HUT64364A

HUT64364A - Process for producing /3.2-c/pyrozole- and /3,2-d/triazole-steroids of antiandrogenic effect and pharmaceutical preparatives containing them

Info

Publication number: HUT64364A
Application number: HU9204180A
Authority: HU
Inventors: Helmut Hofmeister; Dieter Bitter; Horst Michna; Ursula Habenicht; Karl-Heinrich Fritzemeier; Yukishige Nishino
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1993-12-28
Also published as: DE4021433A1; ZA915193B; CA2086678A1; FI925977A0; IL98724A0; FI925977A; AU8188091A; US5236912A; HU9204180D0; EP0538312A1; WO1992000992A1; PT98199A; CN1059529A; IE912333A1; US5389624A; JPH05508637A; AU644201B2

Description

A találmány /1/ általános képletű /3,2-c/pirazolo- és /3, 2-d/triazolo-szteroidokra; e képletben

X jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,

R jelentése R-SO₂~ alkil-szulfonil-csoport, továbbá, ha X jelentése =CH- csoport, ezenkívül R-C/O/- alkanoilcsoport, ahol

R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

4-5 jelentése egyszeres vagy kettős kötés,

R jelentése hidrogénatom, vagy, ha 4-5 egyszeres kötés, οιvagy β-állású metilcsoport,

R⁶ és R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy együtt 6,6-metilénvagy -etilén-csoport, fi fi ’

R jelentése hidrogénatom, vagy, ha R és R jelentése hidrogénatom, ezenkívül 1-4 szénatomos telített vagy telítetlen a- vagy β-alkilcsoport vagy

7

R és R 6α, 7a- vagy 6β, 7β-Γ[ΐθίϊ1έη-θ5οροιί vagy a 6. és 7. szénatom között egy további kötés,

R jelentése hidrogén-, fluor- vagy kloratom es

11'

R jelentese hidrogénatom vagy

11'

R és R együtt metilencsoportot kepez, *i c Ί ΖΓ

R¹³ és R^1d jelentése hidrogénatom,

15-16jelentése kettős kötés, 15a,16a- vagy 15β,16βfi fi ¹ metiléncsoport vagy - ha R és R jelentése együtt

6,6-etilén-, 6,6-metiléncsoport vagy R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy X jelentése nitrogénatom - egyszeres kötés és

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vinil-, E- vagy Z-halogén-vinil- /ahol halogén jelentése F, Cl, Br vagy 1/, allil-, etinil-, brómetinil-, klór-etinil- vagy propinil-csoport, valamint előállítási eljárásukra, az ilyen /1/ általános képletű szteroid-azolokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az ilyen vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználására vonatkozik.

Előnyben részesítjük a következő, találmány szerinti vegyületeket:

- 1'-mezil-17a-metil-1’H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-

-17S-O1

- 4,17a-dimetil-l'-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-pirazol-17S-O1

- 17a-etinil-1'-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

- 17a-etinil-l'-mezil-4-metil-1'H-androszta-4,15-dieno-

-/3,2-c/pirazol-17β-ο1

- 17β-klór-etinil-1'-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 17B-bróm-etinil-1'-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-

-pírazol-17β-ο1

- 1'-mezil-17a-propin-1-il-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 1'-acetoxi-17a-metil-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol- 17β-ο1

- 1'-acetoxi-4,17a-dimetil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-17a-metil-6-metilén-1'H-androszta-4,15-dieno-

-/3,2-c/pirazol-17fi-ol

- 1'-mezil-17a-metil-6-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/~

-pirazol-17S~ol

- 6,6-etilén-1'-mezil-17a-metil-l'H-androszt-4~eno/3,2-c/-

-pirazol-176-ol

- 4,17a-dimetil-1'-mezil-6-mrtilén-l'H-androszt-4-eno-

-/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 7a,17a-dimetil-l'-mezil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-

-17S-O1

- 1'-mezil-4,7a,17a-trímetil-1'H-androszt-4-eno-

-/3,2-c/pirazol-17fi-ol

- 1'-mezil-7a-metil-17a-vinil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-pirazol-17fí-ol

- 1'-mezil-17a-metil-15a,16a-metilén-1'H-androszt-4-eno-

-/3,2-c/pirazol-17β-ο1

- 1' -mezil-17a-metil-11-metilén-1' H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-ρΪΓ3Ζθ1-17β-ο1

- Ιΐβ-fluor-l'-mezil-17a-metil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-17a-metil-7a-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-4a,17a-dimetil-1'H-5a-androsztano/3,2-c/pirazol-

-17β-ο1

- 2'-mezil-4,17a-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-

-en-17β-ο1

- 2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-

-17S-O1

- 2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,15• ·

- 5 Γ

-dien-17fi-ol

- 2'-mezil-4,17a-dimetil-2'H-triazolo/4' , 5 ' : 2,3/androszta-4,15-dien-17fi-ol

- 6,6-etilén-2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/-

-androszt-4-en-17fi-ol

- 2'-mezil-17a-metil-7a-vinil-2'H-triazolo/4', 5'.2,3/-

-androszt-4-en-17fi-ol

- 2'-mezil-7a,17a-dimetil-2'H-triazolo/4' , 5 ' : 2,3/androszt-

-4-en-17β-ο1

- 2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,6-dien-17β-ο1

- 2'-mezil-17a-metil-ll-metilén-2'H-triazolo/4', 5':2,3/-androszt-4-en-17β-ο1

- llE-fluor-2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1.

A sztanozolol-tipusú szteroid/3,2-c/pirazolok sztanozolol = 17a-metil-5a-androsztano/3,2-c/pirazol-17E-olmár a 0 207 375 sz. közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek. Ebben a leírásban az 5a-H- vagy 4-en-sorba tartozó androsztánokat mutatnak be, amelyekben a szteroid A-gyűrure kondenzált és az N-l. helyzetben helyettesített pirazolcsoport van jelen. Ezek a vegyületek antiandrogén tulajdonságokkal rendelkeznek és perifériásán szelektív hatásúak. Az idézett szabadalmi leírás külöbnösen kitüntetett vegyületként nevezi meg a következőket:

- 17a-etinil-1'-mezil-1'H-5a-androsztano/3,2-c/pirazol-

-17β-ο1 és

- 17a-etinil-1'-mezil-4-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pir• · ·

- 6 V azol-17β-ο1.

Ez a két vegyület a klasszikus antiandrogén tesztben, heréjüktől megfosztott, tesztoszteron szubsztitúciós terápiával / 0,1 mg/állat/nap dózisban, s.c./ kezelt patkányokban az antiandrogénnel - 3 mg/állat/nap - végzett 7 napos kezelés után a ciproteron-acetáthoz /17a-acetoxi-6-klór-la,2a-metilén-4,6-pregnadién-3,20-dión/ képest, amelyet standard antiandrogén vegyületnek tekintenek /l.F. Neumann, R. Wiechert: Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei dér Entwicklung eines Arzneimittels, MPS Medizinisch-Pharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984/, csak kb. 30%-os antoandrogén potenciált mutat.

A 0 207 375 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban szereplő legerősebb antiandrogén, amelynek antiandrogén hatása megközelíti a ciproteron-acetátét, a 4,17a-dimetil1'-mezil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1, amely azonban központi hatása folytán a szérum tesztoszteron szintjét növeli meg /visszakapcsoláson alapuló ellenreguláció/, ennélfogva perifériás szelektivitást nem mutat.

A perifériás szelektivitás meghatározására a tesztoszteron szintet 24 órával 10 mg anyag s.c. beadása után mérjük a patkányokban. Az ellenreguláció elmaradását perifériás szelektivitásként értékeljük.

A találmány szerinti feladat ezért olyan vegyületek kidolgozására irányult, amelyek hatáserőssége közel azonos a ciproteron-acetátéval, anélkül azonban, hogy ez a • · hipotalamusz/hipofizis rendszert befolyásolná. Olyan vegyületek. előállítására törekedtünk tehát, amelyek csupán szelektív perifériás hatással jellemezhetők és nem eredményezik - központilag vezérelt ellenreguláció révén androgén hatású anyagok kiválasztását.

Azt találtuk, hogy az /1/ általános képletű vegyületek meglepő módon a kívánt perifériás szelektivitással rendelkező antiandrogének és hogy hatáserősségük közel azonos a ciproteron-acetátéval. Az 1. Táblázat a következő, találmány szerinti vegyületek:

(A) 1'-mezil-17a-metil~1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1 (B) 6,6-etilén-1'-mezil-17a-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/-pirazol-17S-ol (C) 7a,17a-dimetil-l'-mezil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17S-O1 (D) 2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,6-dien-17S-ol és a 0 207 375 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban szereplő (E) 4,17a-dimetil-1'-mezil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-

-17β-ο1 összehasonlító adatait mutatja be.

1. TÁBLÁZAT

Vegyület Antiandrogén teszt, 3 mg s.c. Ellenreguláció a prosztata tömeg gátlása,% ·♦ ···· ·« *· ···· ··· · * * « · ·«·· · ·· · • ♦ · · « ·

A	80	(97) ⁺	nincs
B	73	(86) ⁺	nincs
C	53	(87) ⁺	nincs
D	97	(95) ⁺	nincs
E	88	(100)⁺	van

vonatkoztatási anyag: ciproteron-acetát

Az /1/ általános képletu új vegyületek abban különböznek az ismert vegyületektől, hogy azokhoz képest

a) ha X jelentése =CH- csoport, egy további 15,16-kettős kötés, egy további 15α/β/,16a/E/-metilén-hid és/vagy egy további 6,6-metilén-vagy 6,6-etilén-csoport és/vagy egy további 1-4 szénatomos alkilcsoport van jelen a szteroidváz 7a- vagy -β-helyzetében vagy

b) ha X jelentése nitrogénatom, legalább e nitrogénatom jelenlétét illetően eltérnek.

A találmány tárgyát képezi egy eljárás is az /1/ általános képletü vegyületek előállítására. Ennek során

a) olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése =CH- csoport, egy /Ha/ általános képletü szteroido/3,2-c/pirazolt, amelyben

4-5, 15-16, R⁴, R⁶, R⁶', R⁷, R¹¹, R¹¹', _r15, _r16 £_{s r}17 j_ei_entg_{se az} /1/ általános képlettel kapcsolatban - X = =CH- csoport esetére - megadott, egy /Illa/ vagy /Illb/ általános képletü vegyülettel 9 9 ··« ·· «« ···· • · · ·· ·« « • *«« · ·« · • · · · · · ♦ ··· ··· ···· ·· ·

- 9 amelyben

X^a és X^ jelentése klór- vagy brómatom vagy

X^a jelentése -O-SC^-R és jelentése -O-C/O/-R csoport, ahol

R jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadott -, reagáltatva szulfonilezünk vagy acilezünk, vagy

b) olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése nitrogénatom,egy /Ilb/ általános képletű alkil-szulfonil-hidrazont - e képletben

4-5, 15-16, R⁴, R⁶, R⁶', R⁷, R¹¹, R¹¹’,

-i c d c 1 *7

R¹· , R^±o és R^x jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban - X = nitrogénatom esetére - megadott, ciklizálunk.

A /Ha/ általános képletű vegyületek szulfonilezését a szokásos eljárások szerint végezzük, amelyeket pl. a 0 207 375 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírnak és amelyek a találmány szerinti példákból megismerhetők.

Az acilezést ugyancsak a szakember által ismert módszerekkel végezzük.

A /Ilb/ általános képletű alkil-szulfonil-hidrazonok gyűrűzárását - olyan /1/ általános képletű triazolok képződése mellett, amelyekben X jelentése nitrogénatom - pl. úgy érjük el, hogy a /Ilb/ általános képletű vegyületeket piridinben metán-szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok a

gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy, találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületet, valamint egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.

Egy /1/ általános képletű vegyület antiandrogénként hatásos mennyisége meghatározásához az előbbiekben leírt módszerek vehetők igénybe.

Magas antiandrogén hatáserősségük alapján - egyidejű perifériális szelektív hatékonyság mellett - a találmány szerinti vegyületek elsősorban olyan gyógyszerek előállítására alkalmazhatók, amelyek a jóindulatú prosztata-túltengés és az androgénfüggő prosztatakarcinóma gyógyítására alkalmasak. Ezek a gyógyszerkészítmények azonban más, androgénfüggő zavarok és betegségek kezelésére is felhasználhatók.

A gyógyszerkészítmények orális, parenterális, transzdermális, rektális vagy vaginális alkalmazása irányozható elő és a készítmények szilárd vagy folyékony adagolási formákban / amilyen a kapszula, tabletta, kúp, oldat, szuszpenzió vagy emulzió/ készíthetők ki.

A jóindulatú prosztata-túltengés, az androgénfüggő prosztatakarcinóma, valamint más, androgénfüggő zavarok és betegségek esetében egy /1/ általános képletű vegyület napi dózisaként 10 - 100 mg-ot juttatunk a szervezetbe.

A biológiai szempontból egyenértékű mennyiségek az előbbiekben megadott módszerek szerint végzett összehasonlító kísérletekkel egyszerűen meghatározhatók.

Gyógyszerkészítmények előállításához az /1/ általános képletű vegyületeket a szokásos közömbös, gyógyászati ·· ♦»*» ·« ♦» *·»· • · · ··«« · ···· · ·· · • · · * · · ···· ··· ···« ·« ·

- 11 ϊ szempontból elfogadható vivőanyagok /vehikulumok/ alkalmazásával a galenusi készítmények területén szokásos eljárások szerint dolgozzuk fel.

Az /1/ általános képletű vegyületek előállításához szükséges /Ha/ általános képletű szteroido/3,2-c/-l’H-pirazolokat, ahol a képletben

4-5, 15-16,R⁴, R⁶, R⁶ ' , R⁷, R¹¹, rH', R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése az /1/ általános képletre, X = =CH esetre megadott, úgy állítjuk elő, hogy a /IV/ általános képletű, megfelelően helyettesített 2--hidroxi-metilén-3-keto-szteroidokat hidrazinnal kondenzáljuk. A reakciókörülményeket a szintézisre vonatkozó 33.példában mutatjuk be.

A /IV/ általános képletű 2-hidroxi-metilén-3-keto-szteroidok kiindulási anyagként szolgálnak a b) ciklizálási reakcióhoz szükséges kiindulási vegyületek, a /Ilb/ általános képletű alkil-szulfonil-hidrazonok előállításához is.

A /T\r/ általános képletű 2-hidroxi-metilén-származékok és a salétromsav reakciója a megfelelő 2-oximokhoz vezet, amelyek savas közegben metán-szulfonil-hidraziddal a /Ilb/ általános képletű alkil-szulfonil-hidrazonokká alakíthatók át.

A /IV/ általános képletű vegyületek előállítására különböző szintetikus módszereket kell megválasztanunk annak

6 6 7 11 függvényében, hogy milyen az R , R , R ', R , R , R¹¹', R^5, R¹⁶ és R¹⁷ helyettesitő, valamint

4-5 és 15-16 végeredményben megkívánt (és igy már a /IV/ • ·« ·

- 12 általános képletben is szereplő) jelentése.

A) A C₄-EN NEM HELYETTESÍTETT 15-ÉN-SZÁRMAZÉKOK előállítása (R₄ = H, = kettőskötés) : 1. reakcióvázlat

Az (1) képletű 15a-hidroxi-4-androszten-3,17-diont /DE-A

404 862/ a (2) képletű 15a~acetáton keresztül a (3) képletű

3-dienol-metil-éterré alakítjuk át. Egy R -Li általános képletű alkil-litium vegyülettel vagy egy R -Mg-Hal általános képletű alkil-magnézium-halogeniddel /ahol Hal jelentése Cl, Br vagy I és R jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadott/, litium-etinillel, litium-klór-etinillel ill. litium-propinillel végzett nukleofil addicióval, majd a 15a-acetoxi-csoport kiküszöbölésével a (4) általános képletű 15-en-17a-alkil- ill. 17a-alkinil-karbinolt kapjuk, amely savas közegben az (5) általános képletű 3-keto-4,15-dién-szteroiddá alakul át. Az (5) általános képletű vegyületeket pl. klórhangyasav-etilészterrel, egy erős bázis

- amilyen pl. a nátrium-hidrid vagy a nátrium-etilát jelenlétében reagáltatva a keresett /IVa/ általános képletű

2-hidroxi-metilén-3-keto-szteroidokat kapjuk.

B) A 4,17-DIMETIL-15-ÉN-SZTEROIDOK ELŐÁLLÍTÁSA (R^ = -CHj, R·*⁷ = -CH^) : 2. reakcióvázlat

17fí-Hidroxi-17a-metil-4,15-androsztadien-3-ont (az 1.

reakcióvázlat szerinti (5) általános képletű vegyület, amelyben R¹⁷ = -CH^; Petrow et al. /J.Chem.Soc. 1962, p. 1091/) a (6) képletű 4-fenil-tiometil-szteroidon keresztül, Raney-nikkeleles kezeléssel a (7) képletű 4-metil«· e« ·· ·«<>« • * * * * * + · ·*·· · ♦· r « « · « · ·

-származékká alakítunk át. A (7) képletű vegyületet az A pontban már leirt módon alakítjuk át a keresett /IVb/ általános képletű 2-hidroxi-metilén-3-keto-származékká.

C) A 4,15-DIÉN-4-METIL-17a-ALKINIL-KARBINOLOK ELŐÁLLÍTÁSA

17-Alkinilcsoport jelenléte esetén egy 4-metiléncsoport nem vezethető be Petrow et al. szerint /1. fentebb/ a

4-én-3-keto-rendszerbe, mivel ebben az esetben a 17a-etinil-csoport is érintett lenne. Ezért az A) pont szerinti (1) általános képletű vegyületet B)-hez hasonlóan Petrow et al. szerint a (8) képletű vegyületen keresztül /1. a 3. reakcióvázlatot/ a (9) képletű 4-metil-származékká alakítjuk át. A 15-hidroxicsoport acetilezése - a (10) általános képletű vegyület képződése - és a (11) képletű

3-dienol-metil-éter kialakítása után egy R '-Li /ahol R ' etinil- ill. propinilcsoport/ általános képletű alkil-litiummal reagáltatunk, mimellett a 15-észtercsoport következményes lehasitása közben a (12) általános képletű 15-én-17a-alkinil-karbinolt kapjuk. A 3-dienol-éter már leirt módon végzett hasítása után - (13) általános képletű vegyületek keletkezése mellett - a 2-hidroxi-metilén-csoportot az A) pontban leírttal analóg módon vezetjük be, a keresett /IVc/ általános képletű kiindulási vegyület keletkezése közben.

D) C₁₅-C₁₆ EGYSZERES KÖTÉST TARTALMAZÓ SZTEROID-PIRAZOL-

-SZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISE

A szintézist, a megfelelően helyettesített 17a-alkil j elentés ill. 17-α-etinil-tesztoszteron-származékok /amelyekben tehát

R = H vagy alkilcsoport/ 4., 6. és/vagy 7. szénatomján,

4« ··♦» ·« ··«··« c · * ·«·«*e « >·· « ·· « <«44·· ♦ ·♦· ··« ««r« «·♦

- 14 az A) - C) pontban ismertetett reakcióvázlatokkal analóg módon eljárva hajtjuk végre.

A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak.

A KIINDULÁSI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA

1. PÉLDA

17fi-HIDROXI-17a-METIL-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

a) 15a-Acetoxi-4-androszten-3,17-dion

168 g 15a-hidroxi-4-androszten-3,17-diont 250 ml piridin és 125 ml ecetsav-anhidrid elegyében gőzfürdőn melegítünk.

perc után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és keverjük.A kicsapódó terméket leszivatjuk, metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Etil-acetátból végzett átkristályositás után 120 g alcim szerinti terméket kapunk. O.p.: 145°C.

b) 15a-Acetoxi-3-metoxi-androszta-3,5-dien-17-on

10,0 g 15a-acetoxi-4-androszten-3,17-diont 60 ml dimetoxi-propánnal és 1,0 g piridinium-4-toluol-szulfonáttal visszafolyatás közben keverünk. 5 óra múlva 1 ml piridint adunk az elegyhez, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A nyersterméket hexán/aceton elegyből átkristályositjuk. Az alcim szerinti termék kitermelése 9,6 g, o.p. 209°C.

♦ « • ♦·* ·· • · «· ·

Ί · ·

- 15 »

c) 3-Metoxi-17g-metil-androszta-3,5 , 15-trien-17£-ol

13,2 g 15a-acetoxi-3-metoxi-androszta-3,5-dien-17-onhoz 500 ml tetrahidrofuránban 0°C-on argon atmoszférában 80 ml 1,6M éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk. 45 perc múlva az elegyhez óvatosan telített ammónium-klorid oldatot adunk, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexán/etil-acetát grádienssel szilikagélen kromatografáljuk; igy 11,9 g alcím szerinti terméket kapunk. O.p. 146,8°C /aceton-hexán elegyből/.

d) 17E-Hidroxi-17g-metil-androszta-4,15-dien-3-on

14,9 g 3-metoxi-17g-metil-androszta-3,5,15-trien-17β-ο1hoz 360 ml metanol és 37 ml viz elegyében szobahőmérsékleten 12 ml cc. sósavat csepegtetünk. 3 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk. Az alcim szerinti vegyület kitermelése 5,8 g; o.p. 170,3°C /aceton-hexán elegyből/.

2. példa

17a-ETINIL-17fi-HIDROXI-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

600 ml tetrahidrofuránhoz 200 ml 1,6M hexános butil-litium oldatot adunk és az elegybe 45 percen át 0°C-on acetilént vezetünk be. Ezután, 400 ml tetrahidrofuránban oldva 20,0 g 15a-acetoxi-3-metoxi-androszta-3,5-dien-17-ont ♦ ♦ ···· 4» WH * · · w · · · « • ··· · ·· · • «·♦·«· adagolunk. 2 óra múlva óvatosan telitett ammónium-klorid oldatot adagolunk, etil-acetáttal higitjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékhez 400 ml metanolban és 50 ml vizben szobahőmérsékleten 14 ml cc. sósavat csepegtetünk. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet jeges vizbe öntjük és keverjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mosszuk, etil-acetátban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát gradienssel kromatografáljuk. 9,5 g cim szerinti terméket kapunk, o.p. 206,4°C /aceton-hexán elegyből/.

3. példa

17a-KLÓR-ETINIL-17S-HIDROXI-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON ml 1,2-diklór-etilént 100 ml dietil-éterben oldunk és 0°C-on 80 ml 1,6 M dietil-éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 6,3 g 15a-acetoxi-3-metoxi-androszta-3,5-dien-17-ont, 100 ml tetrahidrofuránban oldva, adagolunk az oldathoz. A reakcióelegyhez 15 perc múlva telített ammónium-klorid oldatot adagolunk, majd etil-acetáttal higitjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékhez szobahőmérsékleten 130 ml metanol és 15 ml viz elegyét - amely 4 ml cc. sósavat tartalmaz - csepegtetjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet jeges vizbe keverjük be, a kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, etil-acetátban feloldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk.

·· «««4 «· «4 4·*· • · · « · * · • ··· · ·· « • · « · * ·

2,6 g cim szerinti terméket kapunk, hab alakjában.

4. példa 17a-BRÓM-ETINIL-17S-HIDROXI-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

4,0 g 17a-etinil-17S-hidroxi-androszta-4,15-dien-3-ont 80 ml aceton és 10 ml viz elegyében oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 2,8 g N-bróm-szukcinimidet és 300 mg ezüst-nitrátot adunk. 30 perc múlva a reakcioelegyet nátrium-szulfátot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, etil-acetátban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,1 g cim szerinti terméket kapunk, hab alakjában.

5. példa

17fi-HIDROXI-17a-PROPIN-l-IL-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

150 ml 1,6M hexános butil-litium oldatot hozzáadunk 400 ml tetrahidrofuránhoz és az oldatba 0°C-on 30 percen át propint vezetünk be. Ezután 15 g 15a-acetoxi-3-metoxi-androszta-3,5-dien-on 300 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, 1 órán át reagálni hagyjuk a komponenseket és az elegyhez telitett ammónium-klorid oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 300 ml metanol és 20 ml viz elegyében szobahőmérsékleten szuszpendáljuk és csepegtetve 10 ml cc. sósavat adagolunk. 1 óra múlva a reakcioelegyet jeges vízbe öntjük, a kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, etil-acetátban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A • «

- 18 nyersterméket szilikagélen, hexán/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk. így 6,3 g cím szerinti terméket kapunk hab alakjában.

6. példa 17fi-HIDROXI-4,17a-DIMETIL-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

a) 176-Hidroxi-17a-metil-4-/fenil-tiometil/-androszta-4,15-dien-3-on

9,2 g 17E-hidroxi-17a-metil-androszta-4,15-dien-3-ont 80 ml trietanol-aminban argon atmoszférában, 110°C-on 2,1 ml tiofenollal és 2,1 ml vizes /37%-os/ formaldehid-oldattal reagáltatunk. 5 óra múlva, majd további 18 óra múlva ismételten 2,1 ml tiofenolt és 2,1 ml formaldehid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet összesen 32 órán át keverjük és végül jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, metilén-kloridban felvesszük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát grádienssel. 7,9 g alcím szerinti terméket kapunk; o.p. 146,8°C (aceton/hexán elegyből) .

b) 17fi-Hidroxi-4,17g-dimetil-androszta-4,15-dien-3-on

Kb. 10 g Raney-nikkelhez 200 ml acetonban 6,8 g 17S-hidroxi-17a-metil-4-/fenil-tiometil/-androszta-4,15-dien-3-ont adunk /200 ml acetonban oldva/ és az elegyet argon atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. 30 óra múlva az oldatot dekantáljuk a Raney-nikkelről, a Raney-nikkelt • · ·

- 19 i többször mossuk acetonnal, az acetonos oldatokat egyesítjük, Celite-n szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket aceton/hexán elegyből átkristályositjuk.

Kitermelés: 3,4 g alcím szerinti termék. O.p.: 184°C (aceton/hexán elegyből).

7. példa

17a-ETINIL-4-/FENIL-TIOMETIL/-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

a) 15a-Hidroxi-4-/fenil-tiometil/-androszt-4-én-3,17-dion g 15a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont a 6a) példában leírttal analóg módon trietanol-aminban tiofenollal és formaldehiddel reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-acetát grádienssel. Hab alakjában 11 g 15a-hidroxi-4-/fenil-tiometil/-androszt-4-én-3,17-diont kapunk.

b) 15a-Hidroxi-4-metil-androszt-4-én-3,17-dion

10,0 g 15a-hidroxi-4-/fenil-tiometil/-androszt-4-én-3,17-diont a 6b) példában leírtakkal analóg módon Raney-nikkellel reagáltatunk. Hab alakjában 4,8 g, alcím szerinti terméket különítünk el.

c) 15a-Acetoxi-4-metil-androszt-4-én-3,17-dion

4,2 g 15a-hidroxi-4-metil-androszt-4-én-3,17-diont az la) példában leírtakkal analóg módon acetilezünk. A nyersterméket szilikagélen, hexán/etil-acetát grádienssel kromatografálva 3,9 g, alcím szerinti terméket kapunk.

• · ·

d) 15a-Acetoxi-3-metoxi-4-metil-androszta-3,5-dien-17-on

5,0 g 15a-acetoxi-4-metil-androszt-4-én-3,17-diont 40 ml

2,2-dometoxi-propánban 500 mg piridinium-p-toluol-szulfonáttal 80°C-on keverünk. 6 óra múlva 1 ml trietil-amint adagolunk, a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 2% trietil-amint tartalmazó szilikagélen hexán/-etil-acetát grádienssel kromatografáljuk. Olaj alakjában 3,8 g, alcím szerinti terméket kapunk.

e) 17g-Etinil-17fi-hidroxi-4-metil-androszta-4,15-dien-3~on

3,5 g 15a-acetoxi-3-metoxi-4-metil-androszt-3,5-dien-17-ont az 5. példában leírtakhoz hasonlóan acetilénnel reagáltatunk. A kapott 17a-etinil-3-metoxi-4-metil-androszta-3,5,15-trien-176-olt az 5. példában leírtak szerint metanol/viz elegyben cc. sósavval reagáltatjuk. A nyersterméket szilikagélen, hexán/etil-acetát grádienssel kromatografálva hab alakban 1,3 g, alcím szerinti terméket kapunk.

8. példa 17B-HIDROXI-17a-METIL-6-METILÉN-ANDROSZTA-4,15-DIEN-3-ON

500 mg 17£-hidroxi-17a-metil-androszta-4,15-dien-3-ont

8,3 ml tetrahidrofuránban 60°C-on argon atmoszférában 348 mg paraformalédehiddel és 2,2 g N-metil-anilinium-trifluoracetáttal keverünk. 3,5 óra múlva a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szá • · · · ritjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen pentán/dietil-éter gradienssel kromatografálva 226 mg, cim szerinti terméket kapunk. O.p.: 162°C /izopropil-éterből/.

9. példa 17fi-HIDROXI-4,17a-DIMETIL-6-METILÉN-ANDROSZT-4-EN-3-ON

a) 17fi-Hidroxi-17a-metil-6-metilén-4-/fenil-tiometil·/androszt-4-en-3-on

200 mg 17E-hidroxi-17a-metil-6-metilén-androszt-4-en-3-ont /Tetrahedron 20, p. 597, 1964/ a 6a) példában leírtakhoz hasonlóan trietanol-aminban tiofenollal és formaldehiddel reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát grádienssel kromatografálva 190 mg, alcím szerinti terméket kapunk, olaj alakjában.

b) 4,17a-Dimetil-17S-hidroxi-6-metilénandroszt-4-en-3-on

400 mg 17E-hidroxi-17a-metil-6-metilén-4-/fenil-tiometil/-androszt-4-en-3-ont a 6b) példában leírtak szerint Raney-nikkellel kezelünk. 107 mg, alcim szerinti terméket kapunk, o.p. 193-196°C.

10. példa

17S-HIDROXI-4,7a,17a-TRIMETIL-ANDROSZT-4-EN-3ON

a) 17B-Hidroxi-7a,17g-dimetil-4-/fenil-tiometil/-androszt-4en-3-on

1,3 g 17S-hidroxi-7a,17a-dimetil-androszt-4-en-3-ont « · · /Steroids 1, p. 299, 1963/ a 6a) példában leirtak szerint trietanol-aminban tiofenollal és formaldehiddel reagáltatunk. Nyerstermékként 2 g, alcím szerinti terméket különítünk el.

b) 175-Hidroxi-4,7a,17a-trimetil-androszt-4-en-3-on

2,0 g 17E-hidroxi-7a,17a-dimetil-/fenil-tiometil/-androszt-4-en-3-ont a 6b) példában leírtakkal analóg módon Raney-nikkellel kezelünk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, pentán/dietil-éter grádienssel. 765 mg alcím szerinti terméket kapunk, o.p. 126°C /izopropil-éterből/.

• ·

11. példa

176-HIDROXI-17a-METIL-ll-METILÉN-ANDROSZT-4-EN-3-ΟΝ

a) 3,3:17,17-Bisz/etilén-dioxi/-androszt-5-en-lla-ol g lla-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont /J.Org.Chem. 19, p. 40, 1954/ 370 ml metilén-klorid, 315 ml etilén-glikol és 105 ml ortohangyasav-trimetil-észter elegyében 60°C-on 530 mg p-toluol-szulfonsavval keverünk. 6 óra múlva 10 ml piridint adunk az elegyhez, vákuumban bepároljuk és a maradékot jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket keszivatjuk, vízzel mossuk, metilén-kloridban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etil-acetátból végzett kristályosítás után 49 g, alcím szerinti terméket kapunk. O.p.: 211-216°C /aceton/hexán elegyből/.

b) 3,3:17,17-Bísz/etilén-dioxi/-androszt-4-en-ll-on g 3,3:17,17-bisz/etilén-dioxi/-androszt-5~en-lla-olhoz 290 ml dimetil-formamidban jeges vízzel való hűtés közben

66,2 g piridinium-dikromátot adunk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 20 óra múlva a keveréket 2 liter etil-acetátba öntjük és kovaföldön szűrjük át. Az etil-acetátot fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 39 g, alcím szerinti terméket kapunk. O.p.: 180-182°C /aceton/hexán elegyből/.

c) 3,3:17,17-Bisz/etilén-dioxi/-lla-metil-androszt-5-en11β-ο1 g 3,3:17,17-bisz/etilén-dioxi/-androszt-5-en-ll-ont • ·

130 ml tetrahidrofuránban argon atmoszférában és jeges-vizes hűtés mellett hozzáadunk 98 ml 1,6M éteres metil-litium oldathoz, amelyet 130 ml tetrahidrofuránba mértünk be. 1 óra múlva, lassan, telitett ammónium-klorid oldatot csepegtetünk, a reakcióelegyet etil-acetáttal higitjuk, vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Aceton/hexán elegyből végzett kristályosítás után 7 g, alcím szerinti terméket kapunk, o.p. 187-189°C /aceton/hexán elegyből/.

d) llg-Hidroxi-lla-metil-androszt-4-én-3,17-dion

2,1 g 3,3:17,17-bisz/etilén-dioxi/-lla-metil-androszt-5-en-Ιΐβ-olhoz 40 ml acetonban szobahőmérsékleten 0,8 ml 2N sósavat adunk. 6 óra múlva az oldatot jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/etil-acetát grádienssel és a terméket aceton/hexán elegyből kristályosítjuk. 1,1 g, al cim szerinti terméket kapunk; o.p. 150-151°C /aceton/hexán elegyből/.

e) ll-Metilén-androszt-4-én-3,17-dion g Ιΐβ-hidroxi-lla-metil-androszt-4-én-3,17-diont 50°Con 100 ml cc. hangyasavval reagáltatunk. 6 óra múlva az oldatot keverés közben nátrium-hidroxidot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vizzel mossuk, etil-acetátban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen metilén-klorid/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk. 5 g, alcím ·· ···· ·· ·♦ ···· ··* *··· · ···· « · · · • · · · · · ···· · · · · ♦ · · ·· ·

- 25 * szerinti terméket kapunk; o.p. 157-160°C /aceton/hexán elegyből/.

f) 3,3-Etilén-ditio-ll-metilén-androszt-4-4n-17-on g ll-metilén-androszt-4-én-3,17-diont 5 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 0,2 ml bór-trifluorid-éterátot és 0,6 ml 1,2-etán-ditiolt adunk. 22 óra múlva a reakcióelegyet jeges vizbe öntjük, a kivált terméket leszivatjuk és hideg metanollal mossuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-acetát grádienssel. 960 mg, alcím szerinti terméket kapunk; o.p. 215-216°C /aceton/hexán elegyből/.

g) 3,3-Etilén-ditio-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-

17β-ο1

5,4 ml 3M dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot szobahőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 1 g 3,3-etilén-ditio-ll-metilén-androszt-4-en-17-onhoz, amelyet 15 ml tetrahidrofuránban oldottunk fel. 4 óra múlva telített ammónium-klorid oldatot adunk a reakcióelegyhez, azt etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/aceton grádienssel kromatografáljuk. 280 mg, alcím szerinti terméket kapunk; o.p. 174-175°C /aceton/hexán elegyből/.

h) 17β-Hidroxi-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-3-on

500 mg 3,3-etilén-ditio-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-17fi-olt 18 ml metanol és 2 ml viz elegyében oldunk és • · • · · · • · · • · « · • ·· · • · · · « · ···· ··· ···· ·· *

- 26 szobahőmérsékleten 800 mg /bisz(trifluor-acetoxi)-jód/-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc múlva jeges vizbe öntjük, keverés közben. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, etil-acetátban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/aceton grádienssel kromatografáljuk; igy 320 mg, cim szerinti terméket kapunk, o.p. 155-157°C /aceton/hexán elegyből/.

12. példa 116-FLUOR-17fi-HIDROXI-17224-METIL-ANDROSZT-4-EN-3-ON

a) llS-Fluor-3-metoxi-androszta-3,5-dien-17-on

10,0 g llE-fluor-androszt-4-én-3,17-diont /US 396 713, 1976/ 60 ml dimetoxi-propánnal és 1,0 g piridinium-4-toluol-szulfonáttal visszafolyató hűtő alatt keverünk. 8 óra múlva 1 ml piridint adunk az elegyhez, azt etil-acetáttal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexán grádienssel kromatografáljuk. Kitermelés: 7,8 g alcim szerinti termék, hab alakjában.

b) llS-Fluor-3-metoxi-17g-metil-androszta-3,5-dien-17£-ol

1,4 g llE-fluor-3-metoxi-androszta-3,5-dien-17-ont 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0°C-on argon atmoszférában 8 ml 1,6M éteres metil-litium oldatot csepegtetünk hozzá. 45 perc múlva, óvatosan, telitett ammónium-klorid oldatot adagolunk, az elegyet etil-acetátal higitjuk, vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, hexán/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk.

• « ··«« ·« ·* ···« ··· · * » · · • ··· ♦ ·» · • ·»·>· ···· ··♦ ··♦· ·· *

- 27 900 mg, alcim szerinti terméket kapunk, hab alakjában.

c) 11β-Fluor-17S-hidroxi-17a-metil-androszt-4-en-3-on

1,5 g HE-fluor-3-metoxi-17a-metil-androszta-3,5-dien-17E-olt 35 ml metanol és 3,5 ml viz elegyében szuszpendálunk és az elegyhez szobahőmérsékleten 1,2 ml cc. sósavat csepegtetünk. 1 óra múlva a reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát gradienssel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,1 g, alcim szerinti termék, hab alakjában.

13. példa

17S-ACETOXI-17a-METIL-3-OXO-ANDROSZT-4-EN-3-ON

a) 17B-Acetoxi-17a-metil-3-oxo-androszt-4-én-7a-karbonitril

17,1 g 17fi-acetoxi-17a-metil-androszta-4,6-dien-3-ont /US

033 752, 1962/ 170 ml toluolban oldunk és szobahőmérsékleten 100 ml, 1M toluolos dietil-alumínium--cianid oldatot adunk hozzá. 24 óra múlva a reakcióelegyet kálium-nátrium-tartarát oldathoz adjuk, az elegyet etil-acetáttal higitjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 500 ml metanolban szobahőmérsékleten 360 mg kálium-karbonáttal reagáltatjuk, majd 2,5 óra múlva a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal higitjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen metilén-klorid- «· «♦*· w«- ·· ·«·· «·« ··«» · « ··· · «* · * · · · · · «··* ··· ·»»· ·· ·

- 28 r /(tere.butil-metil)-éter grádienssel kromatografáljuk. 13 g, alcím szerinti terméket kapunk; o.p. 211-216°C /izopropil-éterből/.

b) 17S-Acetoxi-3,3-etilén-ditio-17a-metil-androszt-4-én-7g-

-karbonitril g 17S-acetoxi-17a-metil-3-oxo-androszt-4-én-7a-karbonitrilt 5 ml metanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 0,2 ml bór-trifluorid-éterátot és 0,6 ml 1,2-etán-ditiolt adagolunk. 3 óra múlva a reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszivatjuk és hideg metanollal mossuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk pentán/dietil-éter grádienssel. 1,1 g, alcím szerinti terméket kapunk; O:P: $)_%0°C /izopropil-éterből/.

c) 3,3-Etilén-ditio-17S-hidroxi-17a-metil-androszt-4-én-7a-karbaldehid

9,8 g 17E-acetoxi-3,3-etilén-ditio-17a-metil-androszt-4-én-7a-karbonitrilhez 294 ml toluolban -20°C-on, argon atmoszférában 41,3 ml 20%-os toluolos diizobutil-aluminium-hidrid oldatot adunk. 2 óra múlva az oldatot beleöntjük 600 ml 10%-os borkősav-oldatba, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etilacetáttal végzett extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk. Kitermelés: 4,6 g, alcim szerinti termék, hab alakjában.

*«·« «·<** ·· • · · · · * · • Λ · · · ·* · ♦ · · · · · ·«·· ··· ·♦*· ♦· *

d) 3,3-Etilén-ditio-17a-metil-7a-vinil-androszt-4-én-17g-ol

34,5 g metil-trifenil-foszfónium-bromidot 100 ml dioxánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz argon atmoszférában, jeges vízzel való hűtés közben 58,5 ml 1,3M hexános butil-litium oldatot adunk. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet, majd 60 ml dioxánban oldva 4,6 g 3,3-etilén-ditio-17E-hidroxi-17a-metil-androszt-4-én-7a-karbaldehidet adunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet jeges vízhez adjuk, a kivált terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát grádienssel kromatografáljuk. Kitermelés: 4 g, alcím szerinti termék; o.p. 113-114°C /izopropil-éterből/.

e) 17β-Hidroxi-17g-metil-7g-vinil-androszt-4-en-3-on

4,6 g 3,3-etilén-ditio-17g-metil-7a-vinil-androszt-4-en-176-olt 115 ml acetonitril és 2,3 ml viz elegyében 2,3 g nátrium-hidrogénkarbonát és 23,5 ml metil-jodid hozzáadásával 70°C-on keverünk. 6 óra múlva az elegyet etil-acetáttal higitjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-acetát grádienssel. 3 g, alcím szerinti terméket kapunk; o.p. 116-117°C /izopropil-éterből/.

♦ · ··«« ·« ·· ♦·*« ·«» ««?<· · • fr · · * <· · s · · · · · ·-«·* ··· ·««« <« ·

- 30 I

A 2-HIDROXI-METILÉN-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA

14. példa (Z)-17fi-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszta-4,15-dien-3-on

4,6 g 17E-hidroxi-17a-metil-androszta-4,15-dien-3-onhoz ml tetrahidrofurán és 70 ml toluol elegyében szobahőmérsékleten 4,6 ml hangyasav-etilésztert adunk.

Ezután kis részletekben 3,5 g nátrium-hidridet /60%-os paraffines szuszpenzió/ adagolunk. 6 óra múlva a reakcióelegyet óvatosan belekeverjük sósavat tartalmazó jeges vizbe, a kicsapódó terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, metilén-kloridban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-észter grádienssel. 2,4 g, cim szerinti terméket kapunk; o.p. 176°C /aceton/hexán elegyből/.

15. példa (Z)-17fi-Etinil-17g-hidroxi-2-hidroxi-metilén-androszt-4,15dien-3-on

9,0 g 17a-etinil-17E-hidroxi-androszta-4,15-dien-3-ont a

14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 6,2 g nyerstermék.

16. példa ·· • » · V · · « ··· · • · · *

- 31 t (Ζ) -17g-Klór-etinil-17E-hidroxi-2-hidroxi-metilén-androszta4,15-dien-3-on

6.2 g 17g-klór-etinil-176-hidroxi-androszta-4,15-dien-3ont a 14. példa szerint eljárva a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,8 g hab.

17. példa (Z)-17u-Brőm-etinil-17£-hidroxi-2-hidroxi-metilén-androszta-4 , 15-dien-3-on

4.3 g 17g-bróm-etinil-17E-hidroxi-androszta-4,15-dien-3ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,3 g /olaj/.

18. példa (Z)-17S-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17g-propin-l-il-androszta-4,15-dien-3-on

2,9 g 17B-hidroxi-17g-propin-l-il-androszta-4,15-dien-3ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,4 g, hab alakjában.

19. példa (Z)-17E-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-4,17g-dimetil~androszta-4,15-dien-3~on

5,0 g 17S-hidroxi-4,17g-dimetil-androszta-4,15-dien-3-ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké

V V 4 · * 4 * ··· 4 ·« · (* · · ♦ · · alakítunk, át. Kitermelés: 1,3 g; o.p. 218°C /aceton/hexán elegyből/.

20. példa (Z)-17g-Etinil-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4-metil-androszta-4,15-dien-3~on

4,6 g 17a-etinil-17fí-hidroxi-4-metil-androszta-4,15-dien-3-ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,1 g, hab alakjában.

21. példa (Z)-17S-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17g-metil-6-metilénandroszt-4-en-3-on

3,0 g 17E-hidroxi-17a-metil-6-metilén-androszt-4-en-3-onhoz /Tetrahedron 20, p. 597, 1964/ 70 ml piridin és 10,2 ml hangyasav-metilészter elegyében szobahőmérsékleten 2,2 g nátrium-metilátot adunk. 18 óra múlva a reakcioelegyet keverés közben sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid/(tere.butil-metil)-éter grádienssel. 2,1 g cim szerinti terméket kapunk hab alakjában.

22. példa (Ζ)-6 ,6-Etilén-17E-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszt-4-en-3-on

16,0 g 17K-acetoxi-6,6-etilén-17a-metil-androszt-4-en-3ont /US 3 499 891, 1970/ a 21. példában leirtak szerint reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/(tere.butil-metil)-éter grádienssel. 15,3 g cim szerinti terméket kapunk, hab alakjában.

23. példa (Z)-17β-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-6-metilén-androszta-4,15-dien-3~on

6,8 g 17β-1ιίάΓθχϊ-17α-ιηθίί1-6-ιηθίϊ1έη-3ηάΓθΞζΡ3-4,15-dien-3-ont 1 21. példa szerint a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 5,3 g, hab alakjában.

24. példa

J^J_iV7j3zlíiőxoxijL2diibxo2<idnetjJ^énd7a^d⁷^ndiíietilj2a_;ndrosz_ts -4-en-3~on

400 mg 17fi-hidroxi-7a,17a-dimetil-androszt-4-en-3-ont /Steroids 1, p. 299, 1963/ a 21. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 380 mg, hab alakj ában.

25. példa (Z) -^fi-Hidroxi^-hidroxi-metilén-Á, 17g-dimetil-6-metilén• · · ·

- 34 i androszt-4-en-3-on

2,5 g

17S-hidroxi-4,17a-dimetil-6-metilén-androszt-4-en-3-ont a

21. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,1 g, hab alakjában.

26. példa (Z) -17S-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-4,17a, 17a-trimetil-androszt-4-en-3-on

700 mg 17£-hidroxi-4,7a,17a-trimetil-androszt-4-en-3-ont a 21. példa szerint eljárva a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 414 mg, hab alakjában.

27. példa (Z) -17B-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-7a-metil-17g-vinil-androszt-4-en-3-on

1,3 g 17E-hidroxi-7a-metil-17a-vinil-androszt-4-en-3-ont /US 3 262 949, 1966/ a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 850 mg, hab alakjában.

28. példa (Z)-17S-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-15a,16a-metilénandroszt-4-en-3-on

314 mg 176-hidroxi-17a-metil-15a,16a-metilén-androszt-435 en-3-ont /Chem.Ber. 106, p. 888, 1973/ a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. O.p.: 199-200°C /acetonitril/hexán elegyből/.

29. példa (Z)-17β-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-11-metilén-androszt-4-en-3-on

1,6 g 17E-hidroxi-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-3ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 960 mg, hab alakjában.

30. példa (Z)-11β-Fluor-17β-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metilandroszt-4-en-3-on

650 mg Ιΐβ-fluor-17S-hidroxi-17a-metil-androszt-4-en-3ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 380 mg, hab alakjában.

31. példa (Z)-17fi-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-17g-metil-7g-vinilandroszt-4-en-3-on

586 mg 17E-hidroxi~17a-metil-7a-vinil-androszt-4-en-3-ont a 14. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 357 mg, hab alakjában.

32. példa (Z) - 17E-Hidroxi-2-hidroxi-metilén-4a, 17a-dimetil-5a-androsztán-3-on g 17fi-hidroxi-4a,17a-dimetil-5a-androsztán-3-ont /DAS 1134371, 1962/ a 14. példa szerint eljárva a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1 g, hab alakjában.

AZ 1'H-SZTEROIDO/3,2-c/PIRAZOLOK ELŐÁLLÍTÁSA

33. példa

17a-Metil-1¹H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,8 g (Z)-17S-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszta-4,15-dien-3-onhoz 30 ml etanolban szobahőmérsékleten 0,6 ml /95%-os/ hidrazint adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Nyerstermékként 1,8 g cim szerinti terméket kapunk.

34. példa

4,17a-Dimetil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17fi-ol

2,7 g (Z)-17β-ύ.ίάΓθχί-2-Ιιίάτοχί-ιηβίί1όη-4,17a-dimetilandroszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,3 g; o.p.

162°C.

35..példa

17g-Etinll-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-175-01

5.4 g (Z)-17a-etinil-175-hidroxi-2-hidroxi-metilén-androszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 4,2 g nyers termék.

36. példa

17a-Etinil-4-metil-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol175-01

4.5 g (Z)-17a-etinil-175-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4-metil-androszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 3,4 g, hab alakjában.

37. példa

17g-Klór-etini!-1'H-androszta-4,15~dieno/3,2-c/pirazol-175-01

2,3 g 17a-klór-etinil-175-hidroxi-2-hidroxi-metilén-androszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerint a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,1 g nyerstermék.

38. példa

17g-Bróm-etinil-l' H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol178-01

1,9 g (Z)-17g-bróm-etinil-178-hidroxi-2-hidroxi-metilén-androszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,8 g nyerstermék.

39. példa

17a-Propin-l-il-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ol

1,3 g (z)-178-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-propin-l-il-androszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,2 g nyerstermék.

40. példa

17a-Metil-6-metilén-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol- 17β-ο1

2,0 g (Z)-178-hidroxi-2-hidroxi-metilén~17g-metil-6-metilén-androszta-4,15-dien-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,4 g, hab alakjában.

41. példa

17g-Metil-6-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

2,1 g (Z)-17S-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-6-metilén-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,9 g, hab alakj ában.

42. példa

6,6-Etilén-17g-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17g-ol

15,3 g (Z)-6,6-etilén-17E-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 15,8 g, hab alakjában.

43. példa

4,17a-Dimetil-6-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17S-O1

3,4 g (Z)-17S-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4,17a-dimetil-6-metilén-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 3,1 g nyerstermék, hab alakjában.

44. példa

7a,17a-Dimetil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pírazol-17fi-ol·

1,8 g (Z)-7a,17a-dimetil-17E-hidroxi-2-hidroxi-metilén

-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,5 g nyerstermék, hab alakjában.

45. példa

4,7a,17a-Trimetil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-175-01

405 mg (Z)-175-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4,7a,17a-trimetil-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 435 mg nyerstermék, hab alakjában.

46. példa

7g-Metil-17a-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-175-ol

680 mg (Z)-176-hidroxi-2-hidroxi-metilén-7a-metil-17a-vinil-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 580 mg, hab alakj ában.

47. példa

17a-iyietil- 15g, 16g-metilén-1' H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

970 mg (Z)-17S-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-15a,16a-metilén-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 930 mg. O.p.: 190-200°C.

···

48. példa

17g-iy[etil-ll-metilén-l¹ H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17E-ol

800 mg (Z)-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 750 mg nyerstermék.

49. példa llfi-Fluor-17g-metil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,4 g (Z)-llβ-fluor-17β-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17αmetil-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,2 g, nyerstermék alakjában.

50. példa

17g-Metil-7g-vinil-l'H-androszt-4~eno/3,2-c/pirazol-17fi-ol

357 mg (Z)-176-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-7g-vinil-androszt-4-en-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 309 mg nyerstermék.

51. példa

4g,17g-Dimetil-1'H-5g-androsztano/3,2-c/pirazol-17E-ol g (Z)-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4g,17g-dimetil-5g• ·· ♦ ··

- 42 -androsztan-3-ont a 33. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 950 mg nyerstermék.

AZ l'-ACIL- ÉS 1'-MEZIL-SZTEROIDO/3,2-c/PIRAZOLOK ELŐÁLLÍTÁSA

52. példa

1¹-Mezil-17a-metil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol~17β~ο1

1,6 g 17a-metil-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17S-olhoz 10 ml piridinben 0°C-on 0,5 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. 30 perc múlva a reakcióelegyet keverés közben jeges vizbe öntjük. A kicsapódó terméket szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-acetát grádienssel. 1,0 g cim szerinti terméket kapunk; o.p. 198°C /aceton/hexán elegybol/.

53. példa

1'-Mezil-4,17g-dimetil-l'H-androszta-4,15~dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

2,2 g 4,17a-dimetil-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17fi-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,6 g. O.p.:

• ···

- 43 218°C /aceton/hexán elegyből/.

54. példa

17g-Etinil-1¹-mezil-1¹H-androszta-4,15~dieno/3,2-c/pirazol-17fi-ol

3,1 g 17g-etinil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol17S-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,2 g. O.p.: 246°C /aceton/hexán elegyből/.

55. példa

17g-Etinil-1'-mezil-4-metil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/~ pirazol-17β-ο1

1,3 g 17g-etinil-4-metil-l'H-androszta-4,15-dieno(3,2c/pirazol-17£-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 250 mg, hab alakj ában.

56. példa

17g-Klór-etinil-1'-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β~ο1

1,8 g 17g-klór-etinil-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2c/pirazol-17fi-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 980 mg, hab alakj ában.

·«· ···

57. példa

17a-Brőm-etinil-l¹-mezil-1¹H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,3 g 17a-bróm-etinil-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2c/pirazol-17E-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 680 mg, hab alakj ában.

68. példa

1'-Mezil-17a-propin-l-il-l'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

800 mg 17a-propin-1-il-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17fi-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 340 mg, hab alakj ában.

59. példa

1'-Acetoxi-17a-metil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,1 g 17a-metil-l'H-androszta-4,15-fdieno/3,2-c/pirazol17fi-olhoz 7 mlpiridinben szobahőmérsékleten 0,5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. 30 perc múlva a reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-acetát gradiens mellett. 530 mg cim szerinti terméket kapunk, hab alakjában.

60. példa

1'-Acetoxi-4,17a-dimetil-1'H-androszta-4,15~dieno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

950 mg 4,17a-dimetil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17S-olt az 59. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 370 mg, hab alakj ában.

61. példa

1'-Mezil-17a-metil-6-metilén-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17E-ol

860 mg 17a-metil-6-metilén-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2c/pirazol-17ft-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 210 mg, hab alakj ában.

62. példa

1'-Mezil-17a-metil-6-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17fi-ol

1,9 g 17a-metil-6-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2c/pirazol-17S-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a ···

- 46 J cím szerinti termnékké alakítunk át.Kitermelés: 742 mg;

o.p.: 190°C /bomlik, izopropil-éterből/.

63. példa

6,6-Etilén-l'-mezil-17g-metil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

17,1 g 6,6-etilén-17a-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2c/pirazol-17E~olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 8,1 g; o.p. 195-196°C /izopropil-éterből/.

64. példa

1'-Mezil-4,17g-dimetil-6-metilén-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,7 g 4,17g-dimetil-6-metilén-1'H-androszt-4-eno/3,2c/pirazol-17fi-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 850 mg, hab alakjában.

65. példa

1'-Mezil-7g,17g-dimetil-l¹H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,4 g 7g,17g-dimetil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol17E-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 940 mg; o.p.: 191-192°C ···» /izopropil-éterből/.

66. példa

1'-Mezil-4,7g,17a-trimnetil-l¹H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

430 mg 4,7a,17a-trimetil-1’H-androszt-4-eno/3,2c/pirazol-17E-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 290 mg; o.p. 210°C /izopropil-éterből/.

67. példa

1'Mezil-7g-metll-17a-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/piraζο1-17β-ο!

640 mg 7a-metil~17a-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17E-olt az 52. példa szerintivel analóg módon a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 290 mg, hab alakj ában.

68. példa

1¹-Mezil-17g-metil-15a,16a-metilén-1'H-androszt-4-eno/3,2c/pírazol-17β-ο1

840 mg 17a-metil-15a,16a-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1ί az 52. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 450 mg; o.p. 199°C /bomlik/.

69. példa

1¹-Mezil-17g-metil-ll-metilén-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

320 mg 17a-metil-11-metilén-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17E-olt az 52. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 130 mg, hab alakjában.

70. példa

HS-Fluor-l'-mezil-17g-metil-l'H-androszteno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

530 mg Ιΐβ-fluor-17g-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17S-olt az 52. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 310 mg, hab alakjában.

71. példa

1'-Mezil-17g-metil-7g-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-17β-ο1

300 mg 17g-metil-7g-vinil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-176-olt az 52. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 133 mg; o.p. 175-176°C /izopropil-éterből/.

72. példa ’ · ··· a* ·”· * ···· ·»·* ···· ·· *

1'-Mezil-4a,17a-dimetil-l'H-5g-androsztano/3,2-c/pirazol-17β-ο1

1,1 g 4g,17g-dimetil-l'H-5g-androsztano/3,2-c/pirazol-17fi-olt az 52. példa szerint eljárva a cim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 945 mg; o.p. 197-198°C /izopropil-éterből/.

A MEZIL-TRIAZOLOK ELŐÁLLÍTÁSA

73. példa

2'-Mezil-4,17g-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1

a) 17β-Hidroxi-2-hidroxi-imino-4,17g-dimetil-androszt-4-en-

- 3 - on g (Z)-17B-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4,17g-dimetil-

-androszt-4-en-3-onhoz /US 3 704 295, 1972/ 200 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol elegyében hozzáadunk 25 g nátrium-nitritet, 50 ml vízben oldva. Az elegyhez ezután 15 perc alatt 15-20°C-on 43,7 ml etil-acetátot csepegtetünk. 1 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és keverjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Szilikagélen metilén-klorid/aceton grádienssel való kromatografálás után nyerstermékként 25 g, alcim szerinti vegyületet kapunk; o.p. 198-200°C /izopropil-éterbol/.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-4, 17g-dimetil-androszt-4-en-17β-ο1 g 17β-hidroxi-2-hidroxi-imino-4,17g-dimetil-androszt-

4-en-3--ont 500 ml metanolban szobahőmérsékleten 7 g metán-szulfonil-hidraziddal és 1,6 ml cc. sósavval kezelünk. 24 óra múlva 3 g nátrium-acetatot adunk az elegyhez, az oldószert vákuumban teljesen ledesztilláljuk, a reakcióterméket dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/aceton grádienssel. Nyerstermékként 16 g, alcim szerinti terméket kapunk.

c) 2'-Mezil-4,17a-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1 g 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-4,17g-dimetil-androszt-4-en-17E-olt 160 ml piridinben szobahőmérsékleten 8 ml metán-szulfonsav-kloriddal kezelünk. 3,5 óra múlva jeges vízzel való hűtés közben 1,8 ml vizet adagolunk, 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, majd metilén-klorid/(metil-terc.butil)-éter grádienssel kromatografáljuk. Kitermelés: 10,2 g alcim szerinti termék; o.p. 190-191°C /bomlik, izopropil-éterből/.

74. példa

2'-Mezil-17g-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en51

-175-01

a) 175-Hidroxi-2-hidroxi-imino-17g-metil-andros zt-4-en-3-on

1,8 g (Z)-17ö-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17g-metil-androszt-4-en-3-ont a 73.a) példa szerint az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 880 mg nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17g-metil-androszt-4~en-175-ol

800 mg 175-hidroxi-2-hidroxi-imino-17g-metil-androszt-4en-3-ont a 73.b) példa szerint eljárva az alcim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 665 mg nyerstermék.

c) 2'-Mezil-17g-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-175-ol·

490 mg 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17g-metil-androszt-4-en-175-olt a 73.c) példa szerint eljárva az alcim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 235 mg; o.p. 198-204°C /bomlik, izopropil-éterbol/.

75. példa

2'-Mezil-17g-metil-2'H-triazolo/4¹,5':2,3/androszta-4,15-dien-175-ol

a) 175-Hidroxi-2-hidroxi-imino-17g-metil-androszta-4,15dien-3-on

1,2 g (Z)-175-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17g-metil-androszta-4,15-dien-3-ont a 73.a) példa szerint eljárva az • ·

- 52 alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1 g nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17g-metil-androszta-

-4,15-dien-17β-ο1

538 mg 17S-hidroxi-2-hidroxi-imino-17a-metil-androszta-4,15-dien-3-ont a 73.b) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 260 mg nyerstermék.

c) 2'-Mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5 *:2,3/androszta-4,15-dien-17β-ο1

430 mg 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil-androszta-4,15-dien-17β-ο1ί a 73.c) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 116 mg; o.p. 180-181°C /izopropil-éterből/.

76. példa

2'-Mezil-4,17g-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,15-dien-17β-ο1

a) 17fi-Hidroxi-2-hidroxi-imino-4,17g-dimetil-androszta-4,15-dien-3-on

860 mg (Z)-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metilén-4,17a-dimetil-androszta-4,15-dien-3-ont a 73.a) példával analóg módon az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 560 mg nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-4,17g-d.imetil-androszta-4,15-dien-17β-ο1

540 mg 17fi-hidroxi-2-hidroxi-imino-4,17a-dimetil-androszta-4,15-dien-3-ont a 73.b) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 213 mg nyerstermék.

c) 2'-Mezil-4,17a-dimetil-2'H-triazolo/4', 5 ': 2,3/androszta-4,15-dien-17fi-ol

200 mg 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-4,17a-dimetil-androszta-4,15-dien-17β-ο1ί a 73.c) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 57 mg; o.p. 171-173°C /bomlik, izopropil-éterből/.

77. példa

6,6-Etilén-2¹-mezil-17a-metil-2 * H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1

a) 6,6-Etilén-17β-hidroxi-2-hidroxi-imino-17g-metil-androszt-4-en-3-on

3,8 g (Z)-6,6-etilén-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszt-4-en-3-ont a 73.a) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,6 g nyerstermék.

b) 6,6-Etilén-2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil-androszt-4-en-17fi-ol

2.5 g 6,6-etilén-17S-hidroxi-2-hidroxi-imino-17a-metil-androszt-4-en-3-ont a 73.b) példa szerintivel analóg módon az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,6 g nyerstermék.

c) 6,6-Etilén-2'-mezil-17g-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17fi-ol

1.5 g 6,6-etilén-2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil-androszt-4-en-17E-olt a 73.c) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 770 mg, o.p.: 195-196°C /bomlik, izopropil-éterből/.

78. példa

2'-Mezil-17g-metil-7a-vinil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17fi-ol

a) 17£-Hidroxi-2-hidroxi-imino-17g-metil-7q-vinil-androszt-4-en-3~on

1,3 g (Z)-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-7a-vinil-androszt-4-en-3-ont a 73.a) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 990 mg nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil-7g-vinil-androszt-4-en-17E-ol

990 mg 17E-hidroxi-2-hidroxi-imino-17a-metil-7a-vinil-androszt-4-en-3-ont a 73.b) példában leírtakhoz hasonlóan

az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 500 mg nyerstermék.

c) 2'-Mezil-17a-metil-7a-vinil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17E-ol

500 mg 2-hid.roxi-imino-3-mezil-hidrazono-17g-metil-7g-vinil-androszt-4-an-17S-olt a 73.c) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 306 mg, hab alakjában.

79. példa

2'-MEZIL-7a,17a-DIMETIL-2'H-TRIAZOLO/4' , 5 ' :2,3/ANDROSZT-4-EN-17S-OL

a) 17S-Hidroxi-2-hidroxi-imino-7a,17g-dimetil-androszt-4-

-en-3-on

3,3 g (Z)-17fí-hidroxi-2-hidroxi-metilén-7g,17g-dimetil-androszt-4-en-3-ont a 73.a) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 3,1 g nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-7g,17g-dimetil-androszt-4~en-17fi-ol g 17E-hidroxi-2-hidroxi-imino-7g,17g-dimetil-androszt-4-en-3-ont a 73.b) példával analóg módon az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 820 mg nyerstermék.

c) 2'-Mezil-7g,17a-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17£-ol

810 mg 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-7a,17a-dimetil-androszt-4-en-17E-olt a 73.c) példában leírtakkal analóg módon az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 306 mg, o.p. 163-164°C /izopropil-éterbol/.

80. példa

2'-MEZIL-17a-METIL-2'H-TRIAZOLO/4',5' s 2,3/ANDROSZTA-4,6-DIEN-17S-OL

a) 17E-Hidroxi-2-hidroxi-imino-17q-metil-androszta-4,6-dien-3-on g (Z)-17E-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszta-4,6-dien-3-ont /US 3 704 295, 1972/ a 73.a) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés:

3,6 g nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino- 3-mezil-hidrazono-17g-metil-androszta-

-4,6-dien-17E-ol

3,5 g 176-hidroxi-2-hidroxi-imino-17a-metil-androszta-

4,6-dien-3~ont a 73.b) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 3 g nyerstermék.

c) 2'-Mezil-17g-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,6-dien-17S-ol g 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil- 57 -androszta-4,6-dien-17fi-olt a 73.c) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 2,1 g; o.p. 205-206°C /izopropil-éterből/.

81. példa

2'-MEZIL-17a-METIL-ll-METILÉN-2'H-TRIAZ0L0/4',5's 2,3/AND-ROSZT-4-EN-17fi-OL

a) 17β-ΗϊάΓθχί-2-1ΊίάΓθχϊ-ίιηίηο-17α-ιη6ίϊ1- 11-metilén-androszt-4-en-3-on

2,8 g (Z)-17fi-hidroxi-2-hidroxi-metiién-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-3-ont a 73.a) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,4 g nyerstermék.

b) 2-Hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil-11-metilén-androszt-4-en-17β-ο1

1,2 g 17β-ΗϊάΓθχί-2-Η.ίάΓθχϊ-ϊπιίηο-17α-ιηθ1ϊ1-11-ιηβ1ί1έη-androszt-4-en-3-ont a 73.b) példával analóg módon az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 860 mg nyerstermék.

c) 2'-Mezil-17g-metil-ll-metilén-2'H-triazolo/4',5':2,3/3ηάΓθ5Ζί-4-6η-17β-ο1

790 mg 2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a-metil-ll-metilén-androszt-4-en-17E-olt a 73.c) példa szerint eljárva az alcím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 410 mg, • ·

- 58 hab alakj ában.

82. példa

11S-FLU0R-2'-MEZIL-17a-METIL-2'H-TRIAZOLO/4',5':2,3/ANDROSZT-4-EN-17S-OL

a) Ιΐβ-Fluor-17E-hidroxi-2-hidroxi-imino-17o-metil-androszt-4-en-3-on

2,1 g (Z)-llE-fluor-17E-hidroxi-2-hidroxi-metilén-17a-metil-androszt-4-en-3-ont a 73.a) példa szerinti módon az alcim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 1,1 g nyerstermék.

b) 11β-Fluor-2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17g-metil-androszt-4-en-17β-ο1 g llE-fluor-17fi-hidroxi-2-hidroxi-imino-17a-metil-androszt-4-en-3-ont a 73.b) példával analóg módon az alcim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 710 mg nyerstermék.

c) llfi-Fluor-2'-mezil-17g-metil-2 Ή.triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1

560 mg ll£-fluor-2-hidroxi-imino-3-mezil-hidrazono-17a~ -metil-androszt-4-en-17fi-olt a 73.c) példa szerint eljárva az alcim szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 210 mg, hab alakjában.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. /1/ általános képletű /3,2-c/pirazolo- és /3,2-d/triazolo-szteroidok; e képletben

X jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,

R jelentése R-SO2^- alkil-szulfonil-csoport, továbbá, ha X jelentése =CH- csoport, ezenkívül R-C/O/- alkanoilcsoport, ahol

R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

4-5 jelentése egyszeres vagy kettős kötés,

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy, ha 4-5 egyszeres kötés, avagy β-állású metilcsoport,

F F ’

R és R jelentése hidrogénatom, vagy együtt 6,6-metilénvagy -etilén-csoport,

7 FF’

R jelentése hidrogénatom, vagy, ha R és R jelentése hidrogénatom, ezenkívül 1-4 szénatomos telitett vagy telítetlen a- vagy β-alkilcsoport vagy

F 7

R és R 6α,7a- vagy 65,75-metilén-csoport vagy a 6. és 7. szénatom között egy további kötés,

R jelentése hidrogén-, fluor- vagy kloratom es

11'

R jelentése hidrogénatom vagy

11 11'

R és R együtt metiléncsoportot képez,

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése hidrogénatom,

15-16jelentése kettős kötés, 15a,16a- vagy 15β,16βF F ’ metiléncsoport vagy - ha R és R jelentése együtt

6,6-etilén-, 6,6-metiléncsoport vagy R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy X jelentése nitrogénatom - egyszeres kötés és

R jelentese hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkilcsoport, vinil-, E- vagy Z-halogén-vinil- /ahol halogén jelentése F, Cl, Br vagy 1/, allil-, etinil-, bróm-etinil-, klór-etinil- vagy propinil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti szteroid-azolok, amelyekben X jelentése =CH csoport.
3. A 2. igénypont szerinti szteroid-azolok, amelyekben R jelentése acetil-csoport.
4. A 2. igénypont szerinti szteroid-azolok, amelyekben R jelentése metil-szulfonil-/mezil/-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti szteroid-azolok, amelyekben X jelentése nitrogénatom.
6. /1/ általános képletű szteroid-azolok, nevezetesen

- 1'-mezil-17a-metil-l’H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-Ι7β-Ο1

- 4,17a-dimetil-l'-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-pirazol-17B-ol

- 17a-etinil-l’-mezil-1’H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol- 17β-ο1

- 17a-etinil-l’-mezil-4-metil-1’H-androszta-4,15-dieno-

-/3,2-c/pirazol-17β-ο1

- 17β-klór-etinil-1’-mezil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-ρΪΓ3ζο1-17β-ο1

- 17β-0Γ0πι-θίίηί1-1 ’ -mezil-1 'H-androszta-4, 15-dieno/3,2-c/-pirazol-17B-ol

- 1'-mezil-17a-propin-l-il-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-

-pirazol-17fi-ol

- 1'-acetoxi-17a-metil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/pirazol-17S-ol

- 1'-acetoxi-4,17a-dimetil-1'H-androszta-4,15-dieno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 1' -mezil - 17a-metil-6-inetilén-1' H-androszta-4,15-dieno-

- /3,2-c/pirazol-17β~θ1

- 1' -mezil -17a-metil-6-inetilén -1' H-androszt-4-eno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 6,6-etilén-1'-mezil-17a-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-pirazol-17β-ο1

- 4,17a-dimetil-1'-mezil-6-mrtilén-1'H-androszt-4-eno-

-/3,2-c/-pirazol-17β~ο1

- 7α,17a-dimetil-1'-mezil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/pirazol-

-17β-ο1

- 1'-mezil-4,7a,17a-trimetil-1'H-androszt-4-eno-

-/3,2-c/pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-7a-metil-17a-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-17a-metil-15α,16a-metilén-1'H-androszt-4-eno-

-/3,2-c/pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-17a-metil-ll~metilén-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/-pirazol-17β-ο1

- Ιΐβ-fluor-1'-mezil-17a-metil-1'H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-pirazol-17fi-ol

- 1'-mezil-17a-metil~7a-vinil-l'H-androszt-4-eno/3,2-c/-

-pirazol-17β-ο1

- 1'-mezil-4α,17a-dimetil-1'H-5a-androsztano/3,2-c/pirazol-

-17B-O1 ··>í??:··: .· ..............

- 2' -mezil-4,17a-dimetil-2'H-triazolo/4' , 5 ' : 2 ,3/androszt-4-θη-17β-ο1

- 2 ' -mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4' , 5 ' : 2 ,3/androszt-4-en-17β-ο1

- 2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,15-dien-17S~ol

- 2' -mezil-4,17a-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,15-dien-17fi-ol

- 6,6-etilén-2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/-androszt-4-en-17β-ο1

- 2'-mezil-17a-metil-7a-vinil-2'H-triazolo/4',5'.2,3/-androszt-4-en-17β-ο1

- 2'-mezil-7α,17a-dimetil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1

- 2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszta-4,6-dien-17fi-ol

- 2' -mezil-17a-metil-ll-metilén-2'H-triazolo/4',5':2,3/-androszt-4-en-17β-ο1

- Ιΐβ-fluor-2'-mezil-17a-metil-2'H-triazolo/4',5':2,3/androszt-4-en-17β-ο1.
7. Eljárás /1/ általános képletű vegyületek előállítására

- e képletben a helyettesitők jelentése az 1. igénypontban az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadott -, azzal jellemezve, hogy

a) olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése =CH- csoport, egy /Ha/ általános képletű szteroido/3,2-c/pirazolt, amelyben

4-5, 15-16, R⁴, R⁶, R⁶', R⁷, R¹¹, R¹¹',

R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban - X = =CH- csoport esetére - megadott, egy /Illa/ vagy /Illb/ általános képletu vegyülettel amelyben

X^a és X^ jelentése klór- vagy brómatom vagy

X^a jelentése -O-SC^-R és

X¹³ jelentése -O-C/O/-R csoport, ahol

R jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadott -, reagáltatva szulfonilezünk vagy acilezünk, vagy

b) olyan /1/ általános képletu vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése nitrogénatom,egy /Ilb/ általános képletü alkil-szulfonil-hidrazont - e képletben

4-5, 15-16, R⁴, R⁶, R⁶', R⁷, R¹¹, R¹¹',

R¹⁵, R^G és R⁴⁷ jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban - X = nitrogénatom esetére - megadott, ciklizálunk.
8. Gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy, /1/ általános képletü vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
9. Az /1/ általános képletü szteroid/3,2-c/pirazolok alkalmazása gyógyszerek előállítására.