rohprodukt wird an Kieselgel, das 2% Triethylamin enthält, mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 3,8 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-4-methyl-androst- 3,5-dien-17 -on als Öl erhalten. e) 17α-Ethinyl- 17B-hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-on
3,5 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-4-methyl-aπdrost-3,5-dien-17-on werden analog Beispiel 5 mit Acetylen umgesetzt Das erhaltene 17α-Ethinyl-3-methoxy-4-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol läßt man, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit konz. Salzsäure im Gemisch
Methanol/Wasser reagieren. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 1,3 g
17a-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-on als Schaum.
Beispiel 8
17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on
500 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 8,3 ml Tetrahydrofuran werden mit 348 mg Paraformaldehyd und 22 g N-Methylanilinium-trifluoracetat bei 60 °C unter Argon gerührt. Nach 3,5 h wird mit Essigester verdünnt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vakuum eigeengt Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten werden 226 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 162 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 9 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-memyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-a_ndrost- 4- en-3-on
200 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on (Tetrahedron 20, 597, 1964) werden analog Beispiel 6 a) mit Thiophenol und Formaldehyd in Triemanolamin umgesetzt Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten 190 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on als Öl erhalten. b) 4.17α-Dimethyl- 17B-hydroxy-6-methylen-androst-4-en-3-on
400 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)- androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 6 b) mit Raney-Nickel behandelt. Es werden 107 mg
4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy- 6-methylen-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 193-196
°C.
Beispiel 10 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-7α.l7α-dimethyl-4-(phenylthiomethyI)-androst-4-en-3 -on
1,3 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on (Steroids 1, 299, 1963) werden analog Beispiel 6 a) mit Thiophenol und Formaldehyd in Triethanolamin umgesetzt Es werden 2 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-o n als Rohprodukt isoliert. b) 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on
2.0 g 17β-Hydroxy-7cc,17α-dimethyl-4-(phenylthiomethyl)-androst- 4-en-3-on werden analog Beispiel 6 b) mit Raney-Nickel behandelt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten erhält man 765 mg 17β-Hydroxy4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt: 126 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 11 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on a) 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11α-ol
50 g llα-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion [J.Org.Chem. 19, 40 (1954)] in 370 ml
Methylenchlorid, 315 ml Ethylenglykol und 105 ml Trimethylorthoformiat werden mit 530 mg p-Toluolsulfonsäure bei 60 °C gerührt. Nach 6 h setzt man 10 ml Pyridin zu, engt im Vakuum ein und gibt den Rückstand in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Kristallisieren aus Essigester werden 49 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11α-ol erhalten. Schmelzpunkt: 211-216 °C (aus Aceton/Hexan). b) 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on
Zu 48 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11α-ol in 290 ml Dimethylformamid werden unter Eis/Wasser-Kühlung 66,2 g Pyridinium-dichromat gegeben. Anschließend rührt man bei Raumtemperatur. Nach 20 h gibt man das Gemisch in 2 Liter Essigester und filtriert über Kieselgur. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingengt Es werden 39 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on erhalten.
Schmelzpunkt: 180-182 °C (aus Aceton/Hexan). c) 3,3;17,17-Bisethylendioxy-11α-methyl-androst-5-en-11ß-ol
10 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on in 130 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon und Eis/Wasser-Kühlung zu 98 ml einer etherischen Methyllithium-Lösung (1.6 mol) in 130 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach lh tropft man langsam gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan werden 7 g 3,3; 17, 17
Bisethylendioxy-11α-methyl-androst-5-en-11ß-ol vom Schmelzpunkt 187-189 °C (aus
Aceton/Hexan) erhalten. d) 11ß-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3,17-dion
2.1 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-llα-methyl-androst-5-en-11ß-ol in 40 ml Aceton werden bei Raumtemperatur mit 0.8 ml 2N Salzsäure versetzt Nach 6 h gibt man die Lösung in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Essigester-Gradienten und Kristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1.1 g 11ß-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 150-151 °C (aus
Aceton/Hexan). e) 11-Methylen-androst-4-en-3.17-dion
9 g 11ß-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3,17-dion läßt man mit 100 ml konz. Ameisensäure bei 50 °C reagieren. Nach 6 h rührt man die Lösung in natronhydroxidhaltiges Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Essigester-Gradienten chromatographiert Es werden 5 g
11-Methylen-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 157-160 °C (aus Aceton/Hexan) erhalten. f) 3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on
Zu einer Suspension von 1 g 11-Methylen-androst-4-en-3,17-dion in 5 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur 0.2 ml Bortrifluorid-Etherat und 0.6 ml 1,2-Ethandithiol. Nach 22 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit kaltem Methanol. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten werden 960 mg
3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on vom Schmelzpunkt 215-216 °C (aus Aceton/Hexan) erhalten. g) 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-mcthylen-androst-4-en-17β-ol
5.4 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 mol in Diethylether) werden bei Raumtemperatur unter Argon zu 1 g 3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 4 h setzt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem
Hexan-Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhält 820 mg 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 174-175 °C (aus Aceton/Hexan). h) 17β-Hydroxy- 17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on
Zu 500 mg 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol in 18 ml Methanol und 2 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 800 mg [Bis(trifluoracetoxy)-iod]-benzol gegeben. Nach 10 min rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Aceton-Gradienten erhält man 320 mg
17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 155-157 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 12
11ß-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on a) 11 ß-Fluor-3-methoxy-androsta-3 ,5-dien- 17-on
10.0 g 11ß-Fluor-androst-4-en-3,17-dion [US-Pat 3966713 (1976)] werden mit 60 ml
Dimethoxypropan und 1.0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter Rückfluß gerührt Nach 8h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert.
Ausbeute: 7.8 g 11ß-Fluor-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on als Schaum. b) 11ß-Ruor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3.5-dien-17β-ol
Zu 1,4 g 11ß-Fluor-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C unter Argon 8 ml einer 1,6 molaren etherischen Methyllithium-Lösung getropft. Nach 45 min versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i.Vakuum ein. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 900 mg 11ß-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol als Schaum. c) 11ß-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on
Zu 1,5 g 11ß-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol in 35 ml Methanol und 3,5 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 1,2 ml konz.Salzsäure getropft. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 1.1 g
11ß-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on als Schaum, Beispiel 13 17β-Hydroxy-17α-methyI-7α-vinyl-androst-4-en-3-on a) 17β-Acetoxy- 17α-methyl-3-oxo-androst-4-en-7α-carbonitril
17.1 g 17β-Acetoxy-17α-methyl-androsta-4,6-dien-3-on [US-Pat.3033752 (1962)] in 170 ml Toluol werden bei Raumtemperatur mit 100 ml Diethylduminiumcyanid-Lösung (1 mol in Toluol) versetzt. Nach 24 h gibt man das Reaktionsgemisch in eine
Kaliumnatriumtartrat-Lösung, verdünnt mit Essigester und rührt das Gemisch 1 h bei
Raumtemperatur. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt läßt man in 500 ml Methanol bei Raumtemperatur mit 360 mg Kaliumcarbonat reagieren, engt nach 2,5 Stunden das Gemisch i. Vakuum ein, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-(tert-Butyl-methylether)-Gradienten erhält man 13 g
17β-Acetoxy-17α-methyl-3-oxo-androst-4-en-7α-carbonitril vom Schmelzpunkt 211-216 °C (aus Isopropylether). b) 17β-Acetoxy-3,3-ethylendithio-17α-methyl-androst-4-en-7α-carbon itril
Zu einer Suspension von 1 g 17β-Acetoxy-17α-methyl-3-oxo-androst-4-en-7α-carbonitril in 5 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur 0.2 ml Bortrifluorid-Etherat und 0.6 ml
1,2-Ethandithiol. Nach 3 h rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit kaltem Methanol. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten werden 1.1 g
17β-Acetoxy-3,3-ethylendithio-17α-methyl-androst-4-en-7α-carbonit ril vom Schmelzpunkt 249-250 °C (aus Isopropylether) erhalten. c) 3,3-Ethylendithio-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-7α-carbaldehyd
9.8 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendithio-17α-methyl-androst-4-en-7α-carbon itril in 294 ml Toluol werden bei -20 °C unter Argon mit 41.3 ml DüsobutyMuminiumhydrid-Lösung (20 proz. in Toluol) versetzt Nach 2 h wird die Lösung in 600 ml 10 proz. Weinsäurelösung gegeben, mit Essigester verdünnt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 4.6 g 3,3-Ethandithio-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-7α-carbaldehy d als Schaum. d) 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-7α-yinyl-androst-4-en-17β-ol
Zu einer Suspension von 34.5 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dioxan tropft man unter Argon und Eis/Wasser-Kühlung 58.5 ml ButyUithium-Lösung (1.3 mol in Hexan). Bei Raumtemperatur wird 1 h nachgerührt und anschüeßend werden 4.6 g
3,3-Ethylendithio-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-7α-carbaldehyd in 60 ml Dioxan zugegeben. Nach 30 min gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatogrphiert Ausbeute: 4 g 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 113-114 °C (aus Isopropylether). e) 17β-Hydroxy- 17α-methyl-7α-yinyl-androst-4-en-3-on
4.6 g 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-17β-ol in 115 ml Acetonitril und 2.3 ml Wasser werden mit 2.3 g Natriumhydrogencarbonat und 23.5 ml Methyliodid bei 70 °C gerührt. Nach 6 h wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.
Vakuum eingeengt. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 3 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 116-117 °C (aus Isopropylether).
HERSTELLUNG DER 2-HYDROXYMETHYLENVERBINDUNGEN
Beispiel 14
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androsta-4,15-dien- 3-on
Zu 4,6 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 40 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Toluol gibt man bei Raumtemperatur 4,6 ml Ethylformiat. Ansclüießend setzt man in kleinen Portionen 3,5 g Natriumhydrid (60 proz. Paraffinsuspension) zu. Nach 6h rührt man das Reaktionsgemisch vorsichtig in salzsäurehaltiges Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, löst in Methylenchlorid, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 2,4 g (Z)-17β-Hydroxy-2- hydroxymethylen-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 176 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 15
(Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-androst-4,15-dien- 3-on
9.0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 14 zu
(Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-androst-4,15-dien-3-on umgesetzt Ausbeute: 6,2 g als Rohprodukt.
Beispiel 16
(Z)-17α-Chlorethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-androsta-4,15-dien-3-on
6,2 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17α-C hlorethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen- androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 2.8 g als Schaum. tseispiel 17
(Z)-17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-androsta-4,15- dien-3-on
4,3 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17α-Bromethinyl-17β-hydroxy- 2-hydroxymethylen-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 2,3 g (Öl).
Beispiel 18
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α--propin-1-yl-androsta-4,15- dien-3-on
2,9 g 17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen- 17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 1,4 g als Schaum.
Beispiel 19
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-androsta-4,15- dien-3-on
5,0 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt.
Ausbeute: 1,3 g vom Schmelzpunkt 218 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 20
(Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-4-methyl-androsta- 4,15-dien-3-on
4,6 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy- 2-hydroxymethylen-4-methyl-androsta-4, 15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 2,1 g als Schaum.
Beispiel 21
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on
Zu 3,0 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on (Tetrahedron 20, 597, 1964) in 70 ml Pyridin und 10,2 ml Ameisensäuremethylester gibt man bei Raumtemperatur 2,2 g Natriummethylat Nach 18 h rührt man das Reaktionsgemisch in salzsäurehaltiges Eis/Wasser ein. Das ausgefaUene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- (tert.-Butyl-methylether)-Gradienten werden 2,1 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methy]-6-methylen-androst-4-en-3-on als Schaum erhalten.
Beispiel 22
(Z)-6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst -4-en-3-on
16.0 g 17β-Acetoxy-6,6-ethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 3499891, (1970)] werden analog Beispiel 21 umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(tert-Butylmethylether)-Gradienten werden 15,3 g
(Z)-6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on als Schaum erhalten.
Beispiel 23
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methyIen--androsta- 4,15-dien-3-on
6,8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 21 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen- 17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 5,3 g als Schaum.
Beispiel 24
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on
400 mg 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on (Steroids 1, 299, 1963) werden analog Beispiel 21 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 380 mg als Schaum.
Beispiel 25
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-6-methylen- androst-4-en-3-on
2,5 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 21 zu (Z)-17β-Hydroxy- 2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 2,1 g als Schaum.
Beispiel 26
(Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on
700 mg 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 21 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen- 4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 414 mg als Schaum.
Beispiel 27
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α-methyl-17α-vinyl-androst- 4-en-3-on
1,3 g 17β-Hydroxy-7α-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 3262949 (1966)] werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 850 mg als Schaum.
Beispiel 28
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-15α,16α-methylen- androst-4-en-3-on
314 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on (Chem.Ber. 106, 888 (1973)) werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-15α,16α-methylen- androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 210 mg. Schmelzpunkt: 199-200 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 29
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on
1.6 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 960 mg als Schaum.
Beispiel 30
(Z)-11β-Fluor-17β-hydroxy-2-hydroxymethyIen-17α-methyI-androst-4-en-3-on
650 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)- 11β-Fluor-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 380 mg als Schaum.
Beispiel 31
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-3-on
586 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 14 zu (Z)- 17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen- 17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 357 mg als Schaum. Beispiel 32
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on
1 g 17β-Hydroxy-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on PAS 1134371 (1962)] werden analog Beispiel 14 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymemylen-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3- on umgesetzt. Ausbeute: 1 g als Schaum.
HERSTELLUNG DER STEROIDO[3,2-c]1Η' -PYRAZOLE.
Beispiel 33
17α-MethyI-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17ß-ol
1,8 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androsta- 4,15-dien-3-on in 30 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur mit 0.6 ml Hydrazin (95 proz.) versetzt Nach 1h wird das Reaktions- gemisch in Eis/Wasser gegeben. Das ausgefaUene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 1,8 g rohes
17α-Methyl-1'H-androsta- 4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol erhalten. Beispiel 34
4,17α-Dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
2,7 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu 4,17α-Dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 1,3 g vom Schmelzpunkt 162 °C.
Beispiel 35
17α-Ethinyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 7β-oI
5.4 g (Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-androsta- 4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Ethinyl- 1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 4,2g als Rohprodukt.
Beispiel 36
17α-Ethinyl-4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
4.5 g (Z)-17α-Ethinyi-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-4-methyl- androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu
17α-Ethinyl-4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 3,4 g als Schaum.
Beispiel 37
17α-ChlorethinyI-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17ß-oI
2,3 g (Z)-17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen- androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Chlorethinyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 2,1 g als Rohprodukt.
Beispiel 38
17α-Bromethinyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-r7ß-ol
1,9 g (Z)-17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen- androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Bromethinyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1,8 g als Rohprodukt.
Beispiel 39
17α-Propin-1-yI-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazoI-17β-ol
1,3 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-propin-1-yl- androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Propin- 1-yl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 1,2 g als Rohprodukt. Beispiel 40
17α-Methyl-6-methylen-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol
2.0 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methylen- androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Methyl- 6-methylen-1 'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1,4 g als Schaum.
Beispiel 41
17α-Methyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
2.1 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methylen- androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Methyl- 6-methylen-1 'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1,9 g als Schaum.
Beispiel 42
6,6-Ethyien-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazoI-17β-ol
15,3 g (Z)-6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-me - 4-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 6,6-Ethylen-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 15,8 g als Schaum.
Beispiel 43
4,17α-Dimethyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
3.4 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 4,17α-Dimethyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 3,1 g Rohprodukt als Schaum.
Beispiel 44
7α,17α-Dimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1,8 g (Z)-7α,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen- androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 7α,17α-Dimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
1.5 g Rohprodukt als Schaum.
Beispiel 45
4,7α,17α-Trimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
405 mg (Z)-17β-Hyciroxy-2-hydroxymethylen-4,7α,17α-trimethyl- androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 4,7α,17α- Trimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 435 mg Rohprodukt als Schaum. Beispiel 46
7α-Methyi-17α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
680 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α-methyl-17α-vinyl- androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 7α-Methyl-17α- vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 580 mg als Schaum.
Beispiel 47
17α-Methyl-15α,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β- ol
970 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu
17α-Methyl-15α,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β- ol umgesetzt Ausbeute: 930 mg. Schmelzpunkt: 190-200 °C
Beispiel 48
17α-Methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazoI-17β-ol
800 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-11-methylen-androst- 4-en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 750 mg als Rohprodukt.
Beispiel 49
11β-Fluor-17α-methyl-1'H-aπdrost-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1.4 g (Z)-11β-Fluor-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4- en-3-on werden analog Beispiel 33 zu 11β-Fluor-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 1.2 g als Rohprodukt.
Beispiel 50
17α-Methyl-7α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
357 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-e n-3-on werden analog Beispiel 33 zu 17α-Methyl-7α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 309 mg Rohprodukt
Beispiel 51
4α,17α-DimethyI-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3- on werden analog Beispiel 33 zu 4α,17α-Dimethyl-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 950 mg Rohprodukt. HERSTELLUNG DER 1'-ACYL- UND 1'-MESYL-STEROIDO[3,2-c]PYRAZOLE.
Beispiel 52
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazoI-17β-ol
Zu 1,6 g 17α-Methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol in 10 ml Pyridin werden bei 0 °C 0,5 ml Methansulfonylchlorid getropft Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt Das ausgefaUene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 1,0 g
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 198 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 53
1'-Mesyl-4,17α-dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
2,2 g 4,17α-Dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-4,17α-dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt
Ausbeute: 1,6 g. Schmelzpunkt: 218 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 54
17α-Ethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15--dieno[3,2-c]pyrazol--17β-ol
3,1 g 17α-Ethinyl-1'H-androsm-4,15-dieno{3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 17α-Ethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta- 4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1,2 g. Schmelzpunkt: 246 °C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 55
17α-Ethinyl-1-mesyl-4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c] pyrazol-17β-ol
1.3 g 17α-Ethinyl-4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 17α-Ethinyl-1'-mesyl- 4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 250 mg als Schaum.
Beispiel 56
17α-ChlorethinyI-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17ß--ol
1,8 g 17α-Chlorethinyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 17α-Chlorethinyl-1'-mesyl- 1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 980 mg als Schaum. Beispiel 57
17α-Bromethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazoI- 17β-ol
1,3 g 17α-Bromethinyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 17α-Bromethinyl-1'-mesyl- 1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 680 mg als Schaum.
Beispiel 58
1'-Mesyl-17α-propin-1-yl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β--ol
800 mg 17α-Propin-1-yl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-17α-propin-1-yl- 1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 340 mg als Schaum.
Beispiel 59
1'-Acetoxy-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol
Zu 1,1 g 17α-Methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol in 7 ml Pyridin tropft man bei Raumtemperatur 0,5 ml Essigsäure- anhydrid. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefaUene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 530 mg 1'-Acetoxy-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol als Schaum erhalten.
Beispiel 60
1'-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazoI- 17β-oI
950 mg 4,17α-Dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol werden analog Beispiel 59 mit Essigsäureanhydrid zu
1'-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 370 mg als Schaum.
Beispiel 61
1'-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]- pyrazol-17β-ol
860 mg 17α-Methyl-6-methylen-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c] pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-17α-methyl- 6-methylen-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 210 mg als Schaum.
Beispiel 62
1'-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol
1,9 g 17α-Methyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol -17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-17α-methyl- 6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 742 mg. Schmelzpunkt: 190 °C (Zers., aus Isopropylether).
Beispiel 63
6,6-Ethylen-1'-mesyl-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol
17,1 g 6,6-Ethylen-17a-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol -17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 6,6-Ethylen-1'-mesyl- 17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 8,1 g. Schmelzpunkt: 195-196 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 64
1'-MesyI-4,17α-dimethyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]- pyrazol-17β-ol
1,7 g 4,17α-Dimethyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-4,17α-dimethyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 850 mg als Schaum.
Beispiel 65
1'-MesyI-7α,17α-dimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazoI-17β-ol
1,4 g 7a,17α-Dimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu
1'-Mesyl-7α,17α-dimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 940 mg. Schmelzpunkt: 191-192 °C (aus Isopropylether).
<Beispiel 66
1'-MesyI-4,7α,17α-trimethyI-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol
430 mg 4,7α,17α-Trimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 290 mg. Schmelzpunkt: 210 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 67
1'-Mesyl-7α-methyl-17a-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol- 17β-ol
640 mg 7α-Methyl-17α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 290 mg als Schaum.
Beispiel 68
1'-Mesyl-17α-methyl-15a,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c] pyrazol-17β-ol
840 mg 17α-Methyl-15α,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c] pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-17α-methyl- 15α,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 450 mg. Schmelzpunkt: 199 °C (Zers.). Beispiel 69
1'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazoI-17β-ol
320 mg 17α-Methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 130 mg als Schaum.
Beispiel 70
11β-Fluor-1'-mesyI-17α-methyl-1'H-androsteno[3,2-c]pyrazol-17β-oI
530 mg 11β-Fluor-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 11β-Fluor-1'-mesyl-17α-methyl-1'H-androsteno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 310 mg als Schaum.
Beispiel 71
1'-MesyI-17α-methyl-7α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
300 mg 17α-Methyl-7α-vmyI-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu 1'-Mesyl-17α-methyl-7α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β- ol umgesetzt. Ausbeute: 133 mg vom Schmelzpunkt 175-176 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 72
1'-Mesyl-4α,17α-dimethyl-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol
1.1 g 4α,17α-Dimethyl-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 52 zu
1'-Mesyl-4α,17α-dimetiιyl-1'H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 945 mg vom Schmelzpunkt 197-198 °C (aus Isopropylether).
HERSTELLUNG DER MESYLTRIAZOLE
Beispiel 73
2'-Mesyl-4,17α.dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol a) 17B-Hydroxy-2-hydroxyimino-4, 17α-dimethyl-androst-4-en-3-on
Zu 25 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-o n [US-Pat. 3704295 (1972)] in 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol gibt man 25 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser. Anschüeßend tropft man innerhalb von 15 min bei 15-20 °C 43.7 ml Eisessig zu. Nach 1 h rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein. Das ausgefaUene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten 25 g 17β-Hydroxy-2-hydroxyimko-4,17α-dimethylandrost-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 198-200 °C (aus Isopropylether). b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β -ol
20 g 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on in 500 ml Methanol werden bei Raumtemperatur mit 7 g Methansolfonylhydrazid und 1.6 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach 24 h gibt man 3 g Natriumacetat zu , destilliert das Lösungsmittel i. Vakuum weitgehend ab, löst das Reaktionsprodukt in Diethylether, wäscht mit Wasser , trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Aceton-Gradienten werden 16 g
2-Hydroxyimino-3-mesymydrazono-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β -ol als Rohprodukt erhalten. c) 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β- ol
16 g 2-Hydroxyimino-3-mesymydrazono-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β -ol werden in 160 ml Pyridin bei Raumtemperatur mit 8 ml Methansulf onsäurechlorid versetzt Nach 3.5 h gibt man unter Eis/Wasser-Kühlung 1,8 ml Wasser zu, rührt 30 min und gibt dann das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das ausgefaUene Produkt wird abgesaugt in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- (Methyl-tert-butylether)-Gradieneten chromatographiert.
Ausbeute: 10.2 g 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β- ol vom Schmelzpunkt 190-191 °C (Zers., aus Isopropylether).
Beispiel 74
2'-Mesyl-17α-methyl-2'H.triazolo[4,,2':2,2]androst-4-en-17β-ol
a) 17β-Hydroxy-2-hydroχyimino- 17α-methyl-androst-4-en-3-on
1.8 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 880 mg als Rohprodukt. b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β -ol
800 mg 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hydroxyirnino-3-mesylhyydrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 665 mg als Rohprodukt c) 2'-Mesyl-17α-methyl-2Η-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β- ol
490 mg 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 235 mg vom Schmelzpunkt 198-204 °C (Zers., aus Isopropylether) Beispiel 75 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4,,5':2,3]androsta-4,15-dien-17ß-ol a) 17β-Hydroxy-2-hydroxyimiπo-17α-methyl-androsta-4.15-dien-3-on
1.2 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androsta-4,15-die n-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 1 g als Rohprodukt. b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androsta-4,15-dien-17β -ol
538 mg 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hytoxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androsta-4,15-dien-17β -ol umgesetzt Ausbeute: 260 mg als Rohprodukt c) 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5',2,3]androsta-4,15-dien-17β -ol
430 mg 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androsta-4,15-dien-17β -ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β -ol umgesetzt. Ausbeute: 116 mg vom Schmelzpunkt 180-181 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 76
2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol a) 17β-Hydroxy-2-hydrox\dmino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on
860 mg (Z)-17β-Hyckoxy-2-hydroxymethylen-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 17β-Hydroxy-2-hydroxyiιnino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 560 mg als Rohprodukt. b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol
540 mg 17β-Hydroxy-2-hydroxyimmcH4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 213 mg als Rohprodukt c) 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol
200 mg 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien -17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 57 mg vom Schmelzpunkt 171-173 °C (Zers., aus Isopropylether). Beispiel 77
6,6-Ethylen-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol a) 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3-on
3.8 g (Z)-6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3- on umgesetzt Ausbeute: 2.6 g als Rohprodukt. b) 6,6-Ethylen-2-hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
2.5 g 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-e n-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 6,6-Ethylen-2-hydroxyiπώo-3-mesymyclrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 1.6 g als Rohprodukt. c) 6,6-Ethylen-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst- 4- en-17β-ol
1.5 g 6,6-Ethylen-2-hydroxyimtho-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4- en-17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 6,6-Ethylen-2'-mesyl-17α-mcthyl-2'H-triazolo[4',5,:2,3]androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 770 mg vom Schmelzpunkt 195-196 °C (Zers., aus
Isopropylether).
Beispiel 78
2'-Mesyl-17α-methyI-7α-vinyI-2'H-triazolo[4',2':2,3]androst-4-en-17β-ol a) 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-7α-yinyl-androst-4-en-3-on
1.3 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-e n-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 17β-Hytoxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 990 mg als Rohprodukt. b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-7α-yinyl-androst-4-en-17β-ol
990 mg 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hydroxyimmo-3-mesymydrazonc>-17α-methyl-7α-vinyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 500 mg als Rohprodukt. c) 2'-Mesyl-17α-methyl-7α-yinyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
500 mg 2-Hydroxyimmo-3-mesymydrazono-17α-memyl-7α-vinyl-androst-4-en- 17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-17α-methyl-7α-vinyl-2,H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 306 mg als Schaum. Beispiel 79
2'-Mesyl-7α,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4' ,5':2,2]androst-4-en-17β-ol a) 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on
3.3 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α,17α-dimethyl-androst-4-e n-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 17β-Hydroxy-2-hydroxyimmo-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 3.1 g als Rohprodukt. b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
1 g 17β-Hydroxy-2-hydroxyimmo-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hydroxyimmo-3-mesymydrazono-7α,17α-dimethyl-androst-4-en -17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 820 mg als Rohprodukt. c) 2'-Mesyl-7α,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
810 mg 2-Hyαroxyimmo-3-mesymydrazono-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-7α,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-e n-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 306 mg vom Schmelzpunkt 163-164 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 80
2'-MesyI-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,6-dien-17β-oI a) 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androsta-4,6-dien-3-on.
4 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androsta-4,6-die n-3-on [US-Pat.
3704295 (1972)] werden analog Beispiel 73 a) zu
17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androsta-4,6-dien-3-on umgesetzt Ausbeute: 3.6 g als Rohprodukt. b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androsta-4,6-dien-17β -ol
3.5 g 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androsta-4,6-dien-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androsta-4,6-dien-17β -ol umgesetzt. Ausbeute: 3 g als Rohprodukt c) 2'-Mesyl-17α-methyl-2Η-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,6-dien-17β -ol
9 g 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androsta-4,6-dien-17β -ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,6-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 2.1 g vom Schmelzpunkt 205-206 °C (aus Isopropylether). Beispiel 81
2'-Mesyl-17α-methyI-11-methylen-2'H-triazolo[4',2':2,3]androst-4-en-17β-ol a) 17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on
2.8 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-ll-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 17β-Hydroxy-2-hydroxyimmo-17α-methyl-ll-methylen-androst4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 1.4 g als Rohprodukt b) 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol
1.2 g 17β-Hydroxy-2-hydroxyimmo-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 2-Hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 860 mg als Rohprodukt c) 2'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-oI
790 mg 2-Hydroxyimmc~3-mesymydrazono-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 2'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-2'H-triazok .5':2,3]androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 410 mg als Schaum.
Beispiel 82 11β-Fluor-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4'4':2,3]androst-4-en-17β.ol a) 11β-Fluor-17β-hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3-on
2.1 g (Z)-11β-Fluor-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4- en-3-on werden analog Beispiel 73 a) zu 11β-Fluor-17β-hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g als Rohprodukt. b) 11β-Fluor-2-hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4-en
-17β-ol-
1 g 11β-Huor-17β-Hydroxy-2-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 b) zu 11β-Huor-2-hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 710 mg als Rohprodukt. c) 11β-Fluor-2'-mesyl-17α-methyl-2Η-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
560 mg 11β-Fluor-2-hydroxyimino-3-mesylhydrazono-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 73 c) zu 11β-Fluor-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 210 mg als Schaum.

Claims

Patentansorüche
1. [3,2-c] Pyrazol- und [3,2-d]Triazolsteroide der allgemeinen Formel I
worin
X die Gruppe CH oder ein Stickstoffatom,
R1 eine Alkylsulfonylgruppe R-SO2- und, wenn X die Gruppe CH ist, zusätzlich eine Acylgruppe R-CO-, wobei R jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen steht, eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine, im Falle einer C4-C5-Einfachbindung α-oder β-ständige Methylgruppe,
R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine 6,6-Methylen-oder
Ethylengruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 und R6' jeweils Wasserstoffatome sind, zusätzlich eine gesättigte oder ungesättigte α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 eine 6α,7α oder 6β, 7β-Methylengruppe oder eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 sowie R6'ein Wasserstoffatom, R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R11' ein Wasserstoffatom oder R11 und R11' gemeinsam eine Methylengruppe,
R15 und R16 je ein Wasserstoffatom,
16
15 eine C-C-Doppelbindung, eine 15α,16α- oder 15β, 16β-Methylengruppe oder wenn R6 und R6' gemeinsam für eine 6, 6-Ethylen-, 6,6-Methylen- oder R7 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder X für ein Stickstoffatom steht - zusätzlich eine C-C-Einfachbindung, sowie R17 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Vinyl-, E- oder
Z-Halogenvinyl-(Halogen=F, Cl, Br, J), Allyl-, Ethinyl-, Bromethinyl-,
Chlorethinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.
2. Steroidazole nach Anspruch 1, worin X für CH steht.
3. Steroidazole nach Anspruch 2, worin R1 eine Acetylgruppe bedeutet.
4. Steroidazole nach Anspruch 2, worin R1 eine Methylsulfonyl-(Mesyl)-Gruppe bedeutet.
5. Steroidazole nach Anspruch 1, worin X ein Stickstoffatom ist.
6. Steroidazole der allgemeinen Formel I, nämlich
- 1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dienol3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 4,17α-Dimethyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 17α-Ethinyl-1'mesyl-1'H-androsta-4,15-dienot3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 17α-Ethinyl-1'-mesyl-4-methyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol- 17α-Chlorethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dienol3,2-c]pyrazol-17β-ol- 17α-Bromethinyl-1'-mesyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3.2-c]pyrazol-17β-ol- 1'-Mesyl-17α-propin-1-yl-rH-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol - 1'-Acetoκy-17α-methyl-1'H-androsta-4,15-dienoL3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol- 1'-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1'H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol- 1'-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 6,6-Ethylen-r-mesyl-17o-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 4,17α-Dimethyl-1'-mesyl-G-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 7α,17α-Dimethyl-1'-mesyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-17α-methyl-15α,16α-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol - 1'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol - 11β-Fluor-1'-mesyl-17α-methyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-17α-methyl-7α-vinyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 1'-Mesyl-4α,17α-dimethyl-1'H-5α-androstanot3,2-c]pyrazol-17β-ol
- 2'-Mesyl-4.17α-dimethyl-2'H-triazoloL4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol
- 2'-Mesyl-4,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,15-dien-17β-ol
- 6,G-Ethylen-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolot4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-7α-vinyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-7α,17α-dimethyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4',5':2,3]androsta-4,6-dien-17β-ol
- 2'-Mesyl-17α-methyl-11-methylen-2'H-triazolo[4',5':2,3]androst-4-en-17β-ol
- 11β-Fluor-2'-mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4'.5':2,3]androst-4-en-17β-ol
7. Verfahren zur Herstellung von Steroidazolen der allgemeinen Formel I
worin X , R1, R4, R6, R6', R4, R11, R11', R15, R16 und R17 die in Formel I
angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichent, daß, wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I a) eine CH-Gruppe sein soll
ein Steroido[3,2-c]1'H-pyrazol der allgemeinen Formel II a
worin R4, R6, R6', R11, R11', R15, R16 und R17 die in Formel I
(X=CH) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III a oder der Formel III b
R -SO2-Xa (III a) oder
R -C(0)-Xb (III b) worin X und X ein Chlor- oder Bromatom oder aber Xa den Rest O-SO2-R bzw.
Xb den Rest 0-C(0)-R bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I (X=CH) sulfonyliert bzw.
acyliert, oder b) X ein Stickstoffatom sein soll
ein Alkylsulfonylhydrazon der allgemeinen Formel II b
worin R4, R6, R6 , R7, R11, R11 , R15, R16 und R17 die in Formel I (X=N)
angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I (X=N) cyclisiert wird.
8. Pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
9. Verwendung der Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
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