KR20090021294A - 18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르 (18-메틸-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온), 및 이를 함유하는 제약 제제 - Google Patents

18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르 (18-메틸-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온), 및 이를 함유하는 제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르에 관한 것이다. 신규 화합물은 프로게스테론 작용 및 항미네랄코르티코이드 작용을 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112008089881871-PCT00006
상기 식에서,
Z는 O, 2개의 H, =NOR 또는 =NNHSO2R 기이고, 여기서 R은 H이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -4 또는 C3 - 4알킬이고;
R4는 H, 할로겐 또는 CF3이고,
R6 및/또는 R7은 α- 또는 β-위치이고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -4 또는 C3 - 4알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2 -4 또는 C3 - 4알킬렌, 또는 포화 C3-5시클로알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 메틸렌 기 또는 이중 결합을 형성한다.
프로게스테론 작용, 알도스테론-길항 효과, 피임약, 호르몬 대체 요법

Description

18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르 (18-메틸-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온), 및 이를 함유하는 제약 제제 {18-METHYL-19-NOR-ANDROST-4-EN-17,17-SPIROETHER (18-METHYL-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE) AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 하기 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 [[(17S)-스피로[18a-호모-15α,16α-디히드로-3'H-시클로프로파[15,16]에스트르-4-엔-17,2'-퍼히드로푸란]-3-온에 상응함]에 관한 것이다.
Figure 112008089881871-PCT00001
상기 식에서,
Z는 산소 원자, 2개의 수소 원자, =NOR 또는 =NNHSO2R 기이고, 여기서 R은 수소 원자이거나, 또는 1 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 기이고,
R6 및/또는 R7은 α 또는 β 배위를 가질 수 있고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 1 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 2 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클로알킬 기이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 메틸렌 기 또는 이중 결합이다.
바람직하게는, Z는 산소 원자이다.
Z가 =NOR 또는 =NNHSO2R 기인 경우, R은 바람직하게는 수소 원자이다.
1 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 적합한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸 기 또는 이소프로필, 이소- 또는 tert-부틸 기이다.
R6 및/또는 R7이 포화 시클로알킬 기인 경우, 그에 적합한 것은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 기이다.
바람직하게는, R4는 수소 원자, 메틸 기 또는 염소 원자이다.
적합한 할로겐 원자 R4는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이며; 염소가 바람직하다.
R6 및/또는 R7이 1 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기인 경우, 그에 적합한 것은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸 기, 또는 이소프로필, 이소- 또는 tert-부틸 기이다. R6 및 R7은 바람직하게는 수소 원자 및 메틸, 에틸 또는 프로필 기이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 메틸렌 기 또는 이중 결합이다. R6 및/또는 R7이 알케닐 라디칼인 경우, 이는 특히 에테닐 라디칼이다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클로알킬 기인 R6 및/또는 R7로 대표적으로 바람직한 것은 시클로프로필 라디칼이다.
특히, 본 발명에 따르면 하기 언급된 화합물이 바람직하다.
18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록사-4,6-디엔-3-온
18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
18-메틸-15β,16β-메틸렌-7α-프로필-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
18-메틸-15β,16β-메틸렌-7β-프로필-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7α-에테닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7β-에테닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7α-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
7β-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
4,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
4-클로로-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
4,18-디메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
4,18-디메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
4-클로로-18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
4-클로로-18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온.
드로스피레논 (6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17-프레근-4-엔-21,17β-카르보락톤)은, 예를 들어 경구 피임약인 야스민(YASMIN; 등록상표) 및 폐경기 증상의 치료를 위한 제제인 안젤릭(ANGELIQ; 등록상표) (둘 모두 쉐링 아게(SCHERING AG) 제제) 중에 포함된 신규 프로게스토겐이다. 드로스피레논의 프로게스토겐 수용체에 대한 상대적으로 낮은 친화력 및 상대적으로 높은 배란-억제성 투여량 때문에, 드레스피레논은 야스민(등록상표) 중에서 3 mg의 다소 높은 1일 투여량으로 포함되어 있다. 드로스피레논은 프로게스테론 효과 이외에 알도스테론-길항 효과 (항미네랄코르티코이드) 및 항안드로겐 효과를 갖는다는 것이 주목할 만하다.
Figure 112008089881871-PCT00002
드로스피레논의 이러한 두 가지 특성은 천연 프로게스토겐 프로게스테론과 약리학적 프로파일에서 매우 유사하지만, 드로스피레논은 불충분한 경구 생체이용률을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은, 프로게스테론 수용체 및 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 결합과 관련하여 드로스피레논 보다 덜 해리되는 프로파일을 갖고, 바람직하게는 프로게스테론 수용체에 대해 드로스피레논 보다 강하게 결합하는 화합물을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 신규 화합물이 드로스피레논보다 더 강한 프로게스테론 효과를 나타내지만, 드로스피레논 보다 약하거나 유사한 항미네랄로코르티코이드 효과를 나타내도록 의도된다.
상기 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온을 통해 달성된다. 상기 신규 화합물은, 토끼 자궁 균질 현탁액으로부터의 사이토졸 및 참고 물질로서 3H-프로게스테론을 이용하는 프로게스테론 수용체 분석에서 드로스피레논에 비해 프로게스테론 수용체에 대하여 유사하거나 더 높은 친화력을 나타내며, 랫트 신장 균질 현탁액을 이용한 분석으로부터 미네랄로코르티코이드 수용체에 대해 더 낮은 친화력을 나타내는 것으로 구별된다 (표 1 참조).
Figure 112008089881871-PCT00003
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 강한 프로게스테론 활성으로 구별되며, 랫트에 대한 임신 지속 시험에서 피하 투여 후에 매우 효과적이다.
랫트에서 임신 지속 시험 방법:
임신한 랫트에서 황체를 제거하거나 거세하여 낙태를 유도한다. 적합한 투여량의 에스트로겐과 함께 프로게스틴 (프로게스토겐)의 외인성 공급을 통해 임신을 지속시킨다. 난소를 절제한 랫트에서 임신 지속 시험을 수행하여 화합물의 말초 프로게스테론 활성을 측정한다.
발정 전기 동안 랫트를 밤새 교미시킨다. 다음날 아침에 질 도말 검사를 통해 교미 여부를 확인한다. 이 경우 정자가 존재하면 임신 시작 제1일로 간주한다. 임신 제8일에, 에테르 마취하에 상기 동물의 난소를 절제한다. 임신 제8일에서 제15일 또는 제21일까지, 시험 화합물 및 외인성 에스트로겐 (에스테론, 5 μg/kg/day)으로 1일 1회 처리한다. 제8일에는 거세 2시간 전에 최초로 투여한다. 무손상 대조군 동물에게는 비히클만을 투여한다.
평가:
실험 종료일 (제15일 또는 제21일)에, 상기 동물을 CO2 분위기하에 희생시키고, 살아있는 태아들 (심장이 뛰는 태아들), 및 두 자궁 각에서의 착상 부위 (초기 흡수(early resorption) 및 죽어 있는 태아 (자가분해 및 위축성 태반 포함))를 계수한다. 추가로, 제22일에 태아의 기형을 검사하는 것이 가능하다. 태아 또는 착상 부위가 없는 자궁에서는, 10％ 농도의 황화암모늄 용액으로 염색함으로써 착상 부위의 개수를 확인한다. 살아있는 태아의 수 및 총 착상 부위 (흡수된 것 및 죽어 있는 태아 둘 모두, 및 착상 부위)의 수의 비율로 임신 지속율을 계산한다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 매우 강한 프로게스테론 활성을 나타내는 동시에 안드로겐 수용체에 대한 약한 결합력 (해리)을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물이 부신제거 랫트에서 칼륨-저류 효과 및 나트륨 배설 촉진 (항미네랄코르티코이드) 효과를 나타냄을 발견하였다.
화학식 I의 신규 화합물은 그의 프로게스테론 활성으로 인해 피임을 위한 제약 제제에서 단독으로 사용되거나 에스트로겐과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 효과의 바람직한 프로파일로 인해, 상기 화합물은 특히 두통, 우울한 기분, 수분 저류 및 유방통과 같은 월경전 증후군의 치료에 적합하다.
피임 제제 중 본 발명의 화합물의 투여량은 1일 당 0.01 내지 5 mg, 바람직하게는 0.01 내지 2 mg일 수 있다.
월경전 증후군의 치료를 위한 1일 투여량은 약 0.1 내지 20 mg이다.
바람직하게는, 피임 제제 중 프로게스테론 활성 성분 및 에스트로겐 활성 성분이 경구로 함께 투여된다. 바람직하게는, 1일 투여량은 1일 1회 투여된다.
적합한 에스트로겐은 합성 에스트로겐이며, 바람직하게는 에티닐에스트라디올 및 메스트라놀이다.
상기 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 0.01 내지 0.04 mg에 상응하는 1일 투여량으로 투여된다.
또한, 화학식 I의 신규 화합물은 폐경전, 폐경기 및 폐경후 증상의 치료를 위한 제약 제제 및 호르몬 대체 요법 (HRT)을 위한 제제에 사용될 수 있다.
상기 제제에 사용되는 에스트로겐은 주로 천연 에스트로겐, 특히 에스트라디올 또는 그의 에스테르, 예를 들어 에스트라디올 발레레이트 또는 그밖의 결합 에스트로겐(conjugated estrogen) (CEE = 말(equine) 결합 에스트로겐) (예를 들어, 프레마린 (PREMARIN, 등록상표)이란 제제에 존재함)이다.
신규 화합물에 기초한 제약 제제는, 활성 성분 (적절한 경우, 에스트로겐과 함께)을 제약 기술에서 통상적인 담체 물질, 희석제, 적절한 경우 미각 차폐제 등과 함께 가공하고, 원하는 투여 형태로 전환시킴으로써, 그 자체로 공지된 방식으로 제제화된다.
특히, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 알약, 현탁제 또는 용액제가 바람직한 경구 투여를 위해 적합하다.
예를 들어, 참기름, 피마자유 및 면실유 중 용액과 같은 유성 용액이 비경구 투여를 위해 특히 적합하다. 용해도를 높이기 위해, 예를 들어 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 가용화제를 첨가하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 물질을 경피 시스템으로 혼입시키고, 이를 경피 투여를 위해 사용하는 것이 가능하다.
화학식 I의 신규한 화합물을 하기된 바와 같이 본 발명에 따라 제조한다. 반응식 1에 도시된 신규한 19-노르-20-스피록세논의 합성 경로는, 예를 들어 디엔올 에테르 2에서 출발한다 (Hofmeister et al. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986).
Figure 112008089881871-PCT00004
이어서, 화합물 3 (R = 메틸)은, 15-아세테이트 2를 공지된 방법, 예를 들어 디메틸술폭소늄 메틸리드 및 수산화나트륨 (예를 들어, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; 문헌 [E. J. Corey and M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)] 참조)에 의해 메테닐화시킴으로써 제조될 수 있다.
이어서, 17-위치에서, 예를 들어 디에틸 에테르 중 알릴마그네슘 브로마이드에 의해 알킬화시킴으로써 화합물 4를 수득한다. 예를 들어, 9-보라비시클로[3.3.1]노난에 의해 붕수소화시키고, 예를 들어 과산화수소에 의해 산화성 후처리하여 1차 알코올 5를 수득한다.
3,5-디엔올 에테르 5의 브롬화 및 브롬화 수소의 후속적 제거에 의해 Δ6 이중 결합의 도입이 일어난다 (예를 들어, 문헌 [J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265 374] 참조).
디엔올 에테르 브롬화는, 예를 들어 문헌 [J. A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers and Carl Djerassi in Steriods 1, 233 (1963)]의 방법과 유사한 방법으로 일어날 수 있다. 6-브로모 화합물을 50 내지 120℃의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 LiBr 또는 Li2CO3와 같은 염기성 시약과 함께 가열시키거나, 또는 6-브로모 화합물을 콜리딘 또는 루티딘과 같은 용매 중에서 가열시킴으로써 브롬화수소의 제거가 일어나 화합물 6을 수득한다.
이어서, 화합물 6은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 디메틸술폭소늄 메틸리드 (예를 들어, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; 문헌 [E. J. Corey and M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)] 참고)에 의해 Δ6 이중 결합을 메테닐화시킴으로써 화합물 7로 전환되어, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 개별 이성질체로 분할될 수 있는 α 및 β 이성질체의 혼합물 (화합물 3a/3b)을 수득한다.
치환기 R4의 도입은, 예를 들어 화학식 (6)의 화합물로부터 출발하여 염기성 조건하에 과산화수소에 의해 Δ4 이중 결합을 에폭시화하고, 생성된 에폭시드를 적합한 용매 중에서 화학식 H-R4 (여기서, R4는 할로겐 원자 또는 유사할로겐(pseudohalogen)일 수 있음)의 산으로 처리하여 반응시키거나, 또는 촉매량의 무기산과 반응시키고, 적절한 경우 생성된 화학식 I (여기서, R4는 브롬)의 4-브로모 화합물을 요오드화구리(I)의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 메틸에스테르와 반응시킴으로써 일어날 수 있다.
6-메틸렌 기의 도입은, 예를 들어 3-아미노-3,5-디엔 유도체로부터 출발하여 알코올성 용액 중 포르말린과 반응시켜 6α-히드록시메틸 기를 형성하고, 후속적으로, 예를 들어 디옥산/물 중 염산에 의해 물을 산성 제거함으로써 일어날 수 있다. 그러나, 물의 제거는 처음부터 히드록시 기를 보다 양호한 이탈기로 대체하고, 이어서 제거하는 방식으로도 일어날 수 있다. 적합한 이탈기의 예로는 메실레이트, 토실레이트 또는 벤조에이트가 있다 (DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; 문헌 [K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)] 참조).
6-메틸렌 화합물을 제조하는 또다른 가능성은, 4(5) 불포화 3-케톤을 아세트산나트륨의 존재하에 포름알데히드의 아세탈과, 예를 들어 클로로포름과 같은 적합한 용매 중 산염화인 또는 오염화인과 직접 반응시키는 것으로 이루어진다 (예를 들어, 문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)] 참조).
상기 6-메틸렌 화합물을 사용하여 R6이 메틸이고, R6 및 R7이 함께 추가 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 목적을 위해, 예를 들어 문헌 [D. Burn et al. in Tetrahedron 21, 1619 (1965)]에 기재된 방법을 사용하는 것이 가능하며, 여기서 이중 결합의 이성질체화(isomerization)는 에탄올 중 6-메틸렌 화합물을 5％ 팔라듐-탄소 촉매 (수소에 의해 또는 소량의 시클로헥센과의 가열에 의해 전처리됨)와 함께 가열함으로써 달성된다. 이성질체화는, 소량의 시클로헥센이 반응 혼합물에 첨가된 경우 전처리되지 않은 촉매에 의해서도 일어날 수 있다. 수소화된 생성물이 소량 생성되는 것은, 과량의 아세트산나트륨을 첨가함으로써 예방할 수 있다.
그러나, 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체를 직접 제조하는 것도 가능하다 (문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)] 참조).
R6이 α-메틸 관능기인 화합물은 6-메틸렌 화합물로부터 적합한 조건하의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 전이 수소화에 의해서 가장 양호한 결과 (엑소-메틸렌 관능기의 선택적 수소화)가 달성된다 (문헌 [E. A. Brande, R. P. Linstead and P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)] 참조). 적합한 용매 (예를 들어, 에탄올) 중에서, 수소화물 공여체 (예를 들어, 시클로헥센)의 존재하에 6-메틸렌 유도체를 가열함으로써 매우 양호한 수율로 6α-메틸 유도체를 수득한다. 소량의 6β-메틸 화합물은 산에 의해 이성질체화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [D. Burn, D. N. Kirk and V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)] 참조).
또한, 6β-알킬 화합물의 표적화된 제조가 가능하다. 상기 목적을 위해, 4(5)-불포화 3-케톤을, 예를 들어 촉매량의 산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산)의 존재하에 디클로로메탄 중 에틸렌 글리콜, 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 상응하는 3-케탈을 수득한다. 상기 케탈화 도중에 5(6)-위치의 이중 결합이 이성질체화된다. 상기 5(6) 이중 결합의 선택적 에폭시화는, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기 과산을 이용함으로써 일어난다. 또한, 상기에 대한 별법으로, 에폭시화는, 예를 들어 헥사클로로아세톤 또는 3-니트로트리플루오로아세토페논의 존재하에 과산화수소에 의해 일어날 수 있다. 이어서, 형성된 5α,6α-에폭시드는 적절한 알킬마그네슘 할로겐화물 또는 알킬리튬 화합물을 이용하여 축방향으로 개방될 수 있다. 5α-히드록시-6β-알킬 화합물은 이러한 방식으로 수득된다. 3-케토 보호기의 절단은 온화한 산성 조건 (0℃에서 아세트산 또는 4 N 염산)하에 처리함으로써 일어나서 5α-히드록시 관능기를 수득할 수 있다. 예를 들어, 묽은 수산화나트륨 수용액에 의해 5α-히드록시 관능기를 염기성 제거하여 β 배위에 6-알킬 기를 갖는 3-케토 4-엔 화합물을 수득한다. 상기에 대한 별법으로, 보다 격렬한 조건 (수성 염산 또는 다른 강산)하의 케탈 절단에 의해 상응하는 6α-알킬 화합물을 수득한다.
7-위치에서 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 기에 의해 치환된 화합물은, 실시예에 기재된 것과 같이 또는 거기 기재된 것과 유사한 시약을 이용하여 상기 방법과 유사하게 수득될 수 있다.
Z가 산소원자인 화학식 I의 생성된 화합물은, 원하는 경우 -20 내지 +40℃의 온도에서 3급 아민의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 옥심 (Z가 =NOH를 의미하는 화학식 I, 여기서 히드록시 기는 신(syn) 또는 안티(anti)일 수 있음)으로 전환될 수 있다. 적합한 3급 염기는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데스-5-엔 (DBU)이며, 피리딘이 바람직하다. 상기 반응은, 드로스피레논의 상응하는 3-옥시이미노 유도체의 제조에 대한 WO 98/24801에서의 설명과 유사하게 진행된다.
Z가 2개의 수소 원자를 의미하는 화학식 I의 최종 생성물을 제조하기 위한 3-옥소 기의 제거는, 예를 들어 DE-A 28 05 490에 나타낸 방법에 의해 3-케토 화합물의 티오케탈을 환원성 절단시킴으로써 일어날 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록사 -4,6- 디엔 -3-온
a) 3- 메톡시 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌- 에스트라 -3,5- 디엔 -17-온
디메틸 술폭시드 500 ml 중 15α-아세톡시-3-메톡시-18-메틸에스트라-3,5-디엔-17-온 (Hofmeister et al. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986) 92.0 g의 현탁액을 디메틸 술폭시드 1165 ml 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 254 g의 현탁액 (사전에 수산화나트륨 43.5 g과 함께 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반됨)에 첨가하였다. 이를 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음-물/염화나트륨 15 L 중에서 교반하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조시켰다. 3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-3,5-디엔-3-온 94.5 g을 조 생성물로 수득하였다. 134-135℃, [α]D-215.2° (클로로포름, c = 9.9 mg/ml)
b) 3- 메톡시 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-17α-( 프로프 -2-에틸)- 에스트라 -3,5-디엔-17β-올
디에틸 에테르 중 알릴마그네슘 브로마이드 1 M 용액 574 ml을 0℃에서 디클로로메탄 920 ml 중 3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-3,5-디엔-17-온 75.8 g의 용액에 첨가하고, 0℃에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 포화 염화암모늄 용액 290 ml를 0℃에서 적가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17α-(프로프-2-에닐)-에스트라-3,5-디엔-17β-올 86.5 g을 조 생성물로 수득하였다. 순수한 화합물의 결정은 110 내지 112℃의 용융점, [α]D = -80.2° (클로로포름, c = 9.94 mg/ml)의 값을 갖는다.
c) 17α-(3- 히드록시프로파닐 )-3- 메톡시 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌- 에스트라 -3,5-디엔-17β-올
테트라히드로푸란 중 9-보라비시클로[3.3.1]노난 0.5 M 용액 1.5 L를 25℃에서 테트라히드로푸란 1 L 중 3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17α-(프로프-2-에닐)에스트라-3,5-디엔-17β-올 86.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 아르곤하에 4시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서, 물 475 ml 중 수산화나트륨 33.77 g을 서서히 적가하고, 25℃에서 5분동안 교반한 후, 30％ 농도의 과산화수소 172 ml를 서서히 적가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음-물/염화나트륨 중에서 교반하고, 여과에 의해 침전물을 제거하고, 물로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조시켰다. 17α-(3-히드록시프로파닐)-3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-3,5-디엔-17β-올 91.5 g을 조 생성물로 수득하였다. 순수한 화합물의 결정은 152 내지 154℃의 용융점, [α]D = -155.2° (클로로포름, c = 9.76 mg/ml)의 값을 갖는다.
d) 17β-히드록시-17α-(3- 히드록시프로파닐 )-18- 메틸 -15β,16β-메틸렌- 에스트라 -4,6- 디엔 -3-온
1-메틸-2-피롤리돈 915 ml 중 17α-(3-히드록시프로파닐)-3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-3,5-디엔-17β-올 91.5 g의 현탁액에 연속적으로, 0℃에서 10％ 농도의 아세트산나트륨 용액 91.5 ml를, 상기 온도에서 1,3-디브로모- 5,5-디메틸히단토인 35.9 g을 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 (얼음 배쓰) 0.5시간 동안 교반하고, 브롬화리튬 34 g 및 탄산리튬 29.9 g을 첨가하고, 혼합물을 100℃의 배쓰에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음-물/염화나트륨 중에서 교반하고, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 250 ml와 함께 습한 상태에서 교반하였다. 17β-히드록시-17α-(3-히드록시프로파닐)-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-4,6-디엔-3-온 44.1 g을, 132 내지 135℃의 용융점, [α]D = -14.0° (피리딘, c = 4.28 mg/ml)의 값을 갖는 결정으로 수득하였다.
e) 18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록사 -4,6- 디엔 -3-온
p-톨루엔술포닐 클로라이드 720 mg을 피리딘 2.5 ml 중 17β-히드록시-17α-(3-히드록시프로파닐)-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-4,6-디엔-3-온 1.07 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상이 중성이 될 때까지 1 M 염산, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 순수한 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록사-4,6-디엔-3-온 630 mg을 수득하였다. 아세톤/헥산으로부터의 결정화에 의해 134 내지 135℃의 용융점, [α]D = 80.6° (클로로포름, c = 10.03 mg/ml)의 값을 갖는 결정을 수득하였다.
실시예 2
18- 메틸 -6α,7α,15β,16β- 디메틸렌 -19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
디메틸 술폭시드 210 ml 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 9.41 g의 현탁액을 수소화나트륨 (오일 중 60％) 1.71 g과 함께 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하고, 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록사-4,6-디엔-3-온 (실시예 1의 화합물) 5.7 g을 첨가한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성이 될 때까지 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 건조시키고, 실리카 상에서 디클로로메탄/아세톤으로 크로마토그래피하는 것을 포함하는 후처리를 하였다. 크로마토그래피의 분획 II에서 18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 438 mg을 수득하였다. 아세톤으로부터 결정화하여 228 내지 230℃의 용융점, [α]D = +40.2°+/- 0.2° (클로로포름, c = 11.1 mg/ml)의 값을 갖는 결정을 수득하였다.
실시예 3
18- 메틸 -6β,7β,15β,16β- 디메틸렌 -19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 2의 방법에 의해 크로마토그래피의 분획 I에서 18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 1.2 g을 수득하였다. 아세톤/헥산으로부터 결정화하여 154 내지 155℃의 용융점, [α]D = -175.1° (클로로포름, c = 9.5 mg/ml)의 값을 갖는 결정을 수득하였다.
실시예 4
18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-7α-프로필-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
염화구리(I) 31.2 mg을 실온에서 테트라히드로푸란 20 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록사-4,6-디엔-3-온 (실시예 1의 화합물) 1.0 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, -15℃로 냉각시키고, 염화알루미늄 200 mg을 첨가하고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 (테트라히드로푸란 중 2 M) 3.34 ml를 적가하고, -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. -15℃에서 반응 혼합물에 2 M 염산 3 ml를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 분획 I을 결정화하여 18-메틸-15β,16β-메틸렌-7α-프로필-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 233 mg을 142 내지 143℃의 용융점, [α]D = -2.7° (클로로포름, c = 9.5 mg/ml)의 값을 갖는 결정으로 수득하였다.
실시예 5
18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-7β-프로필-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 II에서 18-메틸-15β,16β-메틸렌-7β-프로필-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 241 mg을 87-88℃의 용융점, [α]D = -10.8° (클로로포름, c = 10.0 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 6
7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
에테르 (프로필마그네슘 브로마이드 대신) 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하는 실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 I에서 7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 483 mg을 190 내지 191℃의 용융점, [α]D = 6.5° (클로로포름, c = 10.16 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 7
7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 6의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 II에서 7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 201 mg을 172 내지 173℃의 용융점, [α]D = -11.2° (클로로포름, c = 10.35 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 8
7α-에틸-18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
에테르 (프로필마그네슘 브로마이드 대신) 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하는 실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 I에서 7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 453 mg을 197 내지 198℃의 용융점, [α]D = -6.7° (클로로포름, c = 10.42 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 9
7β-에틸-18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 8의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 II에서 7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 113 mg을 185 내지 187℃의 용융점, [α]D = -11.7° (클로로포름, c = 9.4 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 10
7α- 에테닐 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 I에서 7α-에테닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 280.6 mg을 188 내지 190℃의 용융점, [α]D = -59.8° (클로로포름, c = 9.87 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 11
7β- 에테닐 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 II에서 7β-에테닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 54.4 mg을 149 내지 150℃의 용융점, [α]D = -37.6° (클로로포름, c = 5.11 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 12
7α- 시클로프로필 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 I에서 7α-시클로프로필- 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 360 mg을 167 내지 168℃의 용융점, [α]D = -55.3° (클로로포름, c = 10.14 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 13
7β- 시클로프로필 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
실시예 4의 방법에 의해, 크로마토그래피의 분획 II에서 7β-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 63 mg을 124 내지 126℃의 용융점, [α]D = -16.9° (클로로포름, c = 10.18 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 14
4,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
a) 15α- 아세톡시 -3,3- 에틸렌디옥시 -18- 메틸 -19- 노르 - 안드로스트 -5-엔-17-온
에틸렌 글리콜 40 ml 및 트리메틸 오르토포르메이트 27.5 ml을 디클로로메탄 140 ml 중 15α-아세톡시-3-메톡시-18-메틸-에스트라-3,5-디엔-17-온 10 g의 용액에 첨가하고, 파라-톨루엔술폰산 670 mg을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 피리딘 1.85 ml를 첨가하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 15α-아세톡시-3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-19-노르-안드로스트-5-엔-17-온 11.1 g을 수득하였다.
b) 3,3- 에틸렌디옥시 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 - 안드로스트 -5-엔-17-온
디메틸 술폭시드 210 ml 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 28.75 g의 현탁액을 수소화나트륨 (오일 중 60％) 4.92 g과 함께 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하고, 15α-아세톡시-3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-19-노르-안드로스트-5-엔-17-온 11.1 g을 첨가한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성이 될 때까지 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시키는 것을 포함하는 후처리를 하였다. 조질의 3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-안드로스트-5-엔-17-온 10.2 g을 수득하였다. 아세톤으로부터 결정화에 의해 221.7℃의 용융점을 갖는 결정을 수득하였다.
c) 3,3- 에틸렌디옥시 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-17α-( 프로프 -2- 에닐 )-19- 노르 - 안드로스트 -5-엔-17β-올
디에틸 에테르 중 1 M 알릴마그네슘 브로마이드 용액 71 ml를 0℃에서 디클로로메탄 120 ml 중 3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-안드로스트-5-엔-17-온 10.2 g의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 포화 염화암모늄 용액 40 ml를 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이를 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중성이 될 때까지 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 순수한 3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17α-(프로프-2-에닐)-19-노르-안드로스트-5-엔-17β-올 7.33 g을 수득하였다.
d) 3,3- 에틸렌디옥시 -17α-(3-히드록시프로필)-18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19-노르- 안드로스트 -5-엔-17β-올
테트라히드로푸란 중 9-보라비시클로[3.3.1]노난 0.5 M 용액 1.4 L를 25℃에서 테트라히드로푸란 900 ml 중 3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17α-(프로프-2-에닐)-19-노르-안드로스트-5-엔-17β-올 80.3 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 아르곤하에 4시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 물 425 ml 중 수산화나트륨 30.5 g을 서서히 적가하고, 25℃에서 5분 동안 교반하고, 30％ 농도의 과산화수소 155 ml를 서서히 적가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 60℃의 진공에서 농축 건조시켰다. 3,3-에틸렌디옥시-17α-(3-히드록시프로필)-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-안드로스트-5-엔-17β-올 80.7 g을 오일로 수득하였다.
e) 3,3- 에틸렌디옥시 - 18-메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -5-엔
피리딘 170 ml 중 3,3-에틸렌디옥시-17α-(3-히드록시프로필)-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-안드로스트-5-엔-17β-올 80.7 g의 용액을 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 48 g과 혼합하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 중성이 될 때까지 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 60℃의 진공에서 농축 건조시켰다. 조 생성물 75.8 g을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 순수한 3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-5-엔 50.5 g을 수득하였다. 순수한 화합물의 결정은 58 내지 60℃의 용융점, [α]D = -9.3° (클로로포름, c = 10.59 mg/ml)의 값을 갖는다.
f) 18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
수성 황산 (8％의 농도) 50 ml를 메탄올 500 ml 중 3,3-에틸렌디옥시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-5-엔 50.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 8.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 50℃의 진공에서 농축 건조시켰다. 조 생성물 46.2 g을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/아세톤으로 크로마토그래피하여 순수한 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 25.8 g을 수득하였다. 순수한 화합물의 결정은 208 내지 210℃의 용융점, [α]D = +4.4° (클로로포름, c = 10.1 mg/ml)의 값을 갖는다.
g) 4,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
tert-부탄올 20 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 508 mg의 용액에 100℃의 배쓰 온도에서 tert-부탄올 20 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 1 g의 용액을 첨가하고, 4시간에 걸쳐 tert-부탄올 50 ml 중 요오도메탄 1.46 ml의 제2 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃의 배쓰 온도에서 1시간 동안 교반 하였다. 이어서, 이를 진공에서 부피가 1/3이 되도록 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 및 포화 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 조 생성물 1.1 g을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 4,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 301.2 mg을 155 내지 156℃의 용융점, [α]D = +1° (클로로포름, c = 10.75 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 15
4- 클로로 -18- 메틸 -15β,16β-메틸렌-19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
술푸릴 클로라이드 0.38 ml을 0℃의 배쓰 온도에서 피리딘 10 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 1 g의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 이를 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성이 될 때가지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 조 생성물 1.2 g을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 순수한 4-클로로-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 604.8 mg을 149 내지 151℃의 용융점, [α]D = +9.4° (클로로포름, c = 11.06 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 16
4,18-디메틸-6α,7α,15β,16β- 디메틸렌 -19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 0.5 g 을 사용하여 실시예 14의 방법에 의해 4,18-디메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 220 mg을 190 내지 191℃의 용융점, [α]D = +103.3° (클로로포름, c = 10.22 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 17
4,18-디메틸-6β,7β,15β,16β- 디메틸렌 -19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 0.66 g을 사용하여 실시예 14의 방법에 의해 4,18-디메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 186.7 mg을 175 내지 177℃의 용융점, [α]D = -230.7° (클로로포름, c = 10.79 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 18
4- 클로로 -18- 메틸 -6β,7β,15β,16β- 디메틸렌 -19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 0.66 g을 사용하여 실시예 15의 방법에 의해 4-클로로-18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 303.4 mg을 152 내지 153℃의 용융점, [α]D = -222.7° (클로로포름, c = 10.30 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.
실시예 19
4- 클로로 -18- 메틸 -6α,7α,15β,16β- 디메틸렌 -19- 노르 -20- 스피록스 -4-엔-3-온
18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 534 mg을 사용하여 실시예 15의 방법에 의해 4-클로로-18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 128 mg을 177 내지 178℃의 용융점, [α]D = +80.0° (클로로포름, c = 9.94 mg/ml)의 값을 갖는 고체로 수득하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    <화학식 I>
    Figure 112008089881871-PCT00005
    상기 식에서,
    Z는 산소 원자, 2개의 수소 원자, =NOR 또는 =NNHSO2R 기이고, 여기서 R은 수소 원자이거나, 또는 1 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 기이고,
    R6 및/또는 R7은 α 또는 β 배위를 가질 수 있고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 1 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 2 내지 4개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클로알킬 기이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 메틸렌 기 또는 이중 결합이다.
  2. Z가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온.
  3. R4가 수소 원자, 메틸 기 또는 염소 원자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온.
  4. R6 및 R7이 함께 5α,6α- 또는 5β,6β-메틸렌 기 또는 추가 결합인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온.
  5. R7이 α- 또는 β-배위의 메틸-, 에틸-, 프로필- 또는 에테닐 기이거나, 또는 α- 또는 β-배위의 시클로프로필 잔기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온.
  6. 제1항에 있어서, 구체적으로
    18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록사-4,6-디엔-3-온
    18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    18-메틸-15β,16β-메틸렌-7α-프로필-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    18-메틸-15β,16β-메틸렌-7β-프로필-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7α-에테닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7β-에테닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7α-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    7β-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    4,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    4-클로로-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    4,18-디메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    4,18-디메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    4-클로로-18-메틸-6β,7β,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온
    4-클로로-18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  8. 제7항에 있어서, 1종 이상의 에스트로겐을 추가로 포함하는 제약 제제.
  9. 제8항에 있어서, 에티닐에스트라디올을 포함하는 제약 제제.
  10. 제8항에 있어서, 천연 에스트로겐을 포함하는 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 에스트라디올을 포함하는 제약 제제.
  12. 제10항에 있어서, 에스트라디올 발레레이트를 포함하는 제약 제제.
  13. 제10항에 있어서, 1종 이상의 결합 에스트로겐(conjugated estrogen)을 포함하는 제약 제제.
KR1020087031791A 2006-06-29 2007-06-29 18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르 (18-메틸-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온), 및 이를 함유하는 제약 제제 KR101440640B1 (ko)

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