BRPI0713934A2 - 18-metil-19-nor-androst-4-en-17, 17-spiroéteres (18-metil-19-nor-20-spirox-4-en-3-onas), bem como preparados contendo os mesmos - Google Patents
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Abstract
18-METIL-19-NOR-ANDROST-4-EN-17,17-ESPIROéTERES (18-METIL-19-NOR-20-ESPIROX-4-EN-3-ONAS), BEM COMO PREPARAçõES FARMACêUTICAS CONTENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se aos novos 18-metil-19-nor-androst-4-en-17,17-espiroéteres da fórmula geral (I), na qual Z representa um átomo de oxigênio, dois átomos de hidrogêniom, um grupamento = NOR ou = NNHSO2H, em que R pode ser um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo trifluormetila e R6 e/ou R7 pode estar na posição a ou B e R6 e R7 independentes uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo alguenila em cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono no ou um grupo cicloalquila saturado com 3 a 5 átomos de carbono ou juntos, representam um grupo metileno ou uma ligação dupla. Os novos compostos possuem eficácia gestagênica e anti-mineralcorticóide.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "18-METIL-19- NOR-ANDROST-4-EN-17,17-ESPIROÉTERES (18-METIL-19-NOR-20- ESPIROX-4-EN-3-ONAS), BEM COMO PREPARAÇÕES FARMACÊUTI- CAS CONTENDO OS MESMOS".
5 A presente invenção refere-se a 18-metil-15p,16p-metilen-19-
nor-20-espirox-4-en-3-onas [correspondem a (17S)-espiro[18a-homo-15a,16 a-dihidro-3'H-ciclopropa[15,16]-estr-4-en-17,2'-perhidrofuran]-3-onas] da fór- mula geral I
na qual
10 Z é um átomo de oxigênio, dois átomos de hidrogênio, um gru-
pamento =NOR ou =NNHSO2R1 em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono,
R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um 15 grupo trifluormetila
e R6 e/ou R7 podem estar na posição α ou β e R6 e R7 indepen- dentes uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquenila em cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 ou 3 a 4 20 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila saturado com 3 a 5 átomos de carbono ou juntos, representam um grupo metileno ou uma ligação dupla. Z representa preferivelmente um átomo de oxigênio.
No caso em que Z representa um grupamento =NOR ou =NNHSO2R, R é preferivelmente um átomo de hidrogênio. 2
Um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono é um grupo metila, etila, n-propila ou um grupo n- butila ou um grupo iso-propila, iso- ou terc.-butila.
No caso, em que R6 e/ou R7 representa um grupo cicloalquila 5 saturado, toma-se em consideração, para esse fim, um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
R4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um átomo de cloro. Como átomo de halogênio, R4 toma em consideração um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; destes, prefere-se o cloro. 10 No caso, em que R6 e/ou R7 é um grupo alquila em cadeia linear
ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, toma-se em conside- ração para esse fim um grupo metila, etila, n-propila ou um grupo n-butila ou um grupo iso-propila, iso- ou terc.-butila.
R6 e R7 representam preferivelmente um átomo de hidrogênio e 15 um grupo metila, etila ou propila ou juntos, representam um grupo metileno ou uma ligação dupla. No caso de um radical alquenila R6 e/ou R7, este é especialmente um radical etenila. Representantes preferidos para um grupo cicloalquila R6 e/ou R7 saturado com 3 a 5 átomos de carbono, é o radical ciclopropila.
20 Os compostos mencionados a seguir são particularmente prefe-
ridos de acordo com a invenção:
18-metil-15β,163-metilen-19-nor-20-espirox-4,6-dien-3-ona 18-metil-15β, 16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-ιηβίΝ-6β,7β,15β, 16β<ϋηιβίίΙθη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 25 18-metil-6a,7a, 15β, 16β^ίιηβίΝβη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-metil-15β,16β-ιηβϋΙβη-7α-ρΓορϊΙ-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-metil-15β,16β-ιΐΊβΜβη-7β-ρΓορΝ-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7α,18-dimetil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7β,18-dimetil-15β, 16β-ηηβίίΙβη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 30 7a-etil-18-metil-15β, 16β-ιτιβίίΙβη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7β-etil-18-metil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7a-etenil-18-metil-15β, 1 Θβ-ιηείίίθη-ΐ9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 3
73-etenil-18-metil-15β,16P-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7a-ciclopropil-18-metil-15β,163-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7p-ciclopropil-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4,18-dimetil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 5 4-cloro-18-metil-15β,16β-ηιβΙίΙβη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4,18-dimetil-6β,7β, 15β, 16β-όιηΊβϋΙθη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4,18-dimetil-6a,7a, 15β, 16β^ίηιβίΐΙβη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4-οΙθΓθ-18-ΠθΙϊΙ-6β,7β,15β,16β-όίηθίϊΙθη-19-ηοΓ-20-θ5ρΐΓθχ-4-θη-3-οη3 4-cloro-18-metil-6a,7a, 15β,1 6β^ϊιηβύΙβη-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona. 10 Drospirenona (6β7β-15β,16β-όίιτΐθίΗθη-3-οχο-17-ρΓθ9η-4-θη-
21,^-carbolactona) é um novo gestagênio, que está contido, por exemplo, no contraceptivo oral YASMIN® e no preparado ANGELIQ® para o tratamen- to de sintomas pós-menopausa (ambos da SCHERING AG). Com base em sua afinidade comparativamente baixa em relação ao receptor gestagênio e 15 sua dose inibidora de ovulação comparativamente elevada,
a drospirenona no YASMIN® está contida na dose diária relativamente ele- vada de 3 mg. A drospirenona destaca-se pelo fato de dispor, adicionalmen- te ao efeito gestagênico, de efeito antagônico à aldosterona (antimineralo- corticóide), bem como de efeito antiandrogênico. Essas duas características 20 tornam a drospirenona muito similar em seu perfil farmacológico ao gestagê- nio natural progesterona, mas que diferentemente da drospirenona, não é suficientemente biodisponível por via oral.
disposição, que dispõem de um perfil menos dissociado do que a drospire-
O
Drospirenona
Portanto, o objetivo da presente invenção é pôr compostos à 4
nona com respeito à sua ligação ao receptor progesterona e mineralocorti- cóide, preferivelmente também de uma ligação mais forte do que a drospire- nona ao receptor progesterona. Preferivelmente, os novos compostos devem ser mais potentes do que a drospirenona com respeito ao seu efeito gesta- 5 gênico, mas com respeito ao seu efeito antimineralocorticóide, devem ser mais fracos do que a drospirenona ou ser comparáveis a esta.
Esse objetivo é resolvido através da preparação das 18-metil- 15p,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-onas da fórmula geral I. Os novos compostos destacam-se no teste de ligação do receptor progesterona com o 10 emprego de citosol de homogenado de útero de coelhas e de 3H- progesterona como substância de referência, por uma afinidade comparável ou maior ao receptor progesterona do que a drospirenona e por menor afini- dade ao receptor mineralocorticóide de homogenado de rim de rato do que a drospirenona (vide a tabela 1). 15 Tabelai:
Exemplo PR [KF] MR [KF] PR [RBA] MR [RBA] DRSP 2,5 0,3 40 333 2 2,34 0,4 43 250 6 1,13 0,6 88 167 7 1,08 0,5 93 200 9 4,295 42 23 2 12 2,355 0,7 42 143 14 3,245 7,6 31 13 17 3,45 7,8 29 13 18 3,01 88 33 1
PR [KF]: 3H-progesterona = 1; MR [KF]: 3H-aldosterona = 1; PR [RBA]: 3H- progesterona = 100; MR [RBA]: 3H-aldosterona = 100
Os compostos de acordo com a invenção, destacam-se surpre- 20 endentemente, por forte eficácia gestagênica e são altamente eficazes após aplicação subcutânea no teste de manutenção de prenhes na rata.
Procedimento para o teste de manutenção de prenhes na rata: 5
A remoção do corpo lúteo ou castração em ratas prenhes induz o aborto. Através da adução exógena de progestinas (gestagênios) em com- binação com uma dose adequada de um estrogênio, consegue-se manter a prenhes. O teste de manutenção da prenhes em ratas ovariectomizadas ser- 5 ve para determinar a atividade gestagênica periférica de um composto.
Ratas são acasaladas durante o proestro durante a noite. O a- casalamento é controlado na manhã do dia seguinte através da inspeção de um esfregaço vaginal. A presença de espermas, nesse caso, é avaliada co- mo dia 1 do início de uma prenhes. No dia 8 da prenhes, os animais são o- 10 variectomizados sob anestesia de éter. O tratamento com o composto do teste e estrogênio exógeno (estrona, 5 pg/dia) é efetuado do dia 8 até o dia 15 ou dia 21 da prenhes uma vez ao dia por via subcutânea. A primeira ad- ministração no dia 8 é efetuada 2 horas antes da castração. Animais de con- trole intactos recebem exclusivamente veículo. 15 Avaliação:
No fim da experiência (dia 15 ou dia 21), os animais são sacrifi- cados sob atmosfera de CO2 e os fetos vivos (fetos com coração batendo) e pontos de implantação (reabsorções prematuras e fetos mortos inclusive autólise e placentas atróficas) são contados nos dois cornos uterinos. No dia 20 22, além disso, os fetos podem ser examinados para malformações. Nos úteros sem fetos ou pontos de implantação, o número de nidações é deter- minado através do tingimento com solução de sulfeto de amônio a 10 %. A taxa de manutenção da prenhes é calculada como quociente do número dos fetos vivos e do número total de pontos de nidação (tanto fetos reabsorvidos 25 e mortos, como também pontos de nidação).
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção dis- põem de uma eficácia gestagênica muito forte ao mesmo tempo, com fraca ligação ao receptor andrógeno (dissociação).
Além disso, verificou-se que compostos de acordo com a inven- 30 ção mostram um efeito de retenção de potássio, natriurético (antimineralo- corticóide) em ratas adrenalectomizadas.
Com base na eficácia gestagênica, os novos compostos da fór- 6
mula geral I podem ser usados sozinhos ou em combinação com estrogênio em preparados farmacêuticos para a contracepção. Devido ao seu perfil fa- vorável de efeito, os compostos de acordo com a invenção, são particular- mente bem-adequados para o tratamento de sintomas pré-menstruais, tais 5 como dores de cabeça, humores depressivos, retenção de líquido e masto- dinia.
A dosagem dos compostos de acordo com a invenção, em pre- parados de contracepção deve importar em 0,01 a 5 mg, preferivelmente 0,01 a 2 mg por dia. A dose diária no tratamento de sintomas pré-menstruais 10 é de aproximadamente 0,1 a 20 mg.
Os componentes de substância ativa gestagênicos e estrogêni- cos em preparados de contracepção são preferivelmente aplicados juntos por via oral. A dose diária é preferivelmente aplicada uma vez ao dia.
Como estrogênios tomam-se em consideração os estrogênios 15 sintéticos, preferivelmente etinilestradiol, mas também mestranol.
O estrogênio é administrado em uma quantidade diária, que cor- responde a 0,01 a 0,04 mg de etinilestradiol.
Os novos compostos da fórmula geral I também podem ser usa- dos em preparados farmacêuticos para o tratamento dos sintomas pré-, peri- 20 e pós-menopausa, bem como em preparados para a terapia de reposição hormonal (HRT).
Como estrogênios em tais preparados, aplicam-se em primeira linha, os estrogênios naturais, principalmente o estradiol ou seus ésteres, por exemplo, valerato de estradiol ou também estrogênios conjugados (CE- 25 Es = Conjugated Equine Estrogens), tais como estão contidos, por exemplo, no preparado PREMARIN®.
A formulação dos preparados farmacêuticos à base dos novos compostos é efetuada de maneira em si conhecida, em que a substância ativa, eventualmente em combinação com um estrogênio, com as substân- 30 cias do veículo, diluentes, eventualmente corretivos de sabor e outros usu- ais, é processada e convertida na forma de aplicação desejada.
Para a aplicação oral preferida, são especialmente adequados 7
comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções.
Para a aplicação parenteral, são especialmente adequadas so- luções oleosas, tais como, por exemplo, soluções em óleo de sésamo, óleo de rícino e óleo de semente de algodão. Para aumentar a solubilidade, é 5 possível acrescentar promotores de dissolução, tais como, por exemplo, benzoato de benzila ou álcool benzílico.
Também é possível, incorporar as substâncias de acordo com a invenção, em um sistema transdérmico e usá-lo para a administração trans- dérmica das mesmas.
10 Os novos compostos da fórmula geral I são preparados de acor-
do com a invenção, tal como descrito a seguir. A rota sintética para as mo- dernas 19-nor-20-spiroxenonas de acordo com o esquema 1 parte, por e- xemplo, do éter dienólico 2 (Hofmeister et. al., Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986).
6
7 8
O composto 3 (R = metila) é preparado, então, através de mete- nilação do 15-acetato 2 de acordo com processos conhecidos, por exemplo, com metilida de dimetilsulfoxônio e hidróxido de sódio (vide, por exemplo, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0.019.690, US-A 4.291.029; E. J. Corey e M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soe. 84, 867 (1962)).
Agora, é alilado na posição 17, por exemplo, com brometo de alilmagnésio em éter dietílico para um composto 4. Através de hidroboração, por exemplo, com 9-borabiciclo[3.3.1]nonano e processamento oxidativo, por exemplo, com peróxido de hidrogênio, obtém-se o álcool primário 5.
A introdução de uma ligação dupla Δ6 é efetuada através da bromação do éter 3,5-dienólico 5, bem como subsequente dissociação do brometo de hidrogênio (vide, por exemplo, J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, pá- gina 265-374).
A bromação do éter dienólico pode ser efetuada, por exemplo, de maneira análoga ao método de J.A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers e Carl Djerassi em Steroids 1, 233 (1963). A dissociação do brometo de hi- drogênio ocorre através do aquecimento do composto 6-bromo com reagen- tes básicos, tais como, por exemplo, LiBr ou Li2CO3 em solventes apróticos, tais como dimetilformamida, a temperaturas de 50-120°C ou então, em que os compostos 6-bromo são aquecidos em um solvente, tal como colidina ou Iutidina para formar o composto 6.
A seguir, o composto 6 é convertido através de metenilação da ligação dupla Δ6 por processos conhecidos, por exemplo, com metilida de dimetilsulfoxônio (vide, por exemplo, a DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0.019.690, US-A 4.291.029; E. J. Corey e M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)) para um composto 7, sendo obtida uma mistura dos a- e β-isômeros (compostos 3a/3b), que pode ser separada, por exemplo, através de cromatografia nos isômeros individuais.
A introdução de um substituinte R4 pode ser tratada, por exem- plo, partindo de um composto da fórmula 6 através de epoxidação da ligação dupla Δ4 com peróxido de hidrogênio em condições alcalinas e reação dos 9
epóxidos formados em um solvente adequado com ácidos da fórmula geral H-R41 em que -R4 pode ser um átomo de halogênio ou um pseudo-halogênio ou reagido com quantidades catalíticas de ácido mineral e eventualmente os compostos 4-bromo obtidos da fórmula geral I (em que R4 = bromo) são rea- 5 gidos com éster metílico de ácido 2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil)acético em dime- tilformamida na presença de iodeto de cobre(l).
A introdução de um grupo 6-metileno pode ser efetuada, por e- xemplo, partindo de um derivado de 3-amino-3,5-dieno através da reação com formalina em solução de álcool com formação de um grupo 6a- 10 hidroximetila e subsequente dissociação ácida da água, por exemplo, com ácido clorídrico em dioxano/água. Contudo, a dissociação da água também pode ser efetuada de maneira tal, que inicialmente o grupo hidróxi é trocado por um grupo volátil melhor e depois é eliminado. Como grupos voláteis presta-se, por exemplo, o mesilato, tosilato ou benzoato (vide DE-A 34 02 15 3291, EP-A 0.150.157, US-A 4.584.288; K. Nickisch et. al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Uma outra possibilidade para a preparação dos compostos 6- metileno consiste na reação direta das 3-cetonas 4(5) insaturadas com ace- tais do formaldeído na presença de acetato de sódio com, por exemplo, clo- 20 reto de fosforóxi ou pentacloreto de fósforo em solventes adequados, tais como clorofórmio (vide, por exemplo, K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent e R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Os compostos 6-metileno podem ser usados para preparar com- postos da fórmula geral I, nos quais R6 é igual à metila e R6 e R7 juntos for- 25 mam uma ligação adicional.
Para isso, por exemplo, é possível aplicar um processo descrito por D. Burn et. al., em Tetrahedron 21, 1619 (1965), no qual a isomerização da ligação dupla é obtida através do aquecimento dos compostos 6-metileno em etanol com 5 % de catalisador de paládio-carvão, que foi preaquecido ou 30 com hidrogênio ou mediante aquecimento com uma pequena quantidade de ciclohexeno. A isomerização também pode ser efetuada com um catalisador não previamente tratado, quando uma pequena quantidade de ciclohexeno é 10
acrescentada à mistura de reação. O surgimento de pequenas proporções de produtos hidrogenados pode ser impedida através da adição de um ex- cesso de acetato de sódio.
A preparação de derivados de 6-metil-4,6-dien-3-ona, porém, também pode ser efetuada diretamente (vide K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent e R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Compostos, nos quais R6 representa uma função α-metila po- dem ser preparados a partir dos compostos 6-metileno através de hidroge- nação em condições adequadas. Os melhores resultados (hidrogenação se- letiva da função exo-metileno) são obtidos através de hidrogenação de trans- ferência (E.A. Brande, R.P. Linstead e P.W.D. Mitchell, J. Chem. Soe. 3578 (1954)). Aquecendo os derivados de 6-metileno em um solvente adequado, tal como, por exemplo, etanol, na presença de um doador de hidreto, tal co- mo, por exemplo, ciclohexeno, obtêm-se rendimentos muito bons de deriva- dos 6a-metila. Pequenas proporções de composto 6p-metila podem ser iso- merizadas com ácido (vide, por exemplo, D. Bum, D. N. Kirk e V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)).
A preparação visada de compostos 6p-alquila também é possí- vel. Para isso, as 3-cetonas 4(5)-insaturadas são reagidas, por exemplo, com etilenoglicol, ortoformiato de trimetila em diclorometano na presença de quantidades catalíticas de um ácido (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico) para formar os 3-cetais correspondentes. Durante essa cetalização, a liga- ção dupla isomeriza na posição 5(6). Uma epoxidação seletiva dessa ligação 5(6)-dupla ocorre, por exemplo, usando perácidos orgânicos, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, em solventes adequados, tais como diclorometa- no. Alternativamente disso, a epoxidação também pode ser efetuada com peróxido de hidrogênio na presença de, por exemplo, hexacloracetona ou 3- nitrotrifluoracetofenona. Os 5a,6a-epóxidos formados podem ser axialmente abertos, então, usando halogenetos de alquilmagnésio correspondentes ou compostos de alquiltio. Dessa maneira, obtêm-se os compostos 5a-hidróxi- 6p-alquila. A dissociação do grupo protetor 3-ceto pode ser efetuada com a obtenção da função 5a-hidróxi através do tratamento em condições ácidas 11
moderadas (ácido acético ou ácido clorídrico 4 η a O0C). A eliminação básica da função 5a-hidróxi, por exemplo, com soda cáustica aquosa diluída forne- ce os compostos 3-ceto-4-eno com um grupo 6-alquila em posição β. Alter- nativamente disso, a dissociação do cetal em condições mais drásticas (áci- do clorídrico aquoso ou um outro ácido forte) fornece os compostos 6a- alquila correspondentes.
Compostos substituídos na posição 7 por um grupo alquila, al- quenila ou cicloalquila podem ser obtidos, tal como descrito nos exemplos ou de maneira análoga a esses métodos, usando reagentes análogos aos des- critos ali.
Os compostos obtidos da fórmula geral I, nos quais Z representa um átomo de oxigênio, podem ser eventualmente convertidos através de reação com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma amina terciária, a temperaturas entre -20 e +40°C para suas oximas correspondentes (fórmu- la geral I com Z tendo o significado de =NOH, em que o grupo hidróxi pode estar na posição syn ou anti). Bases terciárias adequadas são, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), com preferência para a piridina. Isso procede de maneira análoga à descrita na WO 98/24801 para a preparação dos derivados de 3-oxiimino correspondentes da drospirenona.
A remoção do grupo 3-oxo para a preparação de um produto final da fórmula geral I com Z tendo o significado de dois átomos de hidrogê- nio pode ser efetuada, por exemplo, de acordo com o método indicado na DE-A 28 05 490 através de dissociação redutora de um tiocetal do composto 3-ceto.
Os seguintes exemplos servem para a ilustração detalhada da
invenção: Exemplo 1
18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona a) 3-metóxi-18-metil-15β, 16β-ηΐθίίΙβη-β5ΐΓ3-3,5^ίβη-17-ona
Uma suspensão de 92,0 g de 15a-acetóxi-3-metóxi-18-metil- 12
estra-3,5-dien-17-ona (Hofmeister et. al., Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986) em 500 ml de dimetilsulfóxido, foi acrescentada a uma suspensão de 254 g de iodeto de trimetilsulfoxônio em 1165 ml de dimetilsulfóxido, que foi previ- amente agitada com 43,5 g de hidróxido de sódio à temperatura ambiente 5 sob argônio por 2 horas. Essa foi agitada por mais 1,5 hora à temperatura ambiente. Em seguida, essa foi misturada a 15 litros de água gelada/cloreto de sódio, o precipitado foi filtrado, lavado com água, secado no vácuo a 60°C. Foram obtidos 94,5 g de 3-metóxi-18-metil-15p,^-metilen-estra-3,5- dien-17-ona como produto bruto. 134-135°C, [a]D -215,2° (clorofórmio, c = 10 9,9 mg/ml).
b) 3-metóxi-18-metil-15β, 16p-metilen-17a-(prop-2-enil)-estra-3,5-dien-17β-οΙ
Uma solução de 75,8 g de 3-metóxi-18-metil-153,163-metilen- estra-3,5-dien-17-ona em 920 m de diclorometano foi adicionada, a 0°C, a 574 ml de uma solução a 1 M de brometo de alilmagnésio a 1 M em éter die- 15 tílico e agitada por uma hora sob argônio a O0C. Isso foi seguido pela adição às gotas de 290 ml de uma solução de cloreto de amônio a O0C, agitação a O0C por 0,5 hora, adição de água, retomada em acetato de etila, lavagem com água até a neutralidade, secagem sobre sulfato de sódio e concentra- ção no vácuo. Foram obtidos 86,5 g de 3-metóxi-18-metil-15p,16p-metilen- 20 17a-(prop-2-enil)-estra-3,5-dien-17p-ol como produto bruto. Cristais do com- posto puro tinham um ponto de fusão de 110-112°C. [a]D = -80,2° (clorofór- mio, c = 9,94 mg/ml).
c) 17a-(3-hidroxipropanil)-3-metóxi-18-metil-15p,16p-metilen-estra-3,5-dien- 17β-οΙ
25 Uma solução de 86,5 g de 3-metóxi-18-metil-15p,16p-metilen-
17a-(prop-2-enil)-estra-3,5-dien-17p-ol em 1 litro de tetrahidrofurano foi adi- cionada, a 25°C, a 1,5 litro de uma solução de 9-boraciclo[3.3.1]nonano a 0,5 M em tetrahidrofurano e agitada por 4 horas sob argônio a 25°C, em se- guida, a O0C1 33,77 g de hidróxido de sódio foram lentamente adicionados 30 em gotas a 475 ml de água, agitados a 25°C por 5 minutos, 172 ml de peró- xido de hidrogênio a 30 % foram lentamente adicionados em gotas e agita- dos a 25°C por 18 horas. Em seguida, esta foi misturada à água gela- 13
10
15
20
25
da/cloreto de sódio, o precipitado foi filtrado, lavado com água, seco no vá- cuo à secura a 60°C. Foram obtidos 91,5 g de 17a-(3-hidroxipropanil)-3- metóxi-18-metil-15β, 163-metilen-estra-3,5-dien-17β-οΙ como produto bruto. Cristais do composto puro tinham um ponto de fusão de 152-154°C, [a]D = - 155,2° (clorofórmio, c = 9,76 mg/ml).
d) 17p-hidróxi-17a-(3-hidroxipropanil)-18-metil-15β, 16^metilen-estra-4,6- dien-3-ona
Uma suspensão de 91,5 g de 17a-(3-hidroxipropanil)-3-metóxi- 18-metil-15β,16p-metilen-estra-3,5-dien-17β-οΙ em 915 ml de 1-metil-2- pirrolidona foram sucessivamente adicionados, a O0C1 a 91,5 ml de uma so- lução de acetato de sódio a 10 %, bem como nesta temperatura, em por- ções, a 35,9 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, agitada por 0,5 hora a O0C (banho de gelo), adicionada a 34 g de brometo de lítio bem como a 29,9 g de carbonato de lítio e agitada a 100°C de temperatura do banho por 3,5 horas. Em seguida, esta foi misturada em água gelada/cloreto de sódio, o precipitado filtrado, lavado com água e em estado úmido, agitado com 250 ml de acetato de etila. Foram obtidos 44,1 g de 17M3-hidroxÍpropanÍl)-18- metil-^,16^metilen-estra-4,6-dien-3-ona como cristais do ponto de fusão de 132-135°C, [a]D = -14,0° (piridina, c = 4,28 mg/ml), e) 18-metil-15β, 16β-ηιθίΗβη-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona
Uma solução de 1,07 g de 17^hidróxi-17a-(3-hidroxipropanil)- 18-metil-15β, 16β-ιτιβίΠβη-β5ίΓ3-4,6^ίβη-3-οη3 em 2,5 ml de piridina é adi- cionada a 720 mg de cloreto de ácido p-toluenossulfônico e agitada à tempe- ratura ambiente por 18 horas. Em seguida, foi acrescentada à água e extraí- da três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são la- vadas até a neutralidade com ácido clorídrico a 1 M, água e solução de clo- reto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, concentradas no vácuo e cromatografadas em sílica-gel com hexano /éster acético. Foram obtidos 630 mg de 18-metιΊ-15β,16β-metιΊen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona pura. A- pós a cristalização em acetona/hexano, foram obtidos cristais do ponto de fusão de 134-135°C, [a]D = 80,6° (clorofórmio, c = 10,03 mg/ml). Exemplo 2 14
18-metil-6a,7a, 15β, 163-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
Uma suspensão de 9,41 g de iodeto de trimetilsulfoxônio em 210 ml de dimetilsulfóxido foi agitada com 1,71 g de hidreto de sódio (60 % em óleo) à temperatura ambiente sob argônio por 2 horas, adicionada a 5,7 g de 5 18-metil-153,16p-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona (exemplo 1) e agitada à temperatura ambiente por 20 horas. O processamento incluiu adi- ção à água, extração tripla com acetato de etila, lavagem até a neutralidade com água e solução de cloreto de sódio, secagem sobre sulfato de sódio, concentração no vácuo à secura e cromatografia em sílica-gel com dicloro- 10 metano/acetona. Como fração Il da cromatografia, foram obtidos 438 mg de 18-metil-6a,7a,153,16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona. Após a cris- talização em acetona, foram obtidos cristais do ponto de fusão de 228- 230°C, [a]D = +40,2° +/- 0,2° (clorofórmio, c = 11,1 mg/ml). Exemplo 3
15 18-metil-6p,7p, 15β, 16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
Pelo método do exemplo 2, como fração I da cromatografia for- neceu 1,2 g de 18-metil-6p,7p,15p,16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3- ona. Após cristalização em acetona/hexano, foram obtidos cristais do ponto de fusão de 154-155°C, [a]D = -175,1° (clorofórmio, c = 9,5 mg/ml). 20 Exemplo 4
18-metil-15β, 16P-metilen-7a-propil-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
A uma solução de 1,0 g de 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20- spiroxa-4,6-dien-3-ona (exemplo 1) em 20 ml de tetrahidrofurano foram a- crescentados 31,2 mg de cloreto de cobre-l à temperatura ambiente e a mis- 25 tura foi agitada por 10 minutos antes de ser resfriada a -15°C, sendo adicio- nada a 200 mg de cloreto de alumínio, agitada por 30 minutos nesta tempe- ratura, adicionada em gotas a 3,34 ml de solução de propilmagnésio (2 M em tetrahidrofurano) e agitada por uma hora a -15°C. Para o processamento, a mistura de reação foi adicionada a 3 ml de ácido clorídrico a 2 M a -15°C, 30 agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora, acrescentada à água, extraída três vezes com éster acético, secada sobre sulfato de sódio, concentrada no vácuo e cromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etila. Após a 15
cristalização da fração I foram obtidos 233 mg de 18-metil-15p,16p-metilen- 7a-propil-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como cristais do ponto de fusão de 142-143°C, [a]D = -2,7° (clorofórmio, c = 9,5 mg/ml). Exemplo 5
5 18-metil-15β,16p-metilen-73-propil-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 4, após a cromatografia foram obtidos, com fração II, 241 mg de 18-metil-153,16p-metilen-73 -propil- 19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 87-88°C, [a]D = -10,8° (clorofórmio, c = 10,0 mg/ml). 10 Exemplo 6
7a-18-dimetil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 4, com brometo de metil- magnésio a 3 M em éter ao invés do brometo de propilmagnésio, após a cro- matografia, foram obtidos, como fração II, 483 mg de 7a-18-dimetil-153,16p- 15 metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 190- 1910C, [a]D = 6,5° (clorofórmio, c = 10,16 mg/ml). Exemplo 7
7β, 18-dimetil-15β, 163-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 6, após a cromatografia 20 foram obtidos, como fração II, 201 mg de 7p,18-dimetil-15p,16p-metilen-19- nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 172-173°C, cx]d = -11,2° (clorofórmio, c = 10,35 mg/ml). Exemplo 8
7a-etil-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 25 De acordo com o método do exemplo 4, com brometo de etil-
magnésio a 3 M em éter ao invés do brometo de propilmagnésio, após a cro- matografia foram obtidos, como fração I, 453 mg de 7α-βίίΙ-18-ηιβύΙ-15β,16β- metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 197- 198°C, [a]D = -6,7° (clorofórmio, c = 10,42 mg/ml). 30 Exemplo 9
7β-βύΙ-18-metil-15β, 1 θβ-ιτιείϊΙβη-Ι9-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 8, após a cromatografia 16
foram obtidos, como fração II, 113 mg de 7p-etil-18-metil-15p,16p-metilen- 19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 185-187°C, [a]D = -11,7° (clorofórmio, c = 9,4 mg/ml). Exemplo 10
5 7 a-etenil-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 4, após a cromatografia foram obtidos, como fração I, 280,6 mg de 7 a-etenil-18-metil-15p,16p- metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 188- 190°C, [a]D = -59,8° (clorofórmio, c = 9,87 mg/ml). 10 Exemplo 11
7p-etenil-18-metil-15β, 1 θβ-metilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 4, após a cromatografia foram obtidos, como fração II, 54,4 mg de 7β-βίβηΝ-18-ιτιβίΐΙ-15β,16β- metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 149- 15 150°C, [a]D = -37,6° (clorofórmio, c = 5,11 mg/ml). Exemplo 12
7a-ciclopropil-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 4, após a cromatografia foram obtidos, como fração I, 360 mg de 7α-οϊοΙορΓορΐΙ-18-ιΐΊβΑΙ-15β,16β- 20 metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 167- 168°C. [a]D = -55,3° (clorofórmio, c = 10,14 mg/ml). Exemplo 13
7p-ciclopropil-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 4, após a cromatografia 25 foram obtidos, como fração II, 63 mg de 7p-ciclopropil-18-metil-15β,16β- metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 124- 126°C. [a]D = -16,9° (clorofórmio, c = 10,18 mg/ml). Exemplo 14
4,18-dimetil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 30 a) 15a-acetóxi-3,3-etilenodióxi-18-metil-19-nor-androst-5-en-17-ona
Uma solução de 10 g de 15a-acetóxi-3-metóxi-18-metil-estra- 3,5-dien-17-ona em 140 ml de diclorometano é acrescentada a 40 ml de eti- 17
lenoglicol, bem como 27,5 ml de ortoformiato de trimetila e após adicionar 670 mg de ácido para-toluenossulfônico, esta foi agitada por 1 hora à tempe- ratura ambiente. Isso foi seguido pela adição de 1,85 ml de piridina, diluição com diclorometano, lavagem com solução saturada de bicarbonato de sódio, 5 água e solução de cloreto de sódio, secagem sobre sulfato de sódio e con- centração no vácuo. Foram obtidos 11,1 g de 15a-acetóxi-3,3-etilenodióxi- 18-metil-19-nor-androst-5-en-17-ona.
b) 3,3-etilenodióxi-18-metil-15β, 163-metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona
Uma suspensão de 28,75 g de iodeto de trimetilsulfoxônio em 10 210 ml de dimetilsulfóxido foi agitada com 4,92 g de hidreto de sódio (60 % em óleo) por 2 horas à temperatura ambiente sob argônio, adicionada a 11,1 g de 15a-acetóxi-3,3-etilenodióxi-18-metil-19-nor-androst-5-en-17-ona e agi- tada por 20 horas à temperatura ambiente. O processamento envolveu a adição à água, extração tripla com água e solução de cloreto de sódio, Iava- 15 gem até a neutralidade, secagem sobre sulfato de sódio e concentração à secura no vácuo. Foram obtidos 10,2 g de 3,3-etilenodióxi-18-metil-15p,16p- metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona. Após cristalização em acetona, foram obtidos cristais do ponto de fusão de 221,7°C.
c) 3,3-etilenodióxi-18-metil-15β,16p-metilen-17a-(prop-2-enil)-19-nor- 20 androst-5-en-17β-οΙ
Uma solução de 10,2 g de 3,3-etilenodióxi-18-metil-15p,16p- metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona em 120 ml de diclorometano foi lenta- mente adicionada, a O0C, a 71 ml de uma solução de brometo de alilmagné- sio a 1 M em éter dietílico e agitada por uma hora a O0C. Isso foi seguido 25 pela adição em gotas de 40 ml de uma solução saturada de cloreto de amô- nio, agitação por 0,5 hora a O0C, adição à água, extração com acetato de etila, lavagem até a neutralidade com água e solução de cloreto de sódio, secagem sobre sulfato de sódio e concentração à secura no vácuo. Após cromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etila foram obtidos 7,33 g 30 de 3,3-etilenodióxi-18-metil-15β,163-metilen-17a-(prop-2-enil)-19-nor-
androst-5-en-17β-οΙ.
d) 3,3-etilenodióxi-17a-(3-hidroxipropil)-18-metil-15β,16β-ιηβΙίΙβη-19-nor- 18
androst-5-en-17p-ol
Uma solução de 80,3 g de 3,3-etilenodióxi-18-metil-15β,16β- metilen-17a-(prop-2-enil)-19-nor-androst-5-en-17p-ol em 900 ml de tetrahi- drofurano foi adicionada a 25°C a 1,4 litro de uma solução de 9- 5 borabiciclo[3,3,1]nonano a 0,5 M em tetrahidrofurano e a mistura foi agitada a 25°C por 4 horas sob argônio seguida pela lenta adição em gotas de 30,5 g de hidróxido de sódio em 425 ml de água a O0C, agitação a 25°C por 5 mi- nutos, lenta adição em gotas de 155 ml de peróxido de hidrogênio a 30 % e agitação a 25°C por 18 horas. Isso foi seguido pela diluição com acetato de 10 etila, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio e concentração à secura no vácuo a 60°C. Foram obtidos 80,7 g de 3,3-etilenodióxi-17a-(3- hidroxipropil)-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-androst-5-en-17β-οΙ como óleo.
e) 3,3-etilenodióxi-18-metil-15β, 16p-metilen-19-nor-20-espirox-5-eno
15 Uma solução de 80,7 g de 3,3-etilenodióxi-17a-(3-hidroxipropil)-
18-metil-15P,16p-metilen-19-nor-androst-5-en-17p-ol em 170 ml de piridina foi adicionada a 48 g de cloreto de ácido para-toluenossulfônico e agitada por 24 horas a 25°C. Em seguida, esta foi diluída com acetato de etila, lava- da com água, bem como com solução saturada de cloreto de sódio até a 20 neutralidade, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo a 60°C. Foram obtidos 75,8 g de produto bruto. Após a cromatografia em sílica-gel com hexano/éster acético, foram obtidos 50,5 g de 3,3-etilenodióxi-18-metil- 153,16p-metilen-19-nor-20-espirox-5-eno puro. Cristais do composto puro tinham um ponto de fusão de 58-60°C, [a]D = -9,3° (clorofórmio, c = 10,59 25 mg/ml).
f) 18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
Uma solução de 50,5 g de 3,3-etilenodióxi-18-metil-15β,16β- metilen-19-nor-20-espirox-5-eno em 500 ml de metanol foi adicionada a 50 ml de ácido sulfúrico aquoso (a 8 %) e agitada a 25°C por 8,5 horas. Isso foi 30 seguido pela adição de solução de bicarbonato de sódio, extração tripla com acetato de etila, lavagem com água até a neutralidade, secagem sobre sulfa- to de sódio e concentração no vácuo à secura a 50°C. Foram obtidos 46,2 g 19
de produto bruto. Após a cromatografia em sílica-gel com diclorometa- no/acetona, foram obtidos 25,8 g de 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20- espirox-4-en-3-ona. Cristais do composto puro tinham um ponto de fusão de 208-2100C1 [a]D = + 4,4° (clorofórmio, c = 10,1 mg/ml), g) 4,18-dimetil-15β,1 θβ-metilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona
A uma solução de 508 mg de terc.-butilato de potássio em 20 ml de terc-butanol foi acrescentada, a uma temperatura de banho de 100°C, uma solução de 1 g de 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3- ona em 20 ml de terc-butanol, bem como, durante 4 horas, uma segunda solução de 1,46 ml de iodometano em 50 ml de terc-butanol e a mistura ain- da foi agitada a uma hora a uma temperatura de banho de 100°C. Depois, esta foi concentrada no vácuo para um terço do volume, diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com água bem como três vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada à secura no vácuo. Foi obtido 1,1 g de produto bruto. Após a cromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etila, foram obtidos 301,2 mg de 4,18- dimetil-15p,16P-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 155-156°C. [a]D = +1° (clorofórmio, c = 10,75 mg/ml). Exemplo 15
4-cloro-18-metil-15β,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
A uma solução de 1 g de 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20- espirox-4-en-3-ona em 10 ml de piridina, foi acrescentado, a uma temperatu- ra de banho de O0C, 0,38 ml de cloreto de sulfurila e a agitação prosseguiu por 3 horas. Isso foi seguido pela adição de água, extração tripla com aceta- to de etila, lavagem com água até a neutralidade, secagem sobre sulfato de sódio e concentração à secura no vácuo. Foi obtido 1,2 g de produto bruto. Após a cromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etila foram obti- dos 604,8 mg de 4-cloro-18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3- ona como sólido do ponto de fusão de 149-1510C. [a]D = + 9,4° (clorofórmio, c= 11,06 mg/ml). Exemplo 16
4,18-dimetil-6a,7a, 15β, 16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona De acordo com o método do exemplo 14, a partir de 0,5 g de 18- metil-6a,7a,15β,163-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona, foram obtidos 220 mg de 4,18-dimetil-6a,7a,15p,16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3- ona como sólido do ponto de fusão de 190-1910C. [a]D = + 103,3° (clorofór- mio, c = 10,22 mg/ml). Exemplo 17
4,18-dimetil-6p,7p,15β, 16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 14, a partir de 0,66 g de 18-ιτιβίίΙ-6β,7β,15β, 16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona, foram obti- dos 186,7 mg de 4,18-dimetil-63,7p,15p,16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4- en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 175-177°C. [a]D = -230,7° (cloro- fórmio, c = 10,79 mg/ml). Exemplo 18
4-cloro-18-ιηβίΐΙ-6β,7β,15β, 16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 15, a partir de 0,66 g de 18-metil-6p,7p, 15β, 16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona, foram obti- dos 303,4 g de 4-cloro-18-metil-6p,7p,15p,16p-dimetilen-19-nor-20-espirox- 4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 152-153°C. [a]D = -222,7° (clo- rofórmio, c = 10,30 mg/ml). Exemplo 19
4-cloro-18-metil-6a,7a,15p,163-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona
De acordo com o método do exemplo 15, a partir de 534 mg de 18-metil-6a,7a, 15β,16p-dimetilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona, foram obti- dos 128 mg de 4-cloro-18-metil-6a,7a,15p,163-dimetilen-19-nor-20-espirox- 4-en-3-ona como sólido do ponto de fusão de 177-178°C. [a]D = + 80,0° (clo- rofórmio, c = 9,94 mg/ml).
Claims (13)
1. 18-metil-15P,16P-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-onas da fórmula geral I <formula>formula see original document page 22</formula> Fórmula 1 na qual Z é um átomo de oxigênio, dois átomos de hidrogênio, um gru- pamento =NOR ou =NNHSO2R, em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo trifluormetila e R6 e/ou R7 pode estar na posição α ou β e R6 e R7 indepen- dentes uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquenila em cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila saturado com 3 a 5 átomos de carbono ou juntos, representam um grupo metileno ou uma ligação dupla.
2. 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-onas da fórmula geral I, caracterizada pelo fato de que Z é um átomo de oxigênio.
3. 18-metil-153,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona da fórmula geral I, caracterizada pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um átomo de cloro.
4. 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona da fórmula geral I, caracterizada pelo fato de que R6 e R7 juntos representam um grupo 5α,6α- ou 5β, θβ-metileno ou uma ligação adicional.
5. 18-metil-15p,16p-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona da fórmula geral I, caracterizada pelo fato de que R7 representa um grupo meti- la, etila, propila ou etenila em posição α ou β ou um radical ciclopropila em posição α ou β.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, a saber 18-metil-15β,1 θβ-metilen-l 9-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona 18-meti1-15β,1 θβ-metilen-l9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-metil-15β,7β,15β,16β-metilen-l9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-metil-6a,7a, 15β, 1θβ-dimetilen-l9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-metil-15β,16β-ηιβίίΙβη-7α-ρΓορΝ-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 18-metil-15β,16β-metilen-7β-propil-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7α, 18-metil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7β, 18-metil-15β, 16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7a-etil-18-metil-15β, 1 θβ-metilen-l9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7β-βίΐΙ-18-metil-15β, 163-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7a-etenil-18-metil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7β-βίβηΐΙ-18-metil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7a-ciclopropil-18-metil-15β,16β-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-ona 7p-ciclopropil-18-metil-15β,1 θβ-metilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4,18-dimetil-15β,1 θβ-metilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4-cloro-18-metil-15β,1 θβ-metilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4,18^ίΓηβίίΙ-θβ,7β, 15β, 1 θβ-dimetilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4,18-dimetil-ea,7a, 15β, 1 θβ-dimetilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4-cloro-18-metil-eβ,7β,15β,1 θβ-dimetilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona 4-cloro-18-metil-ea,7a, 15β, 1 θβ-dimetilen-l 9-nor-20-espirox-4-en-3-ona.
7. Preparações farmacêuticas contendo pelo menos um compos- to como definido em uma das reivindicações 1 a Θ, bem como um excipiente farmaceuticamente inócuo.
8. Preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, contendo além disso, pelo menos um estrogênio.
9. Preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, contendo etinilestradiol.
10. Preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, contendo um estrogênio natural.
11. Preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, contendo estradiol.
12. Preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, contendo valerato de estradiol.
13. Preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, contendo pelo menos um estrogênio conjugado.
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