JPH05508637A

JPH05508637A - アンチアンドロゲン［３，２―ｃ］ピラゾール―および［３，２―ｄ］トリアゾールステロイド

Info

Publication number: JPH05508637A
Application number: JP91511630A
Authority: JP
Inventors: ホーフマイスター，ヘルムート; ビトラー，ディーター; ミヒナ，ホルスト; ハーベニヒト，ウルズラ; フリッツェマイヤー，カール―ハインリッヒ; 西野　幸重
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1993-12-02
Also published as: IE912333A1; FI925977A0; ZA915193B; HUT64364A; EP0538312A1; AU644201B2; IL98724A0; FI925977A; PT98199A; WO1992000992A1; DE4021433A1; AU8188091A; CA2086678A1; CN1059529A; US5389624A; HU9204180D0; US5236912A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アンチアンドロゲン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−および［３，２−ｄｌ　トリアゾールステロイド本発明は、一般式：Ｘは基ＣＨまたは窒素原子を表わし、Ｒ１はアルキルスルホニル基Ｒ−５Ｏ，−を表わし、かつＸが基ＣＨである場合には、付加的にアシル基Ｒ−ＣＯ−を表わし、この場合Ｒは、それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、し、はＣ−Ｃ単結合または二重結合を表わし、Ｒ４は水素原子を表わすかまたは０４〜Ｃ５単結合の場合には、α−またはβ− 位のメチル基を表わし、Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ水素原子を表わすかまたは一緒になって６．６−メチレン−またはエチレン基を表わし、Ｒ７は水素原子を表わすかまたはＲ６およびＲｅ’がそれぞれ水素原子である場合には、付加的に１〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和のα−またはβ −アルキル基を表わすかまたはＲ６およびＲ７は６α、７αもしくは６β、７β−メチレン基または炭素原子６〜７の付加的な結合を表わし、ならびにＲ６１は水素原子を表わし、Ｒ１１は水素原子、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ１１′は水素原子を表わすかまたはＲ１１およびＲ１１′　は−緒になってメチレン基を表わし、Ｒ１δおよびＲ１６はそれぞれ水素原子を表わし、ＩＶはｃ−ｃ結合、１５α、１６α−もしくは１５β、１６β−メチレン基を表わすかまたはＲ６およびＲ６１が−緒になって６．６−エチレン基、６゜６−メチレン基を表わすかまたはＲ？が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わすかまたはＸが窒素原子を表わす場合には、付加的にＣ−Ｃ単結合を表わし、ならびにＲ１７は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル−１Ｅ−もしくはＺ−）１０ゲン化ビニル−（ハロゲン＝ＥＳＣ１％Ｂｒ１■）、アリル− 、エチニル−、ブロムエチニル−、クロルエチニル−またはプロピニル基を表わす〕で示される［３．　２−ｃｌピラゾール−および［３，２−ｄｌ　）リアゾールステロイド、ならびにそれらの製造法、一般式Ｉの前記ステロイドアゾールを含有する製薬学的調剤ならびに医薬品の製造のための該化合物の使用に関する。

本発明によれば、好ましいのは次の化合物であるニー　１′−メシル−１７α− メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール −１７β−オール、 −４，１７α−ジメチル−１１−メシル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−エチニル−１′−メシル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−エチニル−１′−メシル−４−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−クロルエチニル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５− ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−ブロムエチニル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５− ジェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−プロピン−１−イル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−アセトキシ−１７α−メチル−１′Ｉ］−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１′−アセトキシ−４，１７α−ジメチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジェノ［３，２−ｃｌピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−Ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４− 二重［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −６，６−エチレン−１′−メシルー１フα−メチル−１’Ｈ−アンドロスト− ４−二）［３，２−ｃｌピラゾール−１７β−オール、 −４，１７α−ジメチル−１′−メシル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト −４−二）［３，２−（：］］ピラゾールー１７β−オール −７α、１７α−ジメチル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスト−４−二重［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−４，７α、１７α−トリメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４− 二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１’−メジルーフα−メチル−１７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４− 二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −ｉ’−メシル−１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３゜２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、−１′−メシル −１７α−メチル−１１−メチレン−１′Ｈ−アンドロスト−４−エン　［３，２−Ｃ］　ピラゾール−１７β−オール、 −１１β−フルオル−１′−メシル−１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスト− ４−エン［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１’−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４− エン　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−４α、１７α−ジメチル−１′Ｈ−５α−アントロスタン［３，２−Ｃ］　ピラゾール−１７β−オール、 −２′−メシル−４，１７α−ジメチル−２’Ｈ−１リアゾロ［４’、５’：　２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’、５’：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’、５’＋２．３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール、 −２１−メシル−４，１７α−ジメチル−２’Ｈ−トリアゾロ［４’、５’：　２．３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール、 −６，６，−２’−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−トリアゾロ［４’、５’ ：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’、５’：　２．３］アンドロスタ−４−エン−１７β−オール、 −２′−メジルーフα、１７α−ジメチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４’、５’：　２．３］アンドロスタ−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’、５’：　２．３］アンドロスタ−４，６−ジエン−１フβ−オール、 −２７−メシル−エフα−メチル−エニーメチレン−２’Ｈ−）リアゾロ［４’ 、５’：２，３］アンドロスト−４−エン−１フβ−オール、 −１１β−フルオル−２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−トリアゾロ［４ ’、５’：　２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール。

スタノゾロール型（スタノゾロール＝１７α−メチル−５α−アントロスタン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール）のステロイド［３，２−ｃｌ　ピラゾールは、既に欧州特許出願公開第０２０’７３７５号明細書（ＡＩ）の記載から明らかである。この場合には、５α−Ｈ−または４−Ｅｎ系統のアントロスタンが重要であり、このアントロスタンは、ステロイドのＡ環に縮合されかっＮ −１で置換されたピラゾール環を有する。この化合物は、アンチアンドロゲンの性質を有し、かつ末梢で選択的に作用する。特に好ましい化合物として、欧州特許出願公開第０２０７３７５号明細書（ＡＩ）には、１７α−エチニル−１′− メシル−１’Ｈ−５ａ−アントロスタン［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オールおよび１７α−エチニル−１′−メシル−４−メチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールが記載されている。

　− これら２つの化合物は、古典的なアンチアンドロゲン試験において、毫丸切除された、テストステロンプロピオネート置換されたラット（投与量：０．１ｍｇ／動物／日）につきアンチアンドロゲン３　ｍ　ｇ　／動物／日を用いての７日間の処Ｎ（皮下）後に、標準アンチアンドロゲンとして当てはまるシブロチロンアセテート（１７α−アセトキシ−６−クロル−１α、２α−メチレン−４，６− プレグナジェン−３，２０−ジオン）のアンチアンドロゲン効力の約３０％のみを示す（Ｆｒｉｅｄｍｕｎｄ　Ｎｅｕｍａｎｎ、　Ｒｕｄｏｌｆ　Ｗｉｅｃｈｅｒｔ、　Ｄｉｅ　Ｇｅ５ｃｈｉｃｈｔｅ　ｖａｎ　Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎａｃｅｔａｔ、　ＵｎｇｅｗＱｈｎｌｉｃｈｅ　Ｗｅｇｅｂｅｉ　ｄｅｒ　Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ　ｅｉｎｅｓ　Ａｒｚｎｅｉｓ＋１ｔｔｅｌｓ、ＭＰＳ　１ｌｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈ−Ｐｈａｒ＋５ａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｓｔｕｄｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｅ。

Ｖ、　ｌ１ａｉｎｚ、　ｌ１ａｉｎｚ　１９８４　）　ｏ　シブロチロンアセテートと比較可能な抗男系生殖性を有する欧州特許出願公開第０２０７３７５号明細書（Ａ１）に記載された最も強力なアンチアンドロゲンは、４．１７α−ジメチル−１′−メシルー１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌピラゾール−エフβ−オールであるが、しかしこの化合物は、その中心的作用のために血清中のテストステロン濃度を上昇させ（再結合による逆調節）、シたがって末梢の選択性を全く有しない。末梢の選択性を試験するために、テストステロン濃度は、物質Ｉ　ＱｍＨのラットへの皮下投与後２４時間経てから測定される二連調節が現われないことは、末梢の選択性として評価される。

従って、本発明の課題は、はぼシブロチロンアセテートの作用の強度を有するが、しかし例えば視床下部−下垂体系統に対する前記化合物の影響を認めることのない化合物を提供する、即ち中心で制御される逆調節によってアンドロゲン作用物質の放出を生じさせない、末梢でのみ選択的に有効である化合物を見い出すことである。

ところで、一般式■の化合物は、意外なことに、望ましい末梢の選択性を有するアンチアンドロゲンでありかつ殆んどシブロチロンアセテートの作用強度を有することが見い出された。第１表は、本発明による化合物：（Ａ）１’−メシル−１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、（Ｂ）６．６−エチレン−１′−メシルー１フα−メチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二重［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、（Ｃ）７α、１７α−ジメチル−１′−メシル−１’Ｈ−アンド口スト−４−二重［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール、（Ｄ）欧州特許第０２０７３７５号明細書に記載された化合物を有する２′−メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４’、５’：２．３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール（Ｅ）４．１７α−ジメチル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスト−４−二重［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールの比較を示す。

一般式Ｉの新規の化合物は、ａ）Ｘが付加的に１５．１６−二重結合、付加的に１５α（β）、１６α（β） −メチレン橋および／または付加的に６．６−メチレンもしくは６，６−エチレン基および／または付加的にＣ１〜Ｃ４−アルキル基によってステロイド骨格の７αまたはβ位に存在するＣＨ基であるかまたはｂ）Ｘが少なくとも窒素原子によって存在する１つの窒素原子である場合には、公知の化合物と区別されるまた、本発明は、一般式■の化合物の製造法にも関する。

この場合、式Ｉの化合物中でＸがａ）ＣＨ基である場合には、一般式１１ａ：Ｒ１１ｌ　、Ｒ１５、ＲｉａオよびＲ１７ハ式Ｉ　（Ｘ＝ＣＨ）に記載のものを表わす）で示されるステロイド［３゜２−ａｌｌ’Ｈ−ピラゾールは、式１１１ａまたはｌｌＩｂ：Ｒ−８Ｏ２−Ｘ”　（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）またはＲ−Ｃ（０）−Ｘ“　（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ）〔式中、ＸｌおよびＸｈは塩素原子または臭素原子を表わすかまたはＸａは基０−５ｏ２−Ｒを表わすかもしくはＸｈは基０−Ｃ（０）−Ｒを表わし、Ｒは式■に記載のものを表わす〕で示される化合物でスルホニル化するかもしくはアシル化して一般式Ｉ　（Ｘ＝ＣＨ）の化合物に変えるか或いはｂ）ｘが窒素原子である場合には、一般式ＩＩｂ：Ｒ１１１％Ｒ１６およびＲ１７は式Ｉ　（Ｘ＝ＣＨ）に記載のものを表わす〕で示されるアルキルスルホニルヒドラゾンは、環化されて一般式Ｉ　（Ｘ＝Ｎ）の化合物に変わる。

一般式ＩＩａの化合物のスルホニル化は、常用の、例えば欧州特許出願公開第０２０７３７５号明細書（ＡＩ）に記載の方法および本発明による例から明らかな方法により行なわれる。

アシル化のために同様に当業者に知られた方法が使用される。一般式ｒ　（Ｘ＝Ｎ）のトリアゾールへの一般式ｔｒｂのアルキルスルホニルヒドラゾンの閉環は、例えばＩｆｂをメタンスルホン酸クロリドと、ピリジン中で反応させることによって達成される。

更に、本発明は、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに製薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬調剤に関する。

一般式■の化合物のそれぞれのアンチアンドロゲン作用量を測定するために、前記方法を採用することができる。

本発明による化合物は、高いアンチアンドロゲン作用の強さおよび同時に末梢の選択的作用のために、第１に良性の前立腺増殖およびアンドロゲン依存性の前立腺癌腫の治療に適した医薬品の製造に使用することができる。しかし、本発明による化合物は、別のアンドロゲン依存性の障害および疾病の治療に使用することもできる。

医薬調剤は、経口的、腸管外、経皮的、直腸または経膣的投与のために設けられており、かつ固体または液体の投与形で、例えばカプセル剤、錠剤、生薬、溶液、懸濁液および乳濁液として調製することができる良性の前立腺増殖、アンドロゲン依存性の前立腺癌腫ならびに別のアンドロゲン依存性の障害および疾病の治療のために、一般式■の化合物１日当たり１０〜１０００ｍｇの日用量が投与される。

・生物学的等偏量は、比較試験で上記の方法に相応して簡単に測定することができる。

医薬調剤を製造するために、一般式Ｉの作用物質は１、常用の不活性の製薬学的に認容性のビヒクル（担持剤）を使用しながら生薬学で常用の方法により後加工される。

一般式■の化合物の製造に必要とされる式１１ａ：Ｒ１１’　、）ｊ　１５、Ｒ１６およびＲ１７は式１　（Ｘ＝ＣＨ）に記載のものを表わす〕で示されるステロイド［３゜２−ｃ］　１’　Ｈ−ピラゾールは、式■■：で示されるそのつと相応して置換された２−ヒドロキシメチレン−３−ケトーステロイドをヒドラジンと縮合することによって得られる。反応条件は、合成例３３から認めることができる。

また、一般式ＩＶの２−ヒドロキシメチレン−３−ケトーステロイドは、一般式１１ｂの環化反応ｂ）に必要とされるアルキルスルホニルヒドラゾンを製造するための出発化合物として使用される。式ＩＶの２−ヒドロキシメチレンと硝酸との反応により、相応する２−オキシムが導かれ、この２−オキシムは、酸性媒体中でメタンスルホニルヒドラジドを用いてアルキルスルホニルヒドラゾンＩｌｂに変換される。一般式■Ｖの化合物を得るために、置換基Ｒ４、Ｒｅ　、ＲｅＦ、Ｒフ、Ｒ１１、Ｒ１１ｌ　、ＲＩＩＳ、　Ｒ１６およびＲ７ならびに−および、−６の最終的に（ひいては、既に式ＩＶに存在する）望ましい意味に応じて興なる合成方法が必要とされる。

Ａ）Ｃ−４で未置換の１５−エン化合物（Ｒ４＝Ｈ。

ＣｔＳ〜Ｃ１６＝二重結合）の製造１５α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，する。アルキルリチウムＲ１７ −Ｌｉまたはアルキルマグネシウムハロゲン化物ＨａｌがＣｌ５Ｂｒ、ＩであるようなＲ１フーＭｇＨａｌ（但し、Ｒ１７は一般式■に記載の意味に相当する）、リチウムエチニル、リチウムクロルエチニルもしくはリチウムプロピニルの核的付加反応により、１５α−アセトキシ基の付加的な除去下に１５−エン−１７ α−アルキルカルビノールもしくは１７α−アルキニルカルビノール　まが得られ、これは酸性媒体中で３−ケト−４，１５−ジエン−ステロイド　旦に変換される。互と例えばエチルホルミエートとを、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムメチラートのような強塩基の存在下で反応させることにより、一般式ＩＶａの必要とされる２−ヒドロキシメチレン−３−ケトーステロイドが導かれる。

Ｂ）４．１７−シメチルー１５−エン−ステロイド（Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ１７＝ＣＨｓ）の製造１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４，１５−アンドロスタジエン−３−オン（上記反応式中の化合物足、但し、Ｒ１７＝ＣＨｓ）は、ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）他（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　１９６２．１０９１）の方法に従い４−フェニルチオメチル−ステロイド　旦を経て、引続くラニーニッケルを用いての処理により４−メチル化合物７に変換される。一般式ＩＶｂの２ −ヒドロキシメチレン−３−ケト化合物へのヱの変換は、既にＡ）で記載したように行なわれる。

Ｃ）４．１５−ジエン−４−メチル−１７α−アルキニルカルビノールの製造１７−アルキニル基が存在する場合には、４−メチル基は、ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｗ）他の方法に従わずに４−エン−３−ケト系を用いて導入することができる。それというのも、この場合には、１７α−エチニル基も攻撃されるからである。従って、出発化合物１は、Ａ）でＢ）と同様にベトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）他の方法に従い旦を経て４−メチル化合物旦に変換される。−Ｌ」−への１５−ヒドロキシ基のアセチル化および３−ジエノールメチルエーテル１１の形成の後に、アルキニルリチウムＲ１７１Ｌ　ｉ　（Ｒ１７’　＝エチニル基もしくはプロピニル基）で１５−エステル基の付加的な脱離下に１５−エン−１７α−アルキニルカルビノール−１２，に変換される。−Ｌ」−への３−ジエノールエーテルの脱離後に、既に記載した方法で２−ヒドロキシメチレン基は、Ａ）の場合と同様に必要とされる出発化合物■ｖＣの維持下に導入される。

Ｄ）Ｃｒａ〜Ｃ工。−単結合を有するステロイドピラゾールの合成この合成は、炭素原子４．６および／または７につき相応して置換された１７α −アルキル−テストステロン誘導体もしくは１７α−エチニル−テストステロン誘導体（即ち、Ｒ１５＝Ｈまたはアルキル）から、Ａ）〜Ｃ）の反応式の記載と同様の反応順序で行なわれる。

次の例につき、本発明の詳細な説明する。

出発化合物の製造。

例１１７−ジオンビリジン２５０ｍ１中の工５α−ヒドロキシー４−アンドロステン−３，１７− ジオン１６８ｇおよび無水酢酸１２５ｍ１を蒸気浴上で加熱する。９０分後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、塩化メチレン中に吸収し、水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥する。酢酸エステルからの再結晶後、１５α−アセトキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１２０ｇが得られる。

融点＝１４５℃。

１５α−アセトキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１０．Ｏｇをジメトキシプロパン６０　ｍ　ｌおよびピリジニウム−４−ドルオールスルホネート１．０ｇと一緒に還流下に撹拌する。５時間後、ピリジン１ｍｌを添加し、酢酸エステルで希釈し、水で中和されるまで洗浄し、かつ乾燥する。粗製生成物をヘキサン／アセトンから再結晶させる。収量：９．６ｇ１５α−アセトキシ−３− メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン。融点：２０９℃。

テトラヒドロフラン５００ｍ１中の１５α−アセトキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン１３．２ｇに０℃でアルゴン雰囲気下に１．６モルのエーテル性メチルリチウム溶０８０　ｍ　ｌを滴加する。４５分後、注意深く飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、３−メトキシ−１７α− メチル−アンドロスタ−３，５，１５−トリエン−１７β−オール１１．９ｇが得られる。融点：１４６．８℃（アセトン／ヘキサンから）。

メタノール３６０ｍ１中の３−メトキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−３，５，１５−トリエン−１７β−オール１４．９ｇおよび水３７ｍ１に室温で濃塩酸１２ｍ１を滴加する。３時間後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。

沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。

粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。収量＝１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン５．８ｇ０融点＋ｉ７ｏ。

３℃（アセトン／ヘキサンから）。

例２１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３ −オンテトラヒドロフラン６００ｍ１中のブチルリチウム溶液２００ｍ１　（ヘキサン中で１．６モル）中に０℃で４５分間アセチレンを導入する。引続き、テトラヒドロフラン４００ｍ１中の１５α−アセトキシ−３−メトキシ−アンドロスタ− ３，５−ジエン−１７−オン２０．０ｇを添加する。２時間後、注意深く飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。メタノール４００ｍ１中の粗製生成物および水５０ｍ１に室温で濃塩酸１４ｍ１と滴加する。１．５時間後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。融点２０６．４℃（アセトン／ヘキサンから）の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ− ４，１５−ジエン−３−オン９．５ｇが得られる。

例３１７α−クロルエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３〜オンジ工チルエーテル１００ｍ１中の１．２−ジクロルエチレン６　ｍ　ｌに０℃でメチルリチウム溶液８０ｍ１（ジエチルエーテル中で１．６モル）を滴加する。３０分後、テトラヒドロフラン１００ｍ１中の１５α−アセトキシ −３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン６．３ｇを添加する。この反応混合物に１５分後に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。メタノール１３０ｍ１中の粗製生成物および水１５ｍ１に室温で滴下法で濃塩酸４ｍｌを添加する。３０分後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入し、沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。１７α−クロルエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン２．６ｇがフオームとして得られる。

例４１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンアセトン３Ｑｍｌ中の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン４．０ｇおよび水１０ｍ１に室温でＮ −ブロムスクシンイミド２．８ｇおよび硝酸銀３００ｍｇを添加する。３０分後、この反応混合物を亜硫酸ナトリウム含有水／水中に入れる。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５− ジエン−３−オン４．１ｇがフオームとして得られる。

例５１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピン−１−イル−アンドロスタ−４，１５− ジエン−３−オンテトラヒドロフラン４００ｍ１中のブチルリチウム溶液１５０ｍ１　（ヘキサン中で１．６モル）中に０℃で３０分間プロピンを導入する。引続き、テトラヒドロフラン３００ｍ１中の１５α−アセトキシ−３−メトキシ− アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン１５ｇを滴加し、１時間反応させ、かつ飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物にメタノール３００ｍ１と水２０ｍ１とからなる混合物中で室温で濃塩酸１０ｍ１を滴下法で添加する。

１時間後、この反応混合物を氷／水中に入れ、沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピン−１−イル−アンドロスタ−４゜１５−ジエン−３−オン６．３ｇがフオームとして得られる。

例６１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン −３−オンａ）１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オントリエタノールアミンｓＱｍｌ中の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン９．２ｇをチオフェノール２，１ｍｌおよび（３７％の）ホルムアルデヒド水溶液２．１ｍＩと、アルゴン雰囲気下で１１０℃で反応させる。５時間および１８時間の後、それぞれチオフェノール２．１ｍｌおよびホルムアルデヒド溶液２．１ｍｌを添加する。全体で反応混合物を３２時間撹拌し、引続き氷／水中に入れる。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、塩化メチレン中に吸収し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン７．９ｇが得られる。融点：１４６．８℃（アセトン／ヘキサンから）。

ｂ）１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンアセトン２００ｍ１中のラニーニッケル約１０ｇにアセトン２００ｍ１中の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４−（フェニルチオメチル） −アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン６．８ｇを添加し、かつ室温でアルゴン雰囲気下に撹拌する。３０時間後、ラニーニッケルをデカントし、このラニーニッケルを数回アセトンで洗浄し、アセトン溶液を合わせ、セライト上で濾過し、濾液を真空中で濃縮する。粗製生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。収量：１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン３．４ｇ、融点：１８４℃（アセトン／ヘキサンから）。

例７１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロスタ−４，１５ −ジエン−３−オンａ）１５α−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン１５α−ヒドロキシ−アンドロスタ− ４−エン−３゜、１７−ジオン１５ｇを例６ａ）と同様にチオフェノールおよびトリエタノールアミン中のホルムアルデヒドと反応させる。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後に、１５α−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４−エン− ３，１７−ジオンｌ１ｇがフオームとして得られる。

１５α−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４−エン− ３，１７−ジオン１０、Ｏｇを例６ｂ）と同様にラニーニッケルで処理する。

１５α−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン４．８ｇがフオームとして単離される。

１５α−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロスタ−４−エン−３，１７−シオン４．２ｇを例１ａ）と同様にアセチル化する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１５α−アセトキシ−４−メチル−アンドロスタ−４−エン−３，１７−シオン３．９ｇが得− アンド口スター３．５−ジエン−１７−オン１５α−アセトキシ−４−メチル− アンドロスタ−４−エン−３，１７−シオン５．０ｇを２，２−ジメトキシプロパン４０ｍ１中でピリジニウム−４−ドルオールスルホネート５００ｍｇと一緒に８０℃で撹拌する。６時間後、トリエチルアミン１ｍｌを添加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をトリエチルアミン２％を含有するシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。１５α−アセトキシ−３−メトキシ−４−メチル− アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン３．８ｇが油として得られる。

ｅ）１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１５α−アセトキシ−３−メトキシ−４−メチル−アンドロスタ−３，５−ジエン−エアーオン３．５ｇを例５と同様にアセチレンと反応させる。得られた１７α−エチニル−３−メトキシ−４−メチル−アンドロスタ−３，５，１５−トリエン−１７β−オールを例５の記載と同様に、濃塩酸と、メタノール／水混合物中で反応させる。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１７α−エチニル− １７β−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１，３ｇがフオームとして得られる。

例８１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスタ−４，１５ −ジエン−３−オンテトラヒドロフラン８．３ｍｌ中の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン５００ｍｇをパラホルムアルデヒド３４８ｇおよびＮ−メチルアニリニウムートリフルオルアセテート２．２ｇと一緒に６０℃でアルゴン雰囲気下に撹拌する。３．５時間後、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでペンタン−ジエチルエーテル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン２２６ｍｇが得られる。融点：１６２℃（イソプロピルエーテルから）。

例９１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−６〜メチレン−アンドロスタ−４ −エン−３−オンａ）１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−４ −（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスタ−４−エン −３−オン２００ｍｇ　（テトラヘドロン２０．５９７．１９６４）を例６ａと同様にチオフェノールおよびホルムアルデヒドと、トリエタノールアミン中で反応させる。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後に１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４−エン−３−オン１９０ｍｇが油として得られる。

ｂ）４．１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−６−メチレン−アンドロスタ −４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−４ −（フェニルチオメチル）−アンドロスタ−４−ニンー３−オン４００ｍｇを例６ｂ）と同様にラニーニッケルで処理する。４，１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−６−メチレン−アンドロスタ−４−エン−３−オン１０７ｍｇが得られる。融点＝１９３〜１９６℃。

例１０１７β−ヒドロキシ−４，７α、１７α−トリメチル−アンドロスト−４−エン −３−オンａ）１７β−ヒドロキシ−７α、１７α−ジメチル−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３− オン１．３ｇ（ステロイド１．２９９．１９６３）を例６ａ）と同様にチオフェノールおよびホルムアルデヒドと、トリエタノールアミン中で反応させる。１７ β−ヒドロキシ−７α。

１７α−ジメチル−４−（フェニルチオメチル）−アンドロスト−４−エン−３ −オン２ｇを粗製生成物として単離する。

１７β−ヒドロキシ−７α、１７α−ジメチル−４−（フェニルチオメチル）− アンドロスト−４−エン−３−オン２．０ｇを例６ｂ）と同一にラニーニッケルで処理する。粗製生成物をシリカゲルでペンタン−ジエチルエーテル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１７β−ヒドロキシ−４，７α、１７α−トリメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン７６５ｍｇが得られる。融点：１２６℃（イソプロピルエーテルから）。

例１１１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−１１−メチレン−アンドロスタ−４−エン−３−オンａ）３，３；１７．１７−ビスエチレンジオキシ−アンドロスト− ５−エン−１１α−オール塩化メチレン３７０ｍ１中の１１α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン５０ｇ［Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９．４０（１９５４）］　、エチレングリコール３１５ｍ１およびトリメチルオルトホルミエート１０５ｍ１をｐ−１ルオ一ルスルホン酸５３０ｍｇと一緒に６０℃で撹拌する。６時間後、ピリジン１０ｍ１を添加し、真空中で濃縮し、残留物を氷／水中に入れる。

沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。酢酸エステルからの結晶化後、３，３：１７．１７−ビスエチレンジオキシ−アンドロスト−５−エン−１１α−オール４９ｇが得られる。融点：２１１〜２１６℃（アセトン／ヘキサンから）。

ｂ）３．３　；　１７．１７−ビスエチレンジオキシ−アンドロスト−５−エン −１１−オンジメチルホルムアミド２９０ｍ１中の３．３：１７．１７−ビスエチレンジオキシ−アンドロスト−５−エン−１１α−オール４８ｇに氷／水の冷却下にピリジニウム−ジクロメート６６．２ｇを添加する。引続き、室温で撹拌する。２０時間後、この混合物を酢酸エステル２リツトル中に入れ、かつ珪藻上上で濾過する。酢酸エステル相を水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。３．３：１７．１７−ビスエチレンジオキシ−アンドロスト−５−エン−１１−オン３９ｇが得られる。融点：１８０〜１８２℃（アセトン／ヘキサンから）。

ｃ）３．３：１７，１７−ピスエチレンジオキシー１１α−メチル−アンドロスト−５−エン−１１β−オニ丑テトラヒト０７ラン１３０ｍ１中の３．３；１７゜１７−ビスエチレンジオキシ −アンドロスト−５−エン−１１−オン１０ｇをアルゴン雰囲気下で氷／水の冷却下にテトラヒドロフラン１３０ｍ　Ｉ中のエーテル性メチルリチウム溶液９８ｍ１　（１，６モル）４こ添加する。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に滴加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。アセトン／ヘキサンからの結晶化後、融点１８７〜１８９℃（アセトン／ヘキサンから）の３．３：１７，１７−ピスエチレンジオキシー１１α−メチル− アンドロスト−５−エン−１１β−オール７ｇが得られる。

ｄ）１１β−ヒドロキシ−１１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７ −ジオンテトラヒド０７ラン１３０ｍ１中の３．３；１７゜１７−ピスエチレンジオキシー１１α−メチル−アンドロスト−５−エン−１１β−オール２．１ｇに室温で２Ｎ塩酸０．８ｍｌを添加する。６時間後、この溶液を氷／水中に入れる。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理しかつアセトン／ヘキサンから結晶させた後、融点１５０〜１５１℃（アセトン／ヘキサンから）の１１β−ヒドロキシ−１１α−メチル−アンドロスト −４−エン−３，１７−ジオン１．１ｇが得られる。

１１β−ヒドロキシ−１１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン９ｇを濃厚な蟻酸１００ｍ１と、５０℃で反応させる。６時間後、この溶液をナトロンヒドロキシド含有氷／水中に撹拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。

粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。融点１５７〜１６０℃（アセトン／ヘキサンから）の１１− メチレン−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン５ｇが得られる。

メタノール５ｍｌ中の−１１−メチレン−アンドロスト−４−エン−３，１７− ジオン１ｇの懸濁液に室温で三弗化硼素−エーテレート０．２ｍｌおよび１．２ −エタンジチオール０．６ｍｌを添加する。２２時間後、この反応混合物を氷／水中に入れ、沈殿した生成物を吸引濾過し、かつ冷たいメタノールで洗浄する。

粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、融点２１　−５〜２１６℃（アセトン／ヘキサンから）の３．３−エチレンジチオ−１１−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７−オン９６０ｍｇが得られる。

メチルマグネシウムプロミド溶液５．４ｍｌ　（ジエチルエーテル中で３モル）を室温でアルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン１５　ｍ　Ｉ中の３．３−エチレンジチオ−１１−メチレン−アンドロスト−４−エンーｌ７−オン１ｇに添加する。４時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、かつ乾燥する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−アセトン勾配でクロマトグラフィー処理する。融点１７４〜１７５℃（アセトン／ヘキサンから）の３．３−エチレンジチオ−１７α−メチル−１１−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７β−オール８２０ｍｇが得られる。

メタノール１８ｍ１中の３．３−エチレンジチオ−１７α−メチル−１１−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７β−オール５００ｍｇおよび水２ｍｌに室温で［ビス（トリフルオルアセトキシ）−ヨード］−ペンゾール８００ｍｇを添加する。１０分後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−アセトン勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、融点１５５〜１５７℃（アセトン／ヘキサンから）の１７β −ヒドロキシ−１７α−３−オン３２０ｍｇが得られる。

例１２１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスト−４− エン−３−オン１１β−フルオル−アンドロスト−４−エン〜３゜１７−ジオン１０．Ｏｇ［米国特許第３９６６７１３号明細書（１９７６）］をジメトキシプロパン６０ｍ１およびピリジニウム−４−ドルオールスルホネート１．０ｇと一緒に還流下に撹拌する。８時間後、ピリジン１ｍｌを添加し、酢酸エステルで希釈し、水で中和するまで洗浄し、かつ乾燥する。粗製生成物をシリカゲルでアセトン−ヘキサン勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。収量：フオームとしての１１β−フルオル−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７− オン７．８ｇ。

１１β−フルオル−３−メトキシ−アンドロスト−３，５−ジエン−１７−オン１．４ｇに０℃でアルゴン雰囲気下に１．６モルのエーテル性メチルリチウム溶液８ｍｌを添加する。４５分後に、注意深く飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エステルで洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１１β−フルオル−３−メトキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−オール９００ｍｇがフオームとして得メタノール３５ｍ１中の１１ β−フルオル−３−メトキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−３，５−ジエン −１７β−オール１．５ｇおよび水３．５ｍｌに室温で濃塩酸１．２ｍｌを滴加する。１時間後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈澱した生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。収量：フオームとしての１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１．１例１３１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−ビニル１７β−アセトキシ−１７ α−メチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン１７．１ｇ［米国特許第３０３３７５２号明細書（１９６２）］に室温でジエチルアルミニウムシアニド溶液１００ｍ１　（ドルオール中で１モル）を添加する。２４時間後、反応混合物をカリウムナトリウムタルトレート溶液中に入れ、酢酸エステルで希釈し、この混合物を室温で１時間撹拌する。酢酸エステルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。得られた粗製生成物をメタノール５００ｍ１中で室温で炭酸カリウム３６０ｍｇと反応させ、２．５時間後にこの混合物を真空中で濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、かつ乾燥する。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−（第三ブチル−メチルエーテル）勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、融点２１１〜２１６℃（イソプロピルエーテルから）の１７β−アセトキシ−１７α−メチル−３−オキソ−アンドロスト−４− ニンー７α−カルボニトリル１３ｇが得られる。

メタノール５ｍｌ中の１７β−アセトキシ−１７α−メチル−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−７α−カルボニトリル１ｇの懸濁液に室温で三弗化硼素− エーテラート０．２ｍｌおよび１．２−エタンジチオール０．６ｍｌを添加する。３時間後、反応混合物を氷／水中に撹拌混入し、沈澱した生成物を吸引濾過し、かつ冷たいメタノールで洗浄する。粗製生成物をシリカゲルでペンタン−ジエチルエーテル勾配も用いてクロマトグラフィー処理した後、融点２４９〜２５０ ℃（インプロピルエーテルから）の１７β−アセトキン−３，３−エチレンジチオ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−７α−カルボニトリル１．１ｇが得られる。

ドルオール２９４ｍ１中の１７β−アセトキシ−３，３−エチレンジチオ−１７ α−メチル−アンドロスト−４−エン−７α−カルボニトリル９．８ｇに２０℃ でアルゴン雰囲気下でジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液４１．３ｍｌ　（ドルオール中で２０％）を添加する。２時間後、この溶液を１０％の酒石酸溶液６００ｍ１中に入れ、酢酸エステルで希釈し、かつ室温で１時間撹拌する。酢酸エステルでの抽出後、粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。収量：フオームとしての３，３−エチレンジチオ−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−７α −カルボアルデヒド４．６ｇ。

ジオキサン１００ｍ１中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド３４．５ｇの懸濁液にアルゴン雰囲気下で氷／水の冷却下にブチルリチウム溶液５８．５ｍ１（ヘキサン中で１．３モル）を滴加する。室温で１時間さらに撹拌し、引続きジオキサン６０　ｍ　ｌ中の３．３−エチレンジチオ−１７β−ヒドロキシ−１７−α−メチル−アンドロスト−４−エン−７α−カルボアルデヒド４．６ｇを添加する。３０分後、この反応生成物を氷／水中に入れ、沈澱した生成物を吸引濾過し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。

粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配も用いてクロマトグラフィー処理する。収量：融点１１３〜１１４℃（イソプロピルエーテルから）の３，３−エチレンジチオ−１７α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール４ｇ。

ｅ）１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４− エン−３−オンアセトニトリル１１５ｍ１中の３．３−エチレンジチオ−１７α −メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール４．６ｇおよび水２．３ｍｌを炭酸水素ナトリウム２．３ｇおよび沃化メチル２３．５ｍｌと一緒に７０℃で撹拌する。６時間後、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ損空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理することにより、融点１１６〜１１７℃ （イソプロピルエーテルから）の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α− ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オン３ｇを生じる。

２−ヒドロキシメチレン化合物の製造例１４（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンテトラヒドロフラン４Ｑｍｌ中の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン４．６ｇおよびドルオール７０ｍ１に室温で蟻酸エチル４．６ｍｌを添加する。引続き、小量ずつ水素化ナトリウム３．５ｇ（６０％のパラフィン懸濁液）を添加する。６時間後、この反応混合物を塩酸含有水／水中に撹拌混入し、沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶解し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスタ− ４，１５−ジエン−３−オン２．４ｇが得られる。

融点：１７６℃（アセトン／ヘキサンから）。

例１５（Ｚ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスト−４，１５−ジエン−３−オン１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３ −オン９．０ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７α−エチニル−１７β −ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロＸｌ−−４，１５−ジエン− ３−オンに変える。収量：粗製生成物として６．２ｇ。

例１６（Ｚ）−１７α−クロルエチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１７α−クロルエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン６．２ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７α−クロルエチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスタ−４，１５ −ジエン−３−オンに変える。収量：フオームとして２．８ｇ。

例１７（Ｚ）−１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン４．３ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスタ−４，１５ −ジエン−３−オンに変える。収量：２．３ｇ（油）。

例１８（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−プロピン−１ −イル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピン−１−イル−アンドロスタ−４，１５− ジエン−３−オン２．９ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−プロピン−１−イル−アンドロスタ− ４，１５−ジエン−３−オンに変える。収量：フオームとして１．４ｇ０例１９（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル −アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン −３−オン５−０ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ− ２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンに変える。収量：融点２１８℃（アセトン／ヘキサンから）の１．３ｇ。

例２０（Ｚ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４ −メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロスタ−４，１５ −ジエン−３−オン４゜６ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンに変える。収量：フオームとして２．１ｇ。

例２１（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−６− メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンビリジ２フ０ｍＩ中の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン３．０ｇ（テトラヘドロン２０．５９７．１９６４）および蟻酸メチルエステル１０．２ｍｌに室温でナトリウムメチラート２．２ｇを添加する。１８時間後、この反応混合物を塩酸含有水／水中に撹拌混入する。沈澱した生成物を吸引濾過し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−（第三ブチル−メチルエーテル）勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、（Ｚ） −１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン２．１ｇがフオームとして得られる。

例２２（Ｚ）−６，６−エチレン−１フβ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−アセトキシ−６，６−エチレン−１フα−メチルーアンドロスト−４− エン−３−オン１６．０ｇ［米国特許第３４９９８９１号明細書（１９７０）］を例１２と同様に反応させる。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−（第三ブチルメチルエーテル）勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、（Ｚ）− ６，６−エチレン−１フβ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１５．３ｇがフオームとして得られる。例２３（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−６− メチレン−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスタ−４，１５ −ジエン−３−オン６゜８ｇを例２１と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−６−メチレン−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンに変える。収量：フオームとして５．３ｇ。

例２４（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３− オン４００ｍｇ　（ステロイド１．２９９．１９６３）を例２１と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：フオームとして３８０ｍｇ。

例２５（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル −６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−６−メチレン−アンドロスト−４ −エン−３−オン２．５ｇを例２１と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル−６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：フオームとして２．１ｇ。

例２６（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，７α、１７α−トリメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−４，７α、１７α−トリメチル−アンドロスト−４−エン −３−オン７００ｍｇを例２１と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシー２−ヒドロキシメチレン−４，７α、１７α−トリメチル−アンドロスト−４ −エン−３−オンに変える。収量：フオームとして４１４ｍｇ。

例２７（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−７α−メチル−１７α −ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−１７α−ビニル−アンドロスト−４−エン −３−オン１．３ｇ［米国特許第３２６２９４９号明細書（１９６６）］を例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン− ７α−メチル−１７α−ビニルーアンドロストー４−エン−３−オンに変える。

収量：フオームとして８５０ｍｇ。

例２８（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１５ α、１６α−メチレン−アンドロスト−４−エン、−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン３１４ｍｇ　（Ｃｈｅ（Ｂｅｒ、１０６，８８８　（１９７３））を例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−アンドロスト− ４−エン−３−オンに変える。収量：２１０ｍｇ、融点：１９９〜２００℃（アセトン／ヘキサンから）。

例２９（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１１ −メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−１１−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン１．６ｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ −２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１１−メチレン−アンドロスト− ４−エン−３−オンに変える。収量：フオームとして９６０ｍｇ。

例３０ＣＺ）−１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−２〜ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルーアンドロストー４− エン−３−オン６５０ｍｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：フオームとして３８０ｍｇ。

例３１（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−７α −アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４−エン −３−オン５８６ｍｇを例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ −２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４ −エン−３−オンに変える。収量：フオームとして３５７ｍｇ。

例３２（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４α、１７α−ジメチル−５α−アントロスタン−３−オン１７β−ヒドロキシ−４α、１７α−ジメチル−５α−アントロスタン−３−オンＩｇ［ドイツ連邦共和国特許出願公告第１１３４３７１号明細書（１９６２）〕を例１４と同様に反応させて（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４α、１７α−ジメチル−５α−アントロスタン−３−オンに変える。

収量：フオームとしてＩｇ。

ステロイド［３，２−ｃｌ　１’　Ｈ−ピラゾールの製造例３３１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールエタノール３０ｍ１中の（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１．８ｇに室温で（９５％の）ヒドラジン０．６ｍｌを添加する。

１時間後、この反応混合物を氷／水中に入れる。沈澱した生成物を吸引濾過し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、かつ乾燥する。粗製１７α−メチル−１′ Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃコピラゾールーエ７β−オール１．８ｇが得られる。

例３４４．１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４゜１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル −アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン２．７ｇを例３３と同様に反応させて４，１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２ −ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：融点１６２℃の１．３ｇ。例３５１７α−エチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ− ２−ヒドロキシメチレン−４，１５−ジエン−３−オン５，４ｇを例３３と同様に反応させて１７α−エチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として４．２ｇ。

例３６１７α−エチニル−４−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−（：］　］ピラゾールー１７β−オールＺ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４ −メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン４．５ｇを例３３と同様に反応させて１７α−エチニル−４−メチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジェノ　［３，２−ｃｌピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして３．４ｇ。

例３７１７α−クロルエチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２ −ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７α−クロルエチニル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスタ−４゜１５−ジエン−３−オン２．３ｇを例３３と同様に反応させて１７α−クロルエチニル−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として２．１ｇ０例３８１７α−ブロムエチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２ −ｃｌ　ピラゾール−１７β−・　オール（Ｚ）−１７α−ブロムエチニ／Ｉ／−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスタ−４゜１５−ジエン−３−オン１．９ｇを例３３と同様に反応させて１７α−ブロムエチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として１．８ｇ０例３９１７α−プロピン−１−イル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７α−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−プロピン−１ −イル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１．３ｇを例３３と同様に反応させて１７α−プロピン−１−イル−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５− ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として１．２ｇ。

例４０１７α−メチル−６−メチレン−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７α−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−６− メチレン−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン２．０ｇを例３３と同様に反応させて１７α−メチル−６−メチレン−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジェノ　［３，２−ｃｌピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして１．４ｇ。

例４１１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−ＣＦ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７α−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−６− メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン２．１ｇを例３３と同様に反応させて１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン　［３，２−ＣＦ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして１．９ｇ例４２６．６−エチレン−１フα−メチル−１’　Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−６，６−エチレン−１フβ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１５．３ｇを例３３と同様に反応させて６，６−エチレン−１フα−メチル−１′Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして１５．８ｇ。

例４３４．１７α−ジメチル−６−メチレン−１’　Ｈ−アンドロスト−４−二）　［３，２−ＣＥ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル −６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン３．４ｇを例３３と同様に反応させて４，１７α−ジメチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４− エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとしての粗製生成物３．１ｇ。

例４４７α、１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール。

（Ｚ）−７α、１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン１．８ｇを例３３と同様に反応させて７ α、１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとしての粗製生成物１．５ｇ例４５４．７α、１７α−トリメチル−１’　Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２− ｃｌ　ピラゾール−１７β−オ−ル（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，７α、１７α−トリメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン４０５ｍｇを例３３と同様に反応させて４．７α、１７α−トリメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとしての粗製生成物４３５ｍｇ。

例４６７α−メチル−１７α−ビニル−１’　Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２− ＣＩ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−７α−メチル−１７α −ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オン６８０ｍｇを例３３と同様に反応させて７α−メチル−１７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして５８０ｍ　ｇ。

例４７１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１５ α、１６α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン９７０ｍｇを例３３と同様に反応させて１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌピラゾール−１７β−オールに変える。収量＋９３０ｍｇ、融点：１９０〜２００℃。

例４８１７α−メチル−１１−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２− Ｃ１ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１１ −メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン８００ｍｇを例３３と同様に反応させて１７α−メチル−１１−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として７５０ｍｇ。

例４９１１β−フルオル−１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２ −ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１１βフルオル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７ α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１．４ｇを例３３と同様に反応させて１１β−フルオル−１７α−メチル−１’　Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として１．２ｇ。

例５０１７α−メチル−７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−９１７α−メチル−７ α−ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オン１．４ｇを例３３と同様に反応させて１７α−メチル−７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン　［３，２−ＣＦ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物３０９　ｍ　ｇ　。

例５１４α、１７α−ジメチル−１’　Ｈ−５α−アントロスタン［３，２−Ｃ１ピラゾール−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン −４α、１７α−ジメチル−５α−アントロスタン−３−オン１ｇを例３３と同様に反応させて４α。

１７α−ジメチル−１’　Ｈ−５α−アントロスタン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。

収量：粗製生成物９５０ｍｇ。

１′−アシル−および１′−メシル−ステロイド［３，２−ｃｌ　ピラゾールの製造例５２１′−メシル−１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ＣＩ　ピラゾール−１７β−オールピリジンｌＱｍｌ中の１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１．６ｇに０℃でメタンスルホニルクロリドＱ、５ｍｌを滴加する。３０分後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈澱した生成物を吸引濾過し、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１′　−メシル−１７α− メチル−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ＣＩ　ピラゾール−１７β−オール１．０ｇが得られる。融点：１９８℃（アセトン／ヘキサンから）１′−メシル−４，１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール４．１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２− Ｃ１ピラゾール−１７β−オール２．２ｇを例５２と同様に反応させて１′−メシル−４，１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：１．６ｇｏ融点：２１８℃（アセトン／ヘキサンから）。

例５４１７α−エチニル−１′−メシル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ＣＩ　ピラゾール−１７β−オール１７α−エチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール３．１ｇを例５２と同様に反応させて１７α−エチニル−１′−メシル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ＣＦ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量＋１．２ｇｏ融点：２４６℃（アセトン／ヘキサンから）。

例５５１７α−エチニル−１′−メシル−４−メチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール１７α−エチニル−４−メチル−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１．３ｇを例５２と同様に反応させて１７α−エチニル−１′−メシル−４−メチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして２５０ｍｇ。

例５６ノドロスター４．１５−ジエノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７α−クロルエチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２− ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１．８ｇを例５２と同様に反応させて１７α −クロルエチニル−１′−メシル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして９８０　ｍ　ｇ　。

例５７１７α−ブロムエチニル−１′−メシル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７α−ブロムエチニル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２− Ｃ１ピラゾール−１７β−オール１．３ｇを例５２と同様に反応させて１７α− ブロムエチニル−１′−メシル−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして６８０ｍｇ。

例５８１′−メシル−１７α−プロピン−１−イル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７α−プロピン−１−イル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ＣＦ　ピラゾール−１７β−オール８００ｍｇを例５２と同様に反応させて１′−メシル−１７α−プロピン−１−イル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして３４０ｍｇ。

例５９１′−アセトキシ−１７α−メチル−１’　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールピリジン７ｍｌ中の１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１．１ｇに室温で無水酢酸０．　５ｍｌを滴加する。３０分後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈澱した生成物を吸引濾過し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エステル勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、１′−アセトキシ−１７α−メチル−１′Ｈ −アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール５３０ｍｇが得られる。

例６０１′−アセトキシ−４，ｔ’ｙａ−ジメチル−１′Ｈ−アンドロスター４．１５ −ジェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール４．１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２− ＣＩ　ピラゾール−１７β−オール９５０ｍｇを例５９と同様に無水酢酸と反応させて１′−アセトキシ−４，１７α−ジメチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ｃｌピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして３７０ｍｇ。

例６１１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ［３，２−ＣＩ　ピラゾール−１７β−オール８６０ｍｇを例５２と同様に反応させて１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１′　Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジェノ　［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして２１０ｍｇ。

例６２１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１′Ｈ−アンドロスタ−４−エン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスタ−４−エン［３，２−ＣＩ　ピラゾール−１７β−オール１．９ｇを例５２と同様に反応させて１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスタ−４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量ニア４２ｍｇｏ融点＝１９０℃（分解、イソプロピルエーテルから）。

例６３６．６−エチレン−１′−メシルー１フα−メチル−１’　Ｈ−アンドロスト− ４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール６．６．−エチレン−１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７．１ｇを例５２と同様に反応させて６．６−エチレン−１′−メシルー１フα−メチル−１’　Ｈ−アンドロスト −４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：８．１ｇ。

融点＝１９５〜１９６℃（イソプロピルエーテルから）。

例６４１′−メシル−４，１７α−ジメチル−６−メチレン−１′　Ｈ−アンドロスト −４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール４．１７α−ジメチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１．７ｇを例５２と同様に反応させて１ ′−メシル−４，１７α−ジメチル−６−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４ −エフ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして８５０ｍｇ。

例６５１′−メジルーフα。１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール７α、１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１．４ｇを例５２と同様に反応させて１′−メジルーフα、１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：　９４０　ｍ　ｇ　６融点：１９１〜１９２℃（イソプロピルエーテルから）。

例６６１′−メシル−４，７α、１７α−トリメチル−１′Ｈ−アンドロスト−４−エフ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール４．７α、１７α−トリメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール４３０ｍｇを例５２と同様に反応させて１′− メシル−４，７α、１７α−トリメチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量４２９０ｍｇ、融点＝２１０℃（イソプロピルエーテルから）。

例６７１′−メジルーフα−メチル−１７α−ビニル−１′Ｈ−アンドロスト−４−エフ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール７α−メチル−１７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール６４０ｍｇを例５２と同様に反応させて１′− メジルーフα−メチル−１７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エフ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして２９０　ｇ　Ｑ例６８１′−メシル−エフα−メチル−１５α、１６α−メチレン−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２−Ｃ］ピラゾール−１７β−オール１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−１′Ｈ−アンドロスト−４−エフ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−エフβ−オール８４０ｍｇを例５２と同様に反応させて１′−メシル−１７α−メチル−１５α、１６α−メチレン−１’Ｈ− アンドロスト−４−二）［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：４５０ｍｇ、融点：１９９℃（分解）。

例６９１′−メシル−１７α−メチル−１１−メチレン−１′　Ｈ−アンドロスト−４ −エフ　［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７α−メチル−１１−メチレン−１’　Ｈ−アンドロスト−４−エフ［３，２ −Ｃ］　ピラゾール−１７β−オール３２０ｍｇを例５２と同様に反応させて１ ′−メシルー１７α−メチル−１１−メチレン−１’Ｈ−アンド口スト−４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして１３０　ｍ　ｇ　。

例７０１１β−フルオル−１′−メシル−１７α−メチル−１’　Ｈ−アンドロステン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１１β−フルオル−１７α−メチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二）［３，２ −ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール５３０ｍｇを例５２と同様に反応させて１１β−フルオル−１′−メシル−１７α−メチル−１′Ｈ−アンドロステン［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：フオームとして３１０１′−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−１′Ｈ−アンドロスト−４− エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール１７α−メチル−７α−ビニル−１’Ｈ−アンドロスト−４−エフ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール３００ｍｇを例５２と同様に反応させて１′− メシル−１７α−メチル−７４−ビニル−１’Ｈ−アンドロステンｒ３．２−ｃ］　ピラゾール−１７β−オールに変える。収量：融点１７５〜１７６℃の１３３ｍｇ（インプロピルエーテルから）。

例７２１′−メシル−４α、１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスト−５α−アンドロスタノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール−１７β−オール４α、１７α−ジメチル−１’Ｈ−アンドロスタノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール −１７β−オール１．１ｇを例５２と同様に反応させて１′−メシル−４α、１７α−ジメチル−１’　Ｈ−５α−アンドロスタノ［３，２−ｃｌ　ピラゾール −１７β−オールに変える。収量：融点１９７〜１９８℃の９４５ｍｇ　（インプロピルエーテルから）。

メシルトリアゾールの製造例７３２′−メシル−４，１７α−ジメチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４−二、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン −３−二２テトラヒドロフラン２００ｍ１中の（Ｚ）−１７β・　−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン２５ｇ［米国特許第３７０４２９５号明細書（１９７２）］およびメタノール２００ｍ１に水５０ｍ１中の亜硝酸ナトリウム２５ｇを添加する。引続き、１５〜２０℃で１５分間で氷酢酸４３．７ｍｌを滴加する。１時間後、この反応混合物を氷／水中に撹拌混入する。沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−アセトン勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後に、融点１９８〜２００℃（イソプロピルエーテルから）の１７β−ヒドロキシ− ２−ヒドロキシイミノ−４゜１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３− オン２５ｇが得られる。

ｂ）２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー４．１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オールメタノール５００ｍ１中の１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−４，１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン２０ｇに室温でメタンスルホニルヒドラジド７ｇおよび濃塩酸１．６ｍｌを添加する。２４時間後、酢酸ナトリウム３ｇを添加し、溶剤を真空中で十分に留去し、反応生成物をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−アセトン勾配を用いてクロマトグラフィー処理した後、２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー４．１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール１６ｇが粗製生成物として得られる。

ｃ）２′−メシル−４，１７ａ−ジメチル−２′Ｈ−トリアゾロＥ４’　、５’ 　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールピリジン１６０ｍ１中の２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー４，１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール１６ｇに室温でメタンスルホン酸クロリド８ｍｌを添加する。３．５時間後、氷／水での冷却下に水１．８ｍｌを添加し、３０分間撹拌し、次いでこの反応混合物を氷／水中に入れる。沈澱した生成物を吸引濾過し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルで塩化メチレン−（第三ブチルエーテル）勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。収量：融点１９０〜１９１℃（分解、イソプロピルエーテルから）の２′−メシル−４，１フα−ジメチル−２’　Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４− エン−１フβ−オール１０．２ｇ例７４２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　二２，３］アンドロストー４−エン−１７β−オール７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ −２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１．８ｇを例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。

収量：粗製生成物として８８０ｍｇ。

ｂ）２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスト− ４−エン−３−オン８００ｍｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２−ヒドロナシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。

収量：粗製生成物として６６５ｍｇ。

Ｃ）２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト −４−エン−１７β−オール４９０ｍｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて２′− メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４’、５’　＋２．３１アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：融点１９８〜２０４℃（分解、イソプロピルエーテルから）の２３５ｍｇ。

例７５２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オールａ）１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン１．２ｇを例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスタ −４，１５−ジエン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として１ｇ０ｂ）２ −ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスタ− ４，１５−ジエン−１７β−オール１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスタ− ４，１５−エン−３−オン５３８ｍｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として２６０ｍｇａｃ）２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−１−リアゾロＣ４’　、５’　：　２，３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスタ −４，１５−ジエン−１７β−オール４３０ｍｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて２′−メシル−１７α−メチル−２’　Ｈ−）リアゾロＣ４’　、５’　：　２．３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オールに変える。収量：融点１８０〜１８１℃（イソプロピルエーテルから）の１１６例７６２′−メシル−４，１７α−ジメチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−４，１７α−ジメチル −アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オン８６０ｍｇを例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−４，１７α−ジメチル −アンドロスタ−４，１５−ジエン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として５６０ｍｇ。

ｂ）影−見旦１土ヱエ土ムニ主ニム乞互互上５１又二１７β−ヒドロキシ−２− ヒドロキシイミノ−４゜１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−エン−３ −オン５４０ｍｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２−ヒドロキシイミノ−３− メシルヒドラゾノー４゜１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン− １７β−オールに変える。収量：粗製生成物として２１３ｍｇ。

２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー４．１７α−ジメチル−アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール２００ｍｇを例７３Ｃ）と同様番二 ′Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロス９−４．１５−−／エンー１７β−オールに変える。収量：融点１７１〜１７３℃（分解、イソプロピルエーテルから）の５７ｍｇ。

例７７６．６−ニチシンー２′　−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−１−リアゾロ（４′、５′　：２，３］　アンドロスト−４−エン−１７β−オールａ）６．６−エチレン−１フβ−ヒドロキシ−２−ヒ（Ｚ）−６，６，−エチレン−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン３．８ｇを例７３ａ）と同様に反応させて６．６− エチレン−１フβ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として２．６ｇ。

６．６−エチレン−１フβ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン２．５ｇを例７３ｂ）と同様に反応させて６．６−エチレン−２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α− メチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として１．６ｇ。

６．６−エチレン−２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール１．５ｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて６．６−エチレン−２′−メシルー１フα−メチル−２’　Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２゜３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：融点１９５〜１９６℃（分解、イソプロピルエーテルから）の７７０ｍｇ。

例７８２′　−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−２′Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールａ）１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４−二シー３−オン（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−７α −ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オン１．３ｇを例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−７α− ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として９９０ｍｇ。

ｂ）２二１五三上Ｚ工土ムニ主二１ヱ土よエン”／）二１７ｄニムｉ土二１王二旦王土二エヱエ正ｌ止二にエン−１７β−オール１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７・　α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４−エン−３−オン９９０ｍｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−７α−ビニル−アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として５００ｍｇ。

ｃ）２′−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−２’　Ｈ−トリアゾロ［４ ’　、５”：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７−オール２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−７α−ビニル −アンドロスト−４−エン−１７β−オール５００ｍｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて２′−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’　、５’　：　２．３１アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：フオームとして３０６ｍｇ。

例７９２′−メジルーフα、１７α−ジメチル−２’　Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’ 　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールａ）１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン３．３ｇを例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として３．１ｇ。

ｂ）２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー７α、１７α−ジメチル− アンドロスト−４−エン−１７β−オール１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１ｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４ −エン−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として８２０ｍｇ。

Ｃ）２′−メジルーフα、１７α−ジメチル−２’　Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー７α、１７α−ジメチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール８１０ｍｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて２′−メジルーフα、１７α−ジメチル−２’　Ｈ−トリアゾロ［４’　、５ ’　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：融点１６３〜１６４℃（イソプロピルエーテルから）の３０６例８０２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］　アンドロスト−４，６−ジエ７ａニムＬ乞二ム乙１どリニ」二」ニノ］２二」二重２（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４，６−ノニン−３−オン４ｇ［米国特許第３７０４２９５号明細書（１９７２）］を例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスト−４，６−ノニン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として３．６ｇ。

ｂ）２二見五三上ヱエＥ／二に五之互よＦ５／／二１７ムニムｉ土二エヱ上豆五り二重−１ニヱ王上二」１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α− メチル−アンドロスト−４，６−ノニン−３−オン３．５ｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル− アンドロスト−４，６−ノニン−１フβ−オールに変える。収量：粗製生成物として３ｇ。

２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト −４，６−ノニン−１フβ−オール９ｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて２′− メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’、５’　：２，３］アンドロスト−４，６−ノニン−１フβ−オールに変える。収量：融点２０５〜２０６ ℃（イソプロピルエーテルから）の２　、　１　ｇ　。

例８１２′−メシル−１７α−メチル−１１−メチレン−２′Ｈ−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール（Ｚ）−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−１１ −メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン２．８ｇを例７３ａ）と同様に反応させて１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−１１ −メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：粗製生成物１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−１１−メチレン− アンドロスト−４−エン−３−オン１．２ｇを例７３ｂ）と同様に反応させて２ −ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−１１−メチレン −アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として８６０ｍｇ。

ｃ）２′−メシル−１７α−メチル−１１−メチレン−２’Ｈ−トリアゾロ［４ ’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−１１−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７β−オール９ｇを例７３ｃ）と同様に反応させて２′−メシル−１７α−メチル−１１−メチレン−２’Ｊ（−トリアゾロ［４’　、５’　：　２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：フオームとして４１０ｍｇ。

例８２１１β−フルオル−２′−メシル−１７α−メチル−２’Ｈ−）リアゾロ［４’ 　、５’　：　２．３］　アンドロスト−４−エン−１７β−オール（Ｚ）−１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチレン−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン２．１ｇを例７３ａ）と同様に反応させて１１β−フルオル−１７β−ヒＦＯキシー２−ヒドロキシイミノ− １７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変える。収量：粗製生成物として１．１ｇ。

１１β−フルオル−１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン１ｇを例７３ｂ）と同様に反応させて１１β−フルオル−２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：粗製生成物として７１０ｍｇ。

トロスト−４−エン−１７β−オール１１β−フルオル−２−ヒドロキシイミノ−３−メシルヒドラゾノー１７α−メチル−アンドロスト−４−エン−１７β−オール５６０ｍｇを例７３Ｃ）と同様に反応させて１１β−フルオル−２′−メシル−１７α−メチル−２′　Ｈ−トリアゾロ［４’、５’：２．３］アンドロスト−４−エン−１７β−オールに変える。収量：フオームとして２１０ｍｇ。

ＴＡ８ＥＬＬ　ε　ＩＶ＠ｒｂＬｎ（ｌＬｌｎ９　＾ｎｔＬａｎｄｒ０９・ｎ−Ｔ＠ｓｔ　１３　ｍｇ　ｓ、ｃ、ｌ　Ｇ・９・ｎｒ・９υ１暑を工ｏｎ＾　ａｏ　１９７）會　ｎ＊１ｎＩＩ　７３　１８８１１　ｎ＊ｉｎＣ５３＋８７１１　ｎｅｘｎＤ　９？　１９引ｅ　ｎ＠ｉｎ雷會Ｖ＠ｒｇｌ・Ｗｅｌｌｃｙｏｒｏｔ＊ｒｏｎａｃ＠ｔａｔ要　約　書一般式■：Ｘは基ＣＨまたは窒素原子を表わし、Ｒ１はアルキルスルホニル基Ｒ−３ｏ２−を表わし、かつＸが基ＣＨである場合には、付加的にアシル基Ｒ−Ｃ〇−を表わし、この場合Ｒは、それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、残りの置換基は、明細書中に記載された意味を有する〕で示される［３．２−ｃｌ　ピラゾール−および［３，２−ｄｌトリアゾールステロイド、ならびにその製造法が記載されている。

新規の化合物は、強いアンチアンドロゲン作用および同時に末梢の選択性を有し、かつ医薬品の製造に適当である。

第１表化合物　アンチアンドロゲン試験（皮下３ｍｇ）　反調整ブロステート重量の抑制率％Ａ　８０　（９７）＊　なしＢ　７３　（８６）＊　なしＣ５３（８７）＊　なしＤ　９７　（９５）＊　なしＥ　８８　（１００）＊　あり＊　比較　シブロチロンアセテート国際調査報告 ′陶晴“−＾ｍｌｌ”””　ｌ１ｌｓ、　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０１２５３国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘは基ＣＨまたは窒素原子を表わし、Ｒ１はアルキルスルホニル基Ｒ−ＳＯ２−を表わし、かつＸが基ＣＨである場合には、付加的にアシル基Ｒ−ＣＯ−を表わし、この場合Ｒは、それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、■はＣ−Ｃ単結合または二重結合を表わし、Ｒ４は水素原子を表わすかまたはＣ４〜Ｃ５単結合の場合には、α−またはβ− 位のメチル基を表わし、Ｒ６およびＲ６′は、それぞれ水素原子を表わすかまたは一緒になって６，６−メチレン−またはエチレン基を表わし、Ｒ７は水素原子を表わすかまたはＲ６およびＲ６′がそれぞれ水素原子である場合には、付加的に１〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和のα−またはβ −アルキル基を表わすかまたはＲ６およびＲ７は６α，７αもしくは６β，７β−メチレン基または炭素原子６〜７の付加的な結合を表わし、ならびにＲ６′は水素原子を表わし、Ｒ１１は水素原子、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ１１′は水素原子を表わすかまたはＲ１１およびＲ１１′は一緒になってメチレン基を表わし、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ水素原子を表わし、■はＣ −Ｃ結合、１５α，１６α−もしくは１５β，１６β−メチレン基を表わすかまたはＲ６およびＲ６′が一緒になって６，６−エチレン基、６，６−メチレン基を表わすかまたはＲ７が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わすかまたはＸが窒素原子を表わす場合には、付加的にＣ−Ｃ単結合を表わし、ならびにＲ１７は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル−、Ｅ−もしくはＺ−ハロゲン化ビニル，−（ハロゲン＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アリル− 、エチニル−、ブロムエチニル−、クロルエチニル−またはプロビニル基を表わす〕で示される［３，２−ｃ］ピラゾール−および［３，２−ｄ］トリアゾールステロイド。
２．ＸがＣＨを表わす、請求項１記載のステロイドアゾール。
３．Ｒ１がアセチル基を表わす、請求項２記載のステロイドアゾール。
４．Ｒ１がメチルスルホニル−（メシル）基を表わす、請求項２記載のステロイドアゾール。
５．Ｘが窒素原子である、請求項１記載のステロイドアゾール。
６．一般式Ｉのステロイドアゾール、即ち−１′−メシル−１７α−メチル−１ ′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール−１７β−オール、 −４，１７α−ジメチル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−エチニル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−エチニル−１′−メシル−４−メチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−クロルエチニル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５− ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１７α−ブロムエチニル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５− ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−プロピン−１−イル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−アセトキシ−１７４−メチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−アセトキシ−４，１７４−ジメチル−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５ −ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１′Ｈ−アンドロスタ−４，１５−ジエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−メチル−６−メチレン−１′Ｈ−アンドロスト−４− エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −６，６−エチレン−１′−メシル−１７α−メチル−１′Ｈ−アンドロスト− ４−エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −４，１７α−ジメチル−１′−メシル−６−メチレン−１′Ｈ−アンドロスト −４−エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −７α，１７α−ジメチル−１′−メシル−１′Ｈ−アンドロスト−４−エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−４，７α，１７α−トリメチル−１′Ｈ−アンドロスト−４− エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−７α−メチル−１７α−ビニル−１′Ｈ−アンドロスト−４− エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−メチル−１５α，１６α−メチレン−１′Ｈ−アンドロスト−４−エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、−１′−メシル −１７α−メチル−１１−メチレン−１′Ｈ−アンドロスト−４−エノ［３，２ −ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１１β−フルオル−１′−メシル−１７α−メチル−１′Ｈ−アンドロスト− ４−エノ［３，２−ｃ］ビラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−１′Ｈ−アンドロスト−４− エノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −１′−メシル−４α，１７α−ジメチル−１′Ｈ−５α−アンドロスタノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７β−オール、 −２′−メシル−４，１７α−ジメチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′：２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′：２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ〔４′，５′：２，３］アンドロスタ−４，１５−ジエン−１７β−オール、 −２′−メシル−４，１７α−ジメチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′：２，３］アンドロスタ−４１５−ジエン−１７β−オール、 −６，６，−２′−メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′ ：２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−７α−ビニル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′：２，３］アンドロスタ−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−７α，１７α−ジメチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′：２，３］アンドロスタ−４−エン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４′，５′：２，３］アンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−オール、 −２′−メシル−１７α−メチル−１１−メチレン−２′Ｈ−トリアゾロ［４′ ，５′：２，３］アンドロスト−４−エン−１７β−オール、 −１１β−フルオル−２′−メシル−１７α−メチル−２′Ｈ−トリアゾロ［４ ′，５′：２，３〕アンドロスト−４−エン−１７β−オール。
７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘは基ＣＨまたは窒素原子を表わし、Ｒ１はアルキルスルホニル基Ｒ−ＳＯ２−を表わし、かつＸが基ＣＨである場合には、付加的にアシル基Ｒ−ＣＯ−を表わし、この場合Ｒは、それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、■はＣ−Ｃ単結合または二重結合を表わし、Ｒ４は水素原子を表わすかまたはＣ４〜Ｃ５単結合の場合には、α−またはβ− 位のメチル基を表わし、Ｒ６およびＲ６′は、それぞれ水素原子を表わすかまたは一緒になって６，６−メチレン−またはエチレン基を表わし、Ｒ７は水素原子を表わすかまたはＲ６およびＲ６′がそれぞれ水素原子である場合には、付加的に１〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和のα−またはβ −アルキル基を表わすかまたはＲ６およびＲ７は６α，７αもしくは６β，７β−メチレン基または炭素原子６〜７の付加的な結合を表わし、ならびにＲ６′は水素原子を表わし、Ｒ１１は水素原子、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ１１′は水素原子を表わすかまたはＲ１１およびＲ１１′は一緒になってメチレン基を表わし、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ水素原子を表わし、■はＣ −Ｃ結合、１５α，１６α−もしくは１５β，１６β−メチレン基を表わすかまたはＲ６およびＲ６′が一緒になって６，６−エチレン基、６，６−メチレン基を表わすかまたはＲ７が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わすかまたはＸが窒素原子を表わす場合には、付加的にＣ−Ｃ単結合を表わし、ならびにＲ１７は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル−、Ｅ−もしくはＺ−ハロゲン化ビニル−（ハロゲン＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アリル−、エチニル−、ブロムエチニル−、クロルエチニル−またはプロビニル基を表わす〕で示されるステロイドアゾールを製造する方法において、式Ｉの化合物中でＸがａ）ＣＨ基である場合には、一般式ＩＩａ：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩａ）〔式中、■、■、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１１′、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ）に記載のものを表わす〕で示されるステロイド［３，２−ｃ〕１′Ｈ−ピラゾールを、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：Ｒ−ＳＯ２−Ｘａ（ＩＩＩａ）■またはＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｘｂ−（ＩＩＩｂ）〔式中、ＸａおよびＸｂは塩素原子または臭素原子を表わすかまたはＸａは基Ｏ −ＳＯ２−Ｒを表わすかもしくはＸｂは基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを表わし、Ｒは式Ｉに記載のものを表わす〕で示される化合物でスルホニル化するかもしくはアシル化して一般式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ）の化合物に変えるか或いはｂ）Ｘが窒素原子である場合には、一般式ＩＩｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）〔式中、 ■、■、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１１′、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ）に記載のものを表わす〕で示されるアルキルスルホニルヒドラゾンを、環化して一般式Ｉ（Ｘ＝Ｎ）の化合物に変えることを特徴とする、一般式Ｉのステロイドアゾールの製造法。
８．一般式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに製薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬調剤。
９．医薬品の製造のための一般式Ｉのステロイド［３，２−ｃ］ピラゾールの使用。