KR20100037596A - 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체는 게스타겐성 활성을 갖는다. 상기 유도체는 하기 화학식 1을 갖는다. 또한, 상기 유도체는 상기 언급된 물질의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염을 포함하되, 특정 화합물은 제외된다.
<화학식 1>
Figure pct00086

상기 식에서,
Z는 O, 2개의 수소 원자, NOR 및 NNHSO2R (여기서, R은 수소 또는 C1-C4-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 메틸렌을 형성하거나 C1과 C2 사이에 형성된 이중 결합에 의해 생략되고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
또한, R6a, R6b는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 R6a는 수소이고, R6b는 수소, 메틸 및 히드록시메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소, C1-C4-알킬, C2-C3-알케닐 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R6a는 수소이고, R6b 및 R7은 함께 메틸렌을 형성하거나 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되거나; 또는
R6a는 메틸이고, R6b 및 R7은 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되고;
R15, R16은 수소이거나 함께 메틸렌을 형성하고;
R17은 수소, C1-C4-알킬 및 알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약 {17β-CYANO-19-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, USE THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVE}
본 발명은 특정 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 포함하며 게스타겐성 활성을 갖는, 예를 들어 폐경전, 폐경주변기 및 폐경후 증상, 및 월경전 증상의 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
스테로이드 구조에 기초하여 게스타겐성, 항미네랄코르티코이드, 항안드로겐 또는 항에스트로겐 활성을 갖는 화합물이 문헌으로부터 공지되어 있고, 이들 화합물은, 예를 들어 19-안드로스트-4-엔-3-온 또는 그의 유도체로부터 유래된다 (스테로이드 구조의 위치 번호는, 예를 들어 문헌 [Fresenius/Goerlitzer 3rd ed. 1991 "Organisch-chemische Nomenklatur" [Organic chemical nomenclature] pp. 60 ff.]로부터 취해질 수 있음).
따라서, WO 2006/072467 A1에는, 예를 들어 경구 피임제 및 폐경후 증상 치료용 제제에서 사용되는, 게스타겐성 활성을 갖는 6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤 화합물 (드로스피레논 (drospirenone))이 기재되어 있다. 그러나, 드로스피레논은 게스타겐 수용체에 대한 친화도가 비교적 낮으며 배란-억제 용량이 비교적 많기 때문에, 비교적 많은 1일 용량인 3 mg으로 피임제에 함유된다. 또한, 드로스피레논은 게스타겐성 활성 이외에도 알도스테론-길항 (항미네랄코르티코이드) 및 항안드로겐 활성을 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 두 특성으로 인해, 드로스피레논은 약리학적 프로파일에 있어서 천연 게스타겐인 프로게스테론과 매우 유사하지만, 프로게스테론은 드로스피레논과 달리 적절하지 않은 경구 생체이용성을 갖는다. WO 2006/072467 A1에서는 투여 용량을 낮추기 위해 드로스피레논보다 높은 게스타겐성 효능을 갖는 18-메틸-19-노르-17-프레그느-4-엔-21,17-카르보락톤 및 이를 포함하는 제약 제제가 추가로 제안되었다.
또한, 예를 들어 US-A 3,705,179에는 항안드로겐 활성을 가지며 안드로겐과 관련된 질환의 치료에 적합한 스테로이드가 개시되어 있다. 다른 화합물 중에서, 17β-시아노-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 유도체가 개시되어 있다.
DE 22 26 552 B2에는 외인성의 프로게스토겐-모방, 항안드로겐 및 항에스트로겐 활성을 나타내는 또다른 17-시아노-19-노르-안드로스트-4-엔-3-온 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 게스타겐 수용체에 대한 강력한 결합성을 갖는 이용가능한 화합물을 제조하는 것이다. 또한, 상기 화합물은 바람직하게는 항미네랄코르티코이드 활성도 가져야 한다.
상기 목적은, 특허청구범위 제1항에 따른 신규 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 제15항에 따른 신규 유도체의 용도, 및 제17항에 따른 1종 이상의 신규 유도체를 포함하는 의약에 의해 달성된다. 본 발명의 유익한 실시양태는 종속항에 명시되어 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 O, 2개의 수소 원자, NOR 및 NNHSO2R (여기서, R은 수소 또는 C1-C4-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 메틸렌을 형성하거나 C1과 C2 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
또한, R6a, R6b는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 R6a는 수소이고, R6b는 수소, 메틸 및 히드록시메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소, C1-C4-알킬, C2-C3-알케닐 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R6a는 수소이고, R6b 및 R7은 함께 메틸렌을 형성하거나 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되거나; 또는
R6a는 메틸이고, R6b 및 R7은 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되고;
R15, R16은 수소이거나 함께 메틸렌을 형성하고;
R17은 수소, C1-C4-알킬 및 알릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
하기 화학식 A를 갖는 화합물은 제외되며, 추가로 17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온 또한 제외된다.
<화학식 A>
Figure pct00002
상기 식에서, X는 수소 또는 메틸이고, C1과 C2 사이의 이중 결합 및 C6과 C7 사이의 이중 결합은 임의적 이중 결합이다.
본 발명에서 제외된 화학식 A에 따른 화합물은 하기 화합물이다:
Figure pct00003
화학식 1의 신규 유도체의 C 고리계에서의 위치 번호는 통상적으로, 예를 들어 상기 프레세니우스 (Fresenius)의 문헌에 기재된 스테로이드 고리계의 위치 번호를 따른다. 유사한 방식으로, 청구항에 기재된 라디칼의 위치 번호는 상기 유도체의 C 고리계로의 결합 위치에 상응한다. 예를 들어, 라디칼 R4는 신규 유도체의 C4-위치에 결합한다.
Z에 대해 정의된 기들과 관련하여, NOR 및 NNHSO2R 기는 각각 =NOR 및 =N-NH-SO2R에서와 같이, N을 통한 이중 결합에 의해 유도체의 C 골격에 결합한다. NOR의 OR 및 NNHSO2R의 NHSO2R은 신 (syn) 또는 안티 (anti) 위치에 존재할 수 있다.
C1-C4-알킬은 각각의 경우, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 특히 비분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 특히 바람직하다. 17α 위치에 결합된 알킬 라디칼은 또한, 과플루오르화될 수 있으며, 이러한 경우의 R17은 또한, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, n-헵타플루오로프로필, 이소헵타플루오로프로필, n-노나플루오로부틸, 이소노나플루오로부틸 및 tert-노나플루오로부틸일 수 있다.
C2-C3-알케닐은 바람직하게는, 비닐 또는 알릴을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
할로겐은 각각의 경우, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
이성질체는 동일한 실험식을 갖되 상이한 화학적 구조를 갖는 화합물이다. 명백히, 모든 가능한 이성질체 및 이성질체 혼합물 (라세미체)이 또한 본 발명에 포함되며, 17β-시아노 위치가 신규 유도체에서 명시되어 있다.
일반적으로, 구조 이성질체 및 입체이성질체가 구분된다. 구조 이성질체들은 동일한 실험식을 갖되 원자 또는 원자단의 결합 방식에 있어서 상이하다. 구조 이성질체는 관능 이성질체, 위치 이성질체, 호변이성질체 또는 원자가 이성질체를 포함한다. 원칙적으로, 입체이성질체들은 동일한 구조 (구성) 및 이에 따른 동일한 실험식을 갖되 원자들의 공간 배열이 다르다. 일반적으로, 배위 이성질체 및 형태 이성질체가 구분된다. 배위 이성질체들은 결합의 파괴에 의해 다른 것으로 전환될 수 있는 입체이성질체이다. 배위 이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 E/Z (시스/트랜스) 이성질체를 포함한다. 거울상이성질체들은 상 및 다른 것에 대한 거울 상으로 기능하며 대칭면을 갖지 않는 입체이성질체들이다. 거울상이성질체가 아닌 모든 입체이성질체는 부분입체이성질체로 지칭된다. 이중 결합 상의 E/Z (시스/트랜스) 이성질체는 특별한 경우이다. 형태 이성질체들은 단일 결합의 회전에 의해 다른 것으로 전환될 수 있는 입체이성질체이다. 이성질체 유형의 설명에 관하여, IUPAC 규칙의 섹션 E (문헌 [Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)])도 참조한다.
또한, 화학식 1을 갖는 신규 유도체는 가능한 호변이성질체 형태를 포함하며, E 또는 Z 이성질체, 또는 키랄 중심이 존재하는 경우에 라세미체 및 거울상이성질체를 포함한다. 이중 결합 이성질체도 이들 사이에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 신규 유도체는 용매화물, 특히 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이에 따라 신규 화합물은 극성 용매, 특히 물을 신규 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물은 화학량론적 비율 또는 별법으로 비-화학량론적 비율로 존재할 수 있다. 화학량론적인 용매화물 및 수화물의 경우, 헤미-, (세미-), 1-, 1.5-, 2-, 3-, 4-, 5- 등의 용매화물 또는 수화물도 언급된다.
신규 화합물 또는 유도체는 우수한 생체내 게스타겐성 활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 일부의 관심 신규 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 길항제로서 작용한다.
Z가 O, NOH 및 NNHSO2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 화학식 1을 갖는 신규 유도체가 바람직하다. Z는 특히 바람직하게는 O이다.
또한, Z의 선택과는 독립적으로, 다음과 같은 변형들이 대체적으로 또는 적어도 부분적으로 일부 경우에서 함께 일어나며 서로 독립적으로 선택되는 것인 상기 언급된 화학식 1을 갖는 신규 유도체가 바람직하다:
R15 및 R16은 특히 바람직하게는 함께 메틸렌을 형성하며, α- 및 β-메틸렌 기 둘 다가 이들 위치에서 결합될 수 있다.
또한, R1 및 R2는 바람직하게는 각각 수소이거나 함께 메틸렌, 특히 바람직하게는 α-메틸렌을 형성한다. R1은 보다 바람직하게는 α-메틸이다.
또한, R4는 바람직하게는 수소 또는 염소이다.
또한, R6a 및 R6b는 바람직하게는 함께 1,2-에탄디일을 형성하거나 각각 수소이다.
또한, R7은 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 메틸 기는 α- 및 β-일 수 있다.
또한, R6b 및 R7은 바람직하게는 함께 메틸렌을 형성하며, 상기 메틸렌 기는 α- 및 β-일 수 있다.
또한, R17은 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 라디칼 R6a, R6b, R7, R15 및 R16은 α- 및 β-일 수 있다.
신규 17β-시아노-19-노르-안드로스트-4-엔 유도체는 특히 바람직하게는, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 목록의 15α,16α- 및 15β,16β-메틸렌 유도체는 매우 특히 바람직하다.
화학식 1을 갖는 신규 화합물은 그의 게스타겐성 활성으로 인해, 단독으로 또는 에스트로겐과 함께 피임용 의약으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 유도체는 특히, 호르몬 대체 요법 (HRT)용 제제에서의 사용을 비롯하여 경구 피임용 및 폐경전, 폐경주변기 및 폐경후 증상의 치료용 의약의 제조에 적합하다.
특히, 본 발명에 따른 유도체는 그의 바람직한 활성 프로파일로 인해, 월경전 증상, 예컨대 두통, 우울증, 수분 저류 및 유방통의 치료에 매우 적합하다.
게스타겐성 및 항미네랄코르티코이드 활성을 갖는 의약의 제조를 위해 본 발명에 따른 유도체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 유도체 처치는 바람직하게는 인간에서 수행되며, 관련 포유동물 종, 예컨대 개 및 고양이에서도 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 유도체를 의약으로 사용하는 경우, 이들은 1종 이상의 적합한 제약상 무해한 첨가제, 예를 들어 비히클과 조합된다. 상기 첨가제는, 예를 들어 비경구, 바람직하게는 경구 투여에 적합하다. 제약상 적합한 유기 또는 무기 불활성 첨가제 물질, 예컨대 물, 젤라딘, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등이 여기에 해당된다. 의약은 고체 형태, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 좌약제, 캡슐제, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제로 존재할 수 있다. 임의로, 의약은 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염 또는 완충제도 함유한다. 비경구 투여의 경우, 오일성 용액제, 예컨대 참깨 오일, 피마자 오일 및 면실 오일 중의 용액제가 특히 적합하다. 용해도를 증가시키기 위해, 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜을 첨가할 수 있다. 본 발명에 따른 유도체를 경피 시스템에 도입하여 이를 경피 투여하는 것도 가능하다. 경구 투여의 경우, 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액제 또는 용액제가 특히 적합하다.
피임 제제 중 본 발명에 따른 유도체의 용량은 0.01 내지 10 mg/일이어야 한다. 월경전 증상을 치료하는 경우, 1일 용량은 대략 0.1 내지 20 mg이다. 본 발명에 따른 게스타겐 유도체는 피임 제제 및 월경전 증상 치료용 의약으로 경구 투여되는 것이 바람직하다. 1일 용량은 바람직하게는 단일 용량으로 투여된다.
게스타겐성 및 에스트로겐성 활성 물질 성분은 피임 제제로 함께 경구 투여되는 것이 바람직하다. 1일 용량은 바람직하게는 단일 용량으로 투여된다.
가능한 에스트로겐은 합성 에스트로겐, 바람직하게는 에티닐에스트라디올, 및 메스트라놀이다.
에스트로겐은 에티닐에스트라디올 0.01 내지 0.04 mg에 상응하는 1일 양으로 투여된다.
물론, 에스트로겐, 특히 에스트라디올 또는 그의 에스테르, 예를 들어 에스트라디올 발레레이트, 또는 별법으로 공액 에스트로겐 (CEE = 공액 말 에스트로겐)은 폐경전, 폐경주변기 및 폐경후 증상의 치료 및 호르몬 대체 요법을 위한 의약에서의 에스트로겐으로서 주로 사용된다.
출발 화합물의 제법이 본원에 기술되어 있지 않은 경우, 출발 화합물은 당업자에게 공지된 화합물, 또는 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 화합물이다. 이성질체 혼합물은 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같은 통상적인 방법에 의해 거울상이성질체, E/Z 이성질체 또는 에피머로 분리될 수 있다.
화학식 1을 갖는 본 발명에 따른 유도체는 하기와 같이 제조된다.
본원에 기재된 17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온 유도체를 위한 적합한 출발 물질은 예를 들어 안드로스트-4-엔-3,17-디온 (예를 들어 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 87, 3727 (1965)] 참조) 또는 부분적으로 환원된 유사체, 예컨대 테스토스테론 또는 프라스테론과 같은 다양한 스테로이드성 출발 물질이다.
15α,16α-메틸렌 기 또는 15β,16β-메틸렌 기를 갖는 적합한 출발 물질은 마찬가지로 문헌에 공지되어 있다 (예를 들어 15α,16α-메틸렌안드로스트-5-엔-17-온-3β-올; 문헌 [Chem. Ber. 106, 888 (1973)] 참조; 상응하는 Δ4-3,17-디온; DE A 21 09 555 (1972) 참조). 15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온은 문헌 [Izv. Nauk SSSR Ser. Khim. 8, 1893 (1985)] 및 [Chem. Ber. 107, 128-134 (1974)]에 기재되어 있고, 상응하는 Δ5-3-알콜은 문헌 [Angew. Chem. 94 (9), 718 (1982)]에 기재되어 있다. 합성 전환에 대한 기재에서, 스테로이드 고리계 상에 임의로 존재하며 적합한 형태로 보호되는 다른 관능기가 항상 제공된다는 점은 당업자에게 명백하다.
니트릴을 스테로이드 고리계의 위치 17 (C17)에 도입하는 것은 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 단일-단계 공정 및 다중-단계 변형 공정이 본원에서 가능하다. 산소 관능기를 시아니드로 치환하는 것을 최종적으로 의미하는 방법이 본원에서 바람직하다. 문헌 [Science of Synthetic Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 pp. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)] 및 [Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie [Houben-Weyl Methods of organic chemistry] Volume E5 Part 2 pp. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)]에는 수많은 가능한 변형 공정이 기재되어 있다.
바람직한 단일-단계 공정은, 예를 들어 카르보닐 산소 원자를 시아노 기로 직접 환원성 치환하는 것이다. 이러한 경우, 적합한 용매, 예컨대 디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, 에테르, 알콜 또는 별법으로 이들의 혼합물 중에서 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 히드라이드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 또는 별법으로 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 17-케토스테로이드를 토실메틸 이소시아니드와 반응시킨다. 형성될 수 있는 17-에피머 혼합물은 크로마토그래피, 분별 결정화 또는 이들 방법의 조합에 의해 분리될 수 있다.
또한, 위치 17에서의 적합한 이탈기, 예컨대 할라이드 (바람직하게는 요오드 또는 브롬) 또는 별법으로 17-알콜의 술폰산 에스테르를 시아니드로 SN2형 치환하는 것이 가능하다. 사용되는 시아니드 공급원은 바람직하게는 무기 시아니드, 예컨대 리튬 시아니드, 나트륨 시아니드 및 칼륨 시아니드이다.
다음은 니트릴 도입의 다중-단계 변형 공정의 예로서 언급될 수 있다: 17-케톤을 비티히 (Wittig) 올레핀화에 의해 상응하는 17-엑소메틸렌 화합물로 전환시키고, 이를 알데히드로의 히드로붕소화 및 산화 후에 반응시켜 상응하는 17-카르브알데히드 옥심을 얻을 수 있다. 이후, 옥심의 탈수화에 의해 17-니트릴을 생성한다.
니트릴의 도입은 합성 절차의 시작시 및 임의의 원하는 추후 시점에서 수행될 수 있되, 존재할 수 있는 추가의 관능기는 적합한 방식으로 보호된다.
17-시아노 화합물은 임의로 알킬화되어 입체화학적 동종의 17β-시아노-17α-치환 유도체를 생성할 수 있다. 이러한 경우, 17-시아노스테로이드를 적합한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 탈양성자화시킨다. 각종 염기, 예를 들어 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드가 본원에서 사용될 수 있다. 이후, 알킬화제, 예컨대 알킬 또는 알케닐 할라이드의 첨가 및 후처리 후에 17β-시아노-17α-치환 유도체가 얻어진다.
예를 들어, 하기 합성 반응식을 통해 추가의 합성 절차가 예시될 수 있으며, 앞서 기술된 화합물 2 (문헌 [Bull. Soc. Chim. Fr. 1835 (1976)]; US A 3,705,179 (1971) 참조)가 출발 물질로서 언급된다:
<반응식 1>
Figure pct00010
이어서 화합물 2에 1,2-이중 결합을 도입합으로써 화합물 3을 유도한다. 여기서 가능한 탈수화제는 특히 셀레늄 디옥시드 (문헌 [J. Org. Chem. 21, 239 (1956)] 참조) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (문헌 [Steroids 35 (5), 481 (1980)] 참조)이다. 1-메틸 유도체 4에 대한 1,4-첨가는 예를 들어 적합한 용매 중에서 트리메틸실릴 클로라이드 및 브롬화구리의 첨가와 함께 트리메틸알루미늄을 이용하여 수행할 수 있다 (문헌 [Angewandte 105 (9), 1429 (1993)] 참조).
6,7-이중 결합의 도입은 3,5-디에놀 에테르 5의 브롬화에 이은 브롬화수소의 제거에 의해 수행한다 (예를 들어, 문헌 [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265-374] 참조).
치환기 R4의 도입은, 예를 들어 화학식 2의 화합물로부터 출발하여, 알칼리성 조건 하에서 4,5-이중 결합을 과산화수소에 의해 에폭시화시키고 생성된 에폭시드를 적합한 용매 중에서 화학식 H-R4를 갖는 산 (여기서, R4는 할로겐 원자 또는 유사할로겐일 수 있음)과 반응시키거나, 또는 촉매량의 미네랄 산과 반응시키고 임의로, 얻어진 화학식 1의 4-브로모 화합물 (여기서, R4는 브롬임)을 요오드화구리(I)의 존재 하에 디메틸포름아미드 중에서 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)-아세테이트와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
화합물 5의 디에놀 에테르 브롬화는, 예를 들어 문헌 [Steroids 1, 233 (1963)]의 절차와 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 브롬화수소는, 6-브로모 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 50℃ 내지 120℃의 온도에서 염기성 시약, 예컨대 LiBr 또는 Li2CO3과 함께 가열하거나, 6-브로모 화합물을 용매, 예컨대 콜리딘 또는 루티딘 중에서 가열하여 화합물 6을 생성함으로써 제거될 수 있다.
화합물 7은, 예를 들어 디메틸술폭소늄 메틸리드를 사용하여 공지된 방법 (예를 들어, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)] 참조)에 따라 6,7-이중 결합을 메테닐화시킴으로써 화합물 8로 전환되며, 얻어진 α- 및 β-이성질체의 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
화합물 7 유형의 화합물은 실시예에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있거나, 실시예에 기재된 것들과 유사한 시약을 사용하여 그 절차와 유사한 방식으로 얻어질 수 있다.
스피로시클릭 화합물 12의 합성은 화합물 2로부터 출발하며, 화합물 2를 우선 3-아미노-3,5-디엔 유도체 9로 전환시킨다. 이를 알콜성 용액 중의 포르말린과 반응시킴으로써 6-히드록시메틸렌 유도체 10이 얻어진다. 히드록실 기를 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 (화합물 11) 또는 별법으로 벤조에이트로 전환시킨 후에 적합한 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 중에서 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 알콕시드를 사용하여 트리메틸술폭소늄 요오다이드와 반응시킴으로써 화합물 13이 얻어질 수 있다.
6-메틸렌 기의 도입을 위해, 예를 들어 디옥산/물 중의 염산을 사용하여 화합물 10을 탈수화시킬 수 있다. 또한, 6-메틸렌은 화합물 11로부터 생성될 수 있다 (DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; 문헌 [J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)] 참조).
6-메틸렌 화합물의 제조에 대한 또다른 가능성은, 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서, 예를 들어 인 옥시클로라이드 또는 인 펜타클로라이드를 사용하여 나트륨 아세테이트의 존재 하에 4(5) 불포화 3-케톤, 예컨대 화합물 2를 포름알데히드의 아세탈과 직접 반응시키는 것에 있다 (예를 들어, 문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)] 참조).
6-메틸렌 화합물은, R6a가 메틸에 해당하고 R6b 및 R7이 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략된 화학식 1을 갖는 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
이러한 경우, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron 21, 1619 (1965)]에 기재된 방법을 이용할 수 있다 (6-메틸렌 화합물을 에탄올 중에서 5％ 팔라듐-탄소 촉매 (수소로 전처리됨)와 함께 가온하거나 소량의 시클로헥센과 함께 가온함으로써 이중 결합의 이성질체화가 달성됨). 또한, 소량의 시클로헥센이 반응 혼합물에 첨가되지 않은 경우, 전처리되지 않은 촉매를 사용하여 이성질체화를 수행할 수 있다. 소량의 수소화 생성물의 발생은 과량의 나트륨 아세테이트를 첨가함으로써 방지될 수 있다.
그러나, 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체는 직접 제조될 수도 있다 (문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)] 참조).
R6b가 α-메틸 관능기인 화합물은 적합한 조건 하에서 6-메틸렌 화합물의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 최상의 결과 (엑소-메틸렌 관능기의 선택적 수소화)는 전이 수소화에 의해 달성된다 (문헌 [J. Chem. Soc. 3578 (1954)]). 6-메틸렌 유도체를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 히드라이드 공여체, 예컨대 시클로헥센의 존재 하에 가열하는 경우, 6α-메틸 유도체가 매우 우수한 수율로 얻어진다. 산에 의해 소량의 6β-메틸 화합물이 이성질체화될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron 1619 (1965)]).
또한, 6β-메틸 화합물의 선택적 제조가 가능하다. 이러한 경우, 4-엔-3-온, 예컨대 화합물 2를 디클로로메탄 중에서 촉매량의 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산의 존재 하에, 예를 들어 에틸렌 글리콜 또는 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 상응하는 3-케탈을 생성한다. 케탈화 동안, 위치 5 (C5)의 이중 결합이 이성질체화된다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 유기 과산, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산을 사용함으로써 상기 5-이중 결합의 선택적 에폭시화가 가능하다. 별법으로, 예를 들어 헥사클로로아세톤 또는 3-니트로트리플루오로아세토페논의 존재 하에 과산화수소를 사용하여 에폭시화를 수행할 수도 있다. 이후, 적절한 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 화합물을 사용하여 5,6α-에폭시드의 축을 개방할 수 있다. 이에 따라, 5α-히드록시-6β-알킬 화합물이 얻어진다. 3-케토 보호기의 분해는, 약산성 조건 (아세트산 또는 4 N 염산, 0℃) 하에 처리하여 5α-히드록실 관능기를 생성함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 희석된 수산화나트륨 수용액을 이용한 5α-히드록실 관능기의 염기성 제거에 의해 β-6-알킬 기를 갖는 3-케토-4-엔 화합물을 얻는다. 별법으로, 보다 철저한 조건 (수성 염산 또는 또다른 강산) 하에서의 케탈 분해에 의해 상응하는 6α-알킬 화합물을 얻는다.
얻어진 화학식 1의 화합물 (여기서, Z는 산소 원자임)은, -20 내지 +40℃의 온도에서 3급 아민의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 상응하는 옥심 (Z가 NOH를 나타내며 히드록실 기가 신- 또는 안티-일 수 있는 화학식 1)으로 전환될 수 있다. 적합한 3급 염기는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU)이며, 피리딘이 바람직하다. 이는, 드로스피레논의 상응하는 3-옥시이미노 유도체의 제조에 대해 WO-A 98/24801에 기재된 것과 유사하다.
Z가 2개의 수소 원자를 나타내는 화학식 1을 갖는 최종 생성물을 제조하기 위한 3-옥소기의 제거는, 예를 들어 DE-A 28 05 490에 기재된 절차에 따른 3-케토 화합물의 티오케탈의 환원성 분해에 의해 수행될 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.:
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 강력한 게스타겐성 활성을 특징으로 하며, 래트에서의 피하 투여후 임신 유지 시험시 강력한 활성을 나타낸다.
래트에서의 임신 유지 시험의 수행:
임신 래트에서, 황체의 제거 또는 난소 절제에 의해 낙태를 유도한다. 임신의 유지는 프로게스틴 (게스타겐)을 적합한 용량의 에스트로겐과 함께 외인성 투여함으로써 가능하다. 난소가 절제된 래트에서의 임신 유지 시험은 화합물의 말초 게스타겐성 활성을 측정하기 위한 것이다.
래트들을 발정전기 (proestrus) 동안 밤새 교배시켰다. 다음날 아침, 질도말표본의 평가에 의해 교배를 확인하였다. 임신 시작 1일차에 정자의 존재 여부를 평가하였다. 임신 8일차에, 동물의 난소를 에테르 마취 하에서 절제하였다. 임신 8일차부터 15일차 또는 21일차까지 시험 화합물 및 외인성 에스트로겐 (에스트론, 5 ㎍/kg/일)으로 하루에 한 번 피하 처리하였다. 8일차의 최초 투여는 난소 절제 2시간 전에 수행하였다. 온전한 대조군 동물에게는 비히클만 투여하였다.
평가:
실험 말엽 (15일차 또는 21일차)에, 동물들을 CO2 분위기 하에 희생시키고, 살아있는 태아 (박동 심장을 갖는 태아) 및 이식 부위 (자가용해 및 위축성 태반을 비롯한 조기 흡수 및 사망 태아)를 두 자궁뿔에서 계수하였다. 또한, 22일차에 태아를 기능장애에 대해 조사할 수 있었다. 태아 또는 이식 부위가 없는 자궁에서, 10％ 농도의 암모늄 술피드 용액을 이용한 염색에 의해 착상 부위의 개수를 측정하였다. 임신 유지율을 살아있는 태아의 수 및 착상 부위 (흡수 및 사망 태아 및 착상 부위 둘 다)의 총 개수의 비율로서 계산하였다. 특정 시험 물질의 경우, 하기 표 1에 제시된 임신-유지 용량 (ED50)을 측정하였다. 드로스피레논의 경우, 이 값은 3.5 mg/kg/일이다.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 유도체는 매우 강력한 게스타겐성 활성을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 유도체는 시험관내 항미네랄코르티코이드 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 생체내 칼륨-보유 및 나트륨이뇨성 (항미네랄코르티코이드) 활성을 가져야 한다. 이러한 성질은 하기 시험법을 이용하여 측정하였다:
분석에 사용되는 세포의 배양에 있어서, 사용된 배양 배지는 10％ FCS (바이오크롬 (Biochrom), S0115, 뱃치 (batch) ＃615B), 4 mM L-글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신, 1 mg/ml G418 및 0.5 ㎍/ml 퓨로마이신 (puromycin)을 포함하는 DMEM (둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium): 4500 mg/ml 글루코스; PAA, ＃E15-009)이었다.
리포터 세포주를 각각 96개의 웰을 갖는 백색의 불투명 조직 배양 플레이트 (퍼킨엘머 (PerkinElmer), ＃P12-106-017)에서 4 × 104 세포/웰의 밀도로 성장시키고, 6％ DCC-FCS (활성화 탄소-처리 혈청, 혈청에 함유된 간섭 성분 제거용) 중에서 유지시켰다. 조사할 화합물을 8일 후에 첨가하고, 세포를 상기 화합물과 함께 16시간 동안 인큐베이션하였다. 실험을 3회 반복 수행하였다. 인큐베이션이 완료되었을 때, 이펙터-함유 배지를 제거하고, 용해 완충액으로 대체하였다. 이후, 루시퍼라제 분석 기질 (프로메가 (promega), ＃E1501)을 첨가한 다음, 96개의 웰을 갖는 플레이트를 마이크로플레이트 발광광도계 (페라스타 (Pherastar), BMG 랩테크 (BMG labtech)) 내에 도입하고, 발광을 측정하였다. 용량-활성 관계의 계산을 위한 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 평가하였다. 그 실험 결과는 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure pct00011
하기 본 발명의 바람직한 합성 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 개별 합성 실시예에 개시된 신규 중간체들은 본 발명에 따른 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체와 마찬가지로 본 발명에서 필수적이다.
하기에 기재된 다수의 반응이 에피머 혼합물을 유도한다. 통상적으로, 이들 혼합물의 정제용 HPLC를 통한 크로마토그래피 분리는 하기 조건 하에서 수행된다: 분리는 키랄 정상 상에서 수행하였고, 통상적으로 사용되는 고정 상은 키랄팩 (Chiralpak) AD-H 5μ였다. 통상적으로, 헥산과 에탄올의 혼합물을 사용하여 용출을 수행하였다. 그러나, 일부 경우에서 메탄올과 에탄올의 혼합물과 같은 다른 용출 혼합물을 사용하였다.
실시예 1
17β- 시아노 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
1a)
3- 메톡시 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -3(4),5(6)- 디엔 -17-온
15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 50 g을 메탄올 1 l 및 트리메틸 오르토포르메이트 175 ml에 용해시켰다. 25℃에서 교반하면서, p-톨루엔술폰산 250 mg을 첨가하였다. 단시간 후, 생성물이 침전 석출되었다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 및 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 피리딘으로 중화시키고, 흡입 여과하여, 3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스트-3(4),5(6)-디엔-17-온 (48 g)을 수득하였다.
Figure pct00012
1b)
17β- 시아노 -3- 메톡시 -15β,16β- 메틸렌안드로스탄 -3(4),5(6)- 디엔
디메톡시에탄 140 ml 중 TOSMIC® 23.43 g의 용액을 디메톡시에탄 1 l 및 tert-부탄올 300 ml 중 15β,16β-메틸렌-3-메톡시안드로스탄-3(4),5(6)-디엔-17-온 25 g 및 칼륨 tert-부톡시드 45 g의 용액에 1.5시간에 걸쳐 얼음 냉각시키면서 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 반포화 염화나트륨 용액에 붓고, 침전된 생성물을 흡입 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 건조 캐비넷 (50℃, 200 mbar)에서 밤새 건조시켰다. 17β-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5)(6)-디엔 (23.7 g)을 베이지색 결정의 형태로 수득하였다.
Figure pct00013
1c)
17β- 시아노 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
황산 (8 중량％) 5 ml를 메탄올 10 ml 중 17β-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 700 mg의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 비카르보네이트 용액으로 종결시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, H2O 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이 과정 중, 17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (599 mg)이 결정 석출되었다.
Figure pct00014
실시예 2:
17β- 시아노 -6β- 히드록시메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 9.5 g을 메탄올 60 ml 중에 취하고, 피롤리딘 4.8 ml와 혼합하고, 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 흡입 여과 제거하고, 소량의 냉 메탄올로 세척하고, 흡입 건조시켰다. 결정 (11 g)을 톨루엔 135 ml 및 에탄올 235 ml에 용해시키고, 30％ 포름알데히드 용액 11.5 ml를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 17β-시아노-6β-히드록시메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (4.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 3:
17β- 시아노 -6,6-에틸렌-15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
3a)
17β- 시아노 -15β,16β-메틸렌-6β- 토실옥시메틸안드로스트 -4-엔-3-온
톨루엔술포닐 클로라이드 2.93 g을 피리딘 20 ml 중 17β-시아노-6β-히드록시메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 1.74 g의 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 빙냉 1 N 염산에 첨가하고, 침전된 조 생성물을 흡입 여과 제거하고, 에틸 아세테이트에 다시 용해시켰다. 물, 포화 비카르보네이트 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조시킨 다음, 17β-시아노-15β,16β-메틸렌-6β-토실옥시메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하고, 다음 단계에 즉시 사용하였다.
Figure pct00016
3b)
17β- 시아노 -6,6-에틸렌-15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
수소화나트륨 913 mg을 무수 DMSO 50 ml 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 6.02 g의 용액에 실온에서 여러번 나누어 첨가하고, 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 17β-시아노-15β,16β-메틸렌-6β-토실옥시메틸안드로스트-4-엔-3-온 3.13 g의 용액을 형성된 생성물에 첨가하고, 실온에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 물 350 ml를 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기상을 실온에서 활성 탄소로 15분 동안 처리하였다. 셀라이트(Celite)® 층을 통해 여과한 후, 17β-시아노-6,6-에틸렌-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온이 유기상의 농도로 결정 석출되었다 (K1 503 mg, K2 379 mg).
Figure pct00017
실시예 4:
17β- 시아노 -6- 엑소 -메틸렌-15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
6 N 염산 1 ml를 디옥산 10 ml 중 17β-시아노-6β-히드록시메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 1 g의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 방치하였다. 이후, 반응 혼합물을 빙냉 반포화 비카르보네이트 용액 250 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 및 활성 탄소로 처리한 후, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-25％)]에 의해 17β-시아노-6-엑소-메틸렌-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (399 mg)을 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 5:
17β- 시아노 -6α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
윌킨슨(Wilkinson) 촉매 300 mg을 톨루엔 40 ml 및 에탄올 10 ml 중 17β-시아노-6-엑소-메틸렌-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 330 mg의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 3시간 동안 진탕 장치에 의해 표준 수소압 하에 수소화하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)]에 의해 촉매를 제거한 후, 17β-시아노-6β-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온:17β-시아노-6α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 비 2.5:1로 6-에피머의 혼합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중에서 촉매량의 p-톨루엔술폰산에 의해 산성 에피머화하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)]를 수행하여 순수한 17β-시아노-6α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (39 mg)을 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 6:
17β- 시아노 -15β,16β- 메틸렌안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
1-메틸-2-피롤리돈 100 ml 중 17β-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스트-3(4),5(6)-디엔 3.4 g의 현탁액을 0℃에서 10％ 아세트산나트륨 용액 4 ml와 혼합하고, 연속적으로 이 온도에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 1.6 g과 여러번 나누어 혼합하고, 0℃ (아이스 배스)에서 0.5시간 동안 교반하고, 리튬 브로마이드 1.5 g 및 리튬 카르보네이트 1.3 g과 혼합하고, 배스 온도 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 빙수/염화나트륨에서 교반하고, 침전물을 여과 제거하였다. 17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 (2.42 g)을 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 7:
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온 및
6α,7α-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
수소화나트륨 468 mg을 무수 디메틸 술폭시드 25 ml 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 3.09 g의 용액에 실온에서 여러번 나누어 첨가하고, 첨가를 완료한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 1.0 g의 용액을 형성된 생성물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액 150 ml를 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트 75 ml로 2회 추출하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기상을 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 2회 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)]를 수행하여 덜 극성인 분획으로서 6α,7α-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온 (59 mg) 및 더 극성인 분획으로서 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온 (67 mg)을 수득하였다.
분획 1: 6α,7α-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00021
분획 2: 6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00022
실시예 7 - 변형 2:
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
7-변형 2-a)
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β-5β- 비스히드록시 -17β- 시아노안드로스탄 및 6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β-5β- 비스히드록시 -17α- 시아노안드로스탄
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β,5β-디히드록시안드로스탄-17-온 (문헌 [Angew. Chemie 1982, 94, 718-719] 참조)을 실시예 1b에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17β-시아노안드로스탄 및 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17α-시아노안드로스탄을 수득하였다.
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β-5β- 비스히드록시 -17β- 시아노안드로스탄 :
Figure pct00023
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β-5β- 비스히드록시 -17α- 시아노안드로스탄 :
Figure pct00024
7-변형 2-b)
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17β-시아노안드로스탄을 실시예 30e에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
NMR 데이타는 실시예 7에서 기록된 것과 동일하다.
실시예 8:
17β- 시아노 -7α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
염화구리(I) 67 mg을 테트라히드로푸란 50 ml 중 17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스탄-4,6-디엔-3-온 1.0 g의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, -15℃로 냉각시키고, 염화알루미늄 450 mg과 혼합하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (테트라히드로푸란 중 3 M) 4.5 ml와 혼합하고, -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 -15℃에서 2 M 염산 30 ml와 혼합하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 17β-시아노-7α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (149 mg)을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 9:
17β- 시아노 -17α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
9a)
17β- 시아노 -3- 메톡시 -17α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스탄 -3(4),5(6)- 디엔
0℃에서 테트라히드로푸란 82 ml 중 디이소프로필아민 12.1 ml 및 n-BuLi (헥산 중 1.6 M) 54.1 ml로부터 미리 제조된 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)의 냉 신선 용액을 17-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 8 g의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 방치하였다. 메틸 요오다이드 6.9 ml를 첨가한 후, 혼합물을 -90℃로 추가 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-30％)]를 수행하여 17β-시아노-3-메톡시-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 (6.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00026
9b)
17β- 시아노 -17α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 1c의 방법에 따라, 17β-시아노-3-메톡시-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 385 mg으로부터, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후, 17β-시아노-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (285 mg)을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 10:
17α-알릴-17β- 시아노 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
10a)
17α-알릴-17β- 시아노 -3- 메톡시 -15β,16β- 메틸렌안드로스탄 -3(4),5(6)- 디엔
실시예 9a의 방법에 따라, 17-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 1 g으로부터, 알킬화제로서 알릴 브로마이드를 이용하여, 플래쉬 크로마토그래피 후, 17α-알릴-17β-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 (358 mg)을 수득하였다.
Figure pct00028
10b)
17α-알릴-17β- 시아노 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 1c의 방법에 따라, 17α-알릴-17β-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스탄-3(4),5(6)-디엔 300 mg으로부터, 플래쉬 크로마토그래피 후, 17α-알릴-17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (210 mg)을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 11:
17β- 시아노 -6β- 히드록시메틸 -17α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 2의 방법에 따라, 17β-시아노-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 5.90 g으로부터, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 및 실리카 겔 상에서 모액의 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)] 후, 17β-시아노-6β-히드록시메틸-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (2.22 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 12:
17β- 시아노 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
12a)
17β- 시아노 -3β-히드록시-15α,16α- 메틸렌안드로스트 -5(6)-엔
실시예 1b의 방법에 따라, 3β-아세톡시-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔 24.2 g으로부터, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)] 및 에틸 아세테이트로부터의 분별 결정화 후, 17β-시아노-3β-히드록시-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔 (3.2 g) 및 17α-시아노-3β-히드록시-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔 (3.6 g)을 수득하였다.
17β- 시아노 -3β-히드록시-15α,16α- 메틸렌안드로스트 -5(6)-엔:
Figure pct00031
17α- 시아노 -3β-히드록시-15α,16α- 메틸렌안드로스트 -5(6)-엔:
Figure pct00032
12b)
17β- 시아노 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
알루미늄 트리이소프로폭시드 2.10 g을 2-부탄온 80 ml 중 17β-시아노-3β-히드록시-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔 3.2 g의 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 비점으로 가열하였다. 이후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)]를 수행하여 17β-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (3.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 13:
17β- 시아노 -6β- 히드록시메틸 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 2의 방법에 따라, 17β-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 3.0 g으로부터, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)] 후, 17β-시아노-6β-히드록시메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (850 mg)을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 14:
17β- 시아노 -15α,16α-메틸렌-6β- 토실옥시메틸안드로스트 -4-엔-3-온 및 17β- 시아노 -6- 엑소 -메틸렌-15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 3a의 방법에 따라, 17β-시아노-6β-히드록시메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 700 mg으로부터, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)] 후, 17β-시아노-15α,16α-메틸렌-6β-토실옥시메틸안드로스트-4-엔-3-온 (880 mg)을 수득하고, 제1 전개(runnig)에서 소수 성분으로서 17β-시아노-6-엑소-메틸렌-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (22 mg)을 수득하였다.
분획 1: 17β- 시아노 -6- 엑소 -메틸렌-15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00035
분획 2: 17β- 시아노 -15α,16α-메틸렌-6β- 토실옥시메틸안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00036
실시예 15:
17β- 시아노 -6,6-에틸렌-15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 3b의 방법에 따라, 17β-시아노-15α,16α-메틸렌-6β-토실옥시메틸안드로스트-4-엔-3-온 860 mg으로부터, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)] 후, 17β-시아노-6,6-에틸렌-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (265 mg)을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 16:
17β- 시아노 -17α- 메틸 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
16a)
17α- 시아노 -15α,16α-메틸렌-3β- 트리이소프로필실릴옥시안드로스트 -5(6)-엔
테트라히드로푸란 2.5 ml 중 트리이소프로필실릴 클로라이드 5.44 ml의 용액을 디메틸포름아미드 (DMF) 20 ml 중 17α-시아노-3β-히드록시-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔 3.6 g, 이미다졸 1.7 g 및 디메틸아미노피리딘 141 mg의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이후, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 포화 비카르보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 5회 세척하고, 마지막으로 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 17α-시아노-15α,16α-메틸렌-3β-트리이소프로필실릴옥시안드로스트-5(6)-엔 생성물 (7.3 g)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
Figure pct00038
16b)
17α- 시아노 -17β- 메틸 -15α,16α-메틸렌-3β- 트리이소프로필실릴옥시안드로스트 -5(6)-엔과의 혼합물로의 17β- 시아노 -17α- 메틸 -15α,16α-메틸렌-3β- 트리이소프로필실릴옥시안드로스트 -5(6)-엔
실시예 9a의 방법에 따라, 17α-시아노-15α,16α-메틸렌-3β-트리이소프로필실릴옥시안드로스트-5(6)-엔 5.29 g으로부터, 알킬화제로서 Me-I를 이용하여, 플래쉬 크로마토그래피 후, 17-시아노-17-메틸-15α,16α-메틸렌-3β-트리이소프로필실릴옥시안드로스트-5(6)-엔의 17-에피머의 혼합물 (3.65 g)을 수득하였다.
Figure pct00039
16c)
17α- 시아노 -3β-히드록시-17β- 메틸 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -5(6)-엔과의 혼합물로의 17β- 시아노 -3β-히드록시-17α- 메틸 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -5(6)-엔
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (테트라히드로푸란 중 1 M) 9 ml를 테트라히드로푸란 5 ml 중 17-시아노-17-메틸-15α,16α-메틸렌-3β-트리이소프로필실릴옥시안드로스트-5(6)-엔의 17-에피머 3.6 g의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 포화 비카르보네이트 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시키고, 이후 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 17-시아노-3β-히드록시-17-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔의 17-에피머 혼합물 (1.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00040
16d)
17β- 시아노 -17α- 메틸 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 12b의 방법에 따라, 17-시아노-3β-히드록시-17-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-5(6)-엔의 17-에피머 1.9 g으로부터, 정제용 HPLC 크로마토그래피 후, 17β-시아노-17α-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (335 mg)을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 17:
17β- 시아노 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4,6- 디엔 -3-온
17a)
17α- 시아노 -3- 메톡시 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -3(4),5(6)- 디엔 -17-온과의 혼합물로의 17β- 시아노 -3- 메톡시 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -3(4),5(6)- 디엔 -17-온
실시예 1a의 방법에 따라, 17-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온의 17-에피머 7 g으로부터, 후처리 후, 17-시아노-3-메톡시-15α,16α-메틸렌안드로스트-3(4),5(6)-디엔의 17-에피머 (7.6 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
17b)
17β- 시아노 -15α,16α- 메틸렌안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
실시예 6의 방법에 따라, 17-시아노-3-메톡시-15α,16α-메틸렌안드로스트-3(4),5(6)-디엔의 17-에피머 7.6 g으로부터, 생성된 조 생성물 일부의 정제용 HPLC 크로마토그래피 후, 17β-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 (48 mg)을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 18:
17β- 시아노 -7α- 메틸 -15α,16α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 8의 방법에 따라, 17-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온의 17-에피머 2.2 g으로부터, 정제용 HPLC 크로마토그래피 후, 17β-시아노-7α-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (257 mg)을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 19:
17β- 시아노안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
19a)
17β- 시아노 -3- 에톡시안드로스트 -3,5- 디엔
17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 1a에 명시된 방법과 유사하게 전환시키되, 트리메틸 오르토포르메이트를 트리에틸 오르토포르메이트로 교환하였다. 17β-시아노-3-에톡시안드로스트-3,5-디엔을 수득하였다.
Figure pct00044
19b)
17β- 시아노안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
17β-시아노-3-에톡시안드로스트-3,5-디엔을 실시예 6에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노안드로스타-4,6-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 20:
17β- 시아노 -7α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노안드로스타-4,6-디엔-3-온을 실시예 8에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노-7α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 21:
17β- 시아노 -7α- 에틸안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노안드로스타-4,6-디엔-3-온을 실시예 8에 명시된 방법과 유사하게 전환시키되, 실시예 8에서 사용된 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하였다. 17β-시아노-7α-에틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 22:
17β- 시아노 -6α,7α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온 및 17β- 시아노 -6β,7β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온
17β-시아노안드로스타-4,6-디엔-3-온을 실시예 7에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노-6α,7α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 및 17β-시아노-6β,7β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
17β- 시아노 -6α,7α- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00048
17β- 시아노 -6β,7β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00049
실시예 23:
17β- 시아노 -6β- 히드록시메틸안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 2에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노-6β-히드록시메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 24:
17β- 시아노 -6,6- 에틸리덴안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노-6β-히드록시메틸안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 3a 및 3b에 명시된 예와 유사하게 전환시키되, 중간체 토실레이트를 조 형태로 더 전환시켰다. 17β-시아노-6,6-에틸리덴안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 25:
17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
25a)
17- 시아노 -3,3- 에탄디일비스옥시안드로스트 -5-엔
시아노 화합물 5 g을 디클로로메탄 56 ml, 에틸렌 글리콜 14 ml, 트리메틸 오르토포르메이트 37 ml 및 파라-톨루엔술폰산 1.5 g의 혼합물 중 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 상을 분리하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이렇게 수득된 17β-시아노-3,3-에탄디일비스옥시안드로스트-5-엔을 추가 정제 없이 더 사용하였다.
25b)
17β- 시아노 -3,3- 에탄디일비스옥시 -17α- 메틸안드로스트 -5-엔
17β-시아노-3,3-에탄디일비스옥시안드로스트-5-엔을 실시예 9a에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노-3,3-에탄디일비스옥시-17α-메틸안드로스트-5-엔을 수득하였다.
Figure pct00052
25c)
17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노-3,3-에탄디일비스옥시-17α-메틸안드로스트-5-엔을 실시예 1c에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 26:
17β- 시아노 -6β- 히드록시메틸 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 2에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17β-시아노-6β-히드록시메틸-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 27:
17β- 시아노 -6,6- 에탄디일 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노-6β-히드록시메틸-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 3a 및 3b에 명시된 방법과 유사하게 전환시키되, 중간체 토실레이트를 조 형태로 더 전환시켰다. 17β-시아노-6,6-에탄디일-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 28:
17α-알릴-17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
28a)
17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
17-시아노-3,3-에탄디일비스옥시안드로스트-5-엔을 실시예 9a에 명시된 방법과 유사하게 전환시키되, 실시예 9a에서 사용된 메틸 요오다이드 대신에 알릴 브로마이드를 사용하였다. 17α-알릴-17β-시아노-3,3-에탄디일비스옥시안드로스트-5-엔을 수득하였다.
Figure pct00056
28b)
17α-알릴-17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
17α-알릴-17β-시아노-3,3-에탄디일비스옥시안드로스트-5-엔을 실시예 1c에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17α-알릴-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 29:
17β- 시아노 -1α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
29a)
17β- 시아노안드로스트 -1,4- 디엔 -3-온
17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온 2.5 g 및 디클로로디시아노벤조퀴논 2.7 g 을 디옥산 50 ml에서 3시간 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시킨 후, 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 17β-시아노안드로스트-1,4-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00058
29b)
17β- 시아노 -1α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
테트라히드로푸란 6 ml 중 17β-시아노안드로스트-1,4-디엔-3-온 0.6 g을 브롬화구리(I) 6 mg, 트리메틸알루미늄 1.1 ml 및 트리메틸실릴 클로라이드 0.31 ml와 연속적으로 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 17β-시아노-1α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 30:
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
30a)
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -5β- 히드록시안드로스탄 -17-온
실시예 16a의 방법에 따라, 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β,5β-디히드록시안드로스탄-17-온 (문헌 [Angew. Chemie 1982, 94, 718-719] 참조) 및 실릴화제로서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로부터, 결정화 후, 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-tert-부틸디메틸실릴옥시-5β-히드록시안드로스탄-17-온을 수득하였다.
Figure pct00060
30b)
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -17- 시아노 -5β-히드록시안드로스탄-17-온
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-tert-부틸디메틸실릴옥시-5β-히드록시안드로스탄-17-온을 실시예 1b에 기재된 방법과 유사하게 전환시켰다. 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-tert-부틸디메틸실릴옥시-17-시아노-5β-히드록시안드로스탄-17-온을 17-에피머 니트릴의 혼합물로서 수득하고, 이를 에피머 분리 없이 추가로 처리하였다.
Figure pct00061
30c)
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β-5β- 비스히드록시 -17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스탄
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-tert-부틸디메틸실릴옥시-17-시아노-5β-히드록시안드로스탄-17-온을 실시예 9a 및 16c에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17β-시아노-17α-메틸안드로스탄을 수득하였다.
Figure pct00062
30e)
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17β-시아노-17α-메틸안드로스탄 310 mg을 아세톤 10 ml에 용해시키고, 존스(Jones) 시약 0.42 ml와 혼합하였다. 15분 후, 이소프로판올 0.4 ml를 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 31:
17α-알릴-6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
31a)
17α-알릴-6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -3β-5β- 비스히드록시 -17β- 시아노안드로스탄
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-tert-부틸디메틸실릴옥시-17-시아노-5β-히드록시안드로스탄-17-온을 실시예 9a (여기서 사용된 메틸 요오다이드 대신에 알릴 브로마이드 사용) 및 16c에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17α-알릴-6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17β-시아노안드로스탄을 수득하였다.
Figure pct00064
31b)
17α-알릴-6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
17α-알릴-6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-3β-5β-비스히드록시-17β-시아노안드로스탄을 실시예 30e에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 17α-알릴-6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 32:
17β- 시아노 -6- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
Pd-C (10％, 습윤) 25 mg을 에탄올 10 ml 중 17β-시아노-6-엑소-메틸렌-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 100 mg의 용액에 첨가하고, 비등점으로 가열하였다. 이후, 에탄올 2 ml 중 시클로헥센 0.5 ml의 용액을 1시간에 걸쳐 서서히 적가하고, 혼합물을 환류에서 추가 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 촉매를 여과 제거하고, 농축시킨 후, 17β-시아노-6-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 (91 mg)을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 33:
4- 클로로 -17β- 시아노 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 700 mg을 피리딘 8 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 술푸릴 클로라이드 0.32 ml의 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 에틸 아세테이트와 혼합한 후, 상을 분리하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 이로써 4-클로로-17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (211 mg)을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 34:
17β- 시아노 -3- 히드록시이미노 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔
17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 700 mg을 피리딘 5 ml에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 211 mg과 혼합하였다. 조 온도 125℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 옥심의 E/Z 혼합물로서 17β-시아노-3-히드록시이미노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔 (157 mg)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 35:
17β- 시아노 -6- 엑소메틸렌 -17α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 4의 방법에 따라, 17β-시아노-6β-히드록시메틸-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 130 mg을 사용하여, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 후, 17β-시아노-6-엑소메틸렌-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (86 mg)을 수득하였다.
17β-시아노-6-엑소메틸렌-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온
Figure pct00069
실시예 36:
17β- 시아노 -17α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
실시예 6의 방법에 따라, 17β-시아노-3-메톡시-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-3(4),5(6)-디엔 17.7 g을 사용하여, 결정화 후, 17β-시아노-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 (5.84 g)을 수득하였다.
Figure pct00070
MS (CI+) m/z (상대 강도) = 322 (100), 339 (32); C22H27NO2에 상응함.
실시예 37:
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온 및 6α,7α-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 7의 방법에 따라, 17β-시아노-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 3.0 g을 사용하여, 실리카 겔 상에서 조 생성물의 HPLC 분리 후, 비극성 분획으로서의 6α,7α-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노-17α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온 (475 mg) 및 극성 분획으로서의 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 (1.2 g)을 수득하였다.
분획 1: 6α,7α-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00071
분획 2: 6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 메틸안드로스트 -4-엔-3-온
Figure pct00072
실시예 38:
17β- 시아노 -17α-에틸-3- 메톡시 -15β,16β- 메틸렌안드로스타 -3(4),5(6)- 디엔 및 17β- 시아노 -17α-에틸-15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 9a)의 방법에 따라, 17β-시아노-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스타-3(4),5(6)-디엔 18.0 g을 사용하고, 메틸 요오다이드 대신에 에틸 요오다이드를 사용하여, 결정화 후, 17β-시아노-17α-에틸-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스타-3(4),5(6)-디엔 (6.85 g)을 수득하고, 모액의 플래쉬 크로마토그래피 후, 17β-시아노-17α-에틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (338 mg)을 수득하였다.
17β- 시아노 -17α-에틸-3- 메톡시 -15β,16β- 메틸렌안드로스타 -3(4),5(6)- 디엔 :
Figure pct00073
17β- 시아노 -17α-에틸-15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00074
실시예 39:
17β- 시아노 -17α-에틸-15β,16β- 메틸렌안드로스타 -4,6- 디엔 -3-온
실시예 6의 방법에 따라, 17β-시아노-17α-에틸-3-메톡시-15β,16β-메틸렌안드로스타-3(4),5(6)-디엔 6.0 g을 사용하여, 결정화 및 이어서 모액의 플래쉬 크로마토그래피 후, 17β-시아노-17α-에틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 (4.87 g)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 40:
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 에틸안드로스트 -4-엔-3-온 및 6α,7α-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 에틸안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 7의 방법에 따라, 17β-시아노-17α-에틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 2.5 g을 사용하여, 실리카 겔 상에서 조 생성물의 HPLC 분리 후, 극성 분획으로서의 6α,7α-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노-17α-에틸-안드로스트-4-엔-3-온 (290 mg) 및 극성 분획으로서의 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노-17α-에틸안드로스트-4-엔-3-온 (670 mg)을 수득하였다.
분획 1: 6α,7α-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 에틸안드로스트 -4-엔-3-온:
Figure pct00076
분획 2: 6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노 -17α- 에틸안드로스트 -4-엔-3-온
Figure pct00077
실시예 41:
17β- 시아노 -17α-에틸-7β- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온 및 17β- 시아노 -17α-에틸-7α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
실시예 8의 방법에 따라, 17β-시아노-17α-에틸-15β,16β-메틸렌안드로스타-4,6-디엔-3-온 1.0 g을 사용하여, 조 생성물의 HPLC 분리 후, 비극성 분획으로서의 17β-시아노-17α-에틸-7α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (165 mg) 및 극성 분획으로서의 17β-시아노-17α-에틸-7β-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 (292 mg)을 수득하였다.
17β- 시아노 -17α-에틸-7α- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
Figure pct00078
17β- 시아노 -17α-에틸-7β- 메틸 -15β,16β- 메틸렌안드로스트 -4-엔-3-온
Figure pct00079
실시예 42:
17β- 시아노안드로스트 -4-엔
안드로스트-4-엔-17-온 (예를 들어 문헌 [Helv. Chim. Acta (45) 1962, 2575] 참조)을 실시예 1b에 명시된 방법과 유사하게 전환시켰다. 생성된 조 생성물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물과 함께 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물-함유 분획을 농축시키고, HPLC에 의해 재크로마토그래피하였다. 17α-시아노안드로스트-4-엔 이외에, 17β-시아노안드로스트-4-엔을 수득하였다.
17β- 시아노안드로스트 -4-엔
Figure pct00080
실시예 43:
4- 클로로 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 33에 명시된 방법과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이로써 4-클로로-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 44
6β,7β-15β,16β- 비스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -1,4- 디엔 -3-온
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 29a와 유사하게 전환시켜 6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-1,4-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 45
1α,2α-6β,7β-15β,16β- 트리스메틸렌 -17β- 시아노안드로스트 -4-엔-3-온
6β,7β-15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-1,4-디엔-3-온을 실시예 7과 유사하게 전환시켜 1α,2α-6β,7β-15β,16β-트리스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온을 수득하였다.
Figure pct00083

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 또는 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    Z는 O, 2개의 수소 원자, NOR 및 NNHSO2R (여기서, R은 수소 또는 C1-C4-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 메틸렌을 형성하거나 C1과 C2 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    또한, R6a, R6b는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 R6a는 수소이고, R6b는 수소, 메틸 및 히드록시메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소, C1-C4-알킬, C2-C3-알케닐 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R6a는 수소이고, R6b 및 R7은 함께 메틸렌을 형성하거나 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되거나; 또는
    R6a는 메틸이고, R6b 및 R7은 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성에 의해 생략되고;
    R15, R16은 수소이거나 함께 메틸렌을 형성하고;
    R17은 수소, C1-C4-알킬 및 알릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    하기 화학식 A를 갖는 화합물은 제외되며, 추가로 17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온 또한 제외된다.
    <화학식 A>
    Figure pct00085

    상기 식에서, X는 수소 또는 메틸이고, C1과 C2 사이의 이중 결합 및 C6과 C7 사이의 이중 결합은 임의적 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, R15, R16이 함께 메틸렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  3. 제1항에 있어서, Z가 O, NOH 및 NNHSO2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O를 나타내는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소이거나 함께 α-메틸렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 α-메틸인 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 염소인 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 메틸 또는 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b가 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나 각각 수소인 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6b, R7이 함께 메틸렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R17이 수소, 메틸 및 알릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기 R1, R2, R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 및 R17 중 하나 이상이 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  14. 제1항에 있어서,
    6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온,
    6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온,
    17α-알릴-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노안드로스타-4,6-디엔-3-온,
    17β-시아노-6α,7α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6β,7β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-에탄디일안드로스트-4-엔-3-온,
    17α-알릴-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-1α-메틸안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노안드로스트-1,4-디엔-3-온,
    17β-시아노-7α-에틸안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-에탄디일-17α-메틸안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-17α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-에탄디일-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17α-알릴-17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-엑소-메틸렌-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-엑소-메틸렌-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-에탄디일-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-15β,16β-메틸렌안드로스트-4,6-디엔-3-온,
    17β-시아노-6α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-17α-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-17β-시아노안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-15α,16α-메틸렌안드로스트-4,6-디엔-3-온,
    17β-시아노-7α-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-6,6-엑소-메틸렌-17α-메틸-15α,16α-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-7α-메틸안드로스트-4-엔-3-온,
    17β-시아노-7α-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 및
    17β-시아노-6-메틸-15β,16β-메틸렌안드로스트-4,6-디엔-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체.
  15. 경구 피임용 및 폐경전, 폐경주변기 및 폐경후 증상의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 의약이 게스타겐성 및 항미네랄코르티코이드 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 17β-시아노안드로스트-4-엔 유도체 및 1종 이상의 적합한 제약상 무해한 첨가제를 포함하는 의약.
  18. 제17항에 있어서, 1종 이상의 에스트로겐을 추가로 포함하는 의약.
  19. 제18항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 의약.
  20. 제18항에 있어서, 에스트로겐이 천연 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 의약.
  21. 제20항에 있어서, 천연 에스트로겐이 에스트라디올인 것을 특징으로 하는 의약.
  22. 제20항에 있어서, 천연 에스트로겐이 에스트라디올 발레레이트인 것을 특징으로 하는 의약.
  23. 제20항에 있어서, 천연 에스트로겐이 공액 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 의약.
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