CN101679479A - 17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、其用途以及含有该衍生物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的17β－氰基－19－雄甾－4－烯衍生物具有促孕活性。它们具有化学通式(1)，其中Z选自O、两个氢原子、NOR和NNHSO2R，其中R为氢或C1－C4－烷基，R1和R2彼此独立为氢或甲基，或者R1和R2共同形成亚甲基，或者不存在而在C1与C2间形成双键，R4为氢或卤素，此外：R6a、R6b共同形成亚甲基或1，2－乙二基，或者R6a为氢，R6b选自氢、甲基和羟基亚甲基，并且R7选自氢、C1－C4－烷基、C2－C3－烯基和环丙基，或者：R6a为氢，并且R6b和R7共同形成亚甲基，或者不存在而在C6与C7间形成双键，或者：R6a为甲基，并且R6b和R7不存在而在C6与C7间形成双键，R15和R16为氢，或共同形成亚甲基，并且R17选自氢、C1－C4－烷基和烯丙基。所述衍生物还包括前述物质的溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，条件是某些化合物被排除在外。

Description

17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、其用途以及含有该衍生物的药物
本发明涉及某些17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、它们的用途以及含有该衍生物并具有促孕作用的药物，例如用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后症状以及月经前症状。
根据文献，已知基于甾族化合物结构的具有促孕、抗盐皮质激素、抗雄激素或抗雌激素作用的化合物，它们衍生于例如19-雄甾-4-烯-3-酮或其衍生物(甾族化合物结构的编号可以从例如Fresenius/
Figure G2008800200301D00011
3rd ed.1991“Organisch-chemische Nomenklatur”[Organic chemical nomenclature]pp.60ff得到)。
因此，WO 2006072467A1描述了具有促孕作用的化合物6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其已被用于例如口服避孕药和治疗绝经后症状的制剂中。由于其对孕激素受体相对较低的亲和性和其相对较高的排卵抑制剂量，屈螺酮包含于避孕药中，但日剂量相对较高为3mg。此外，屈螺酮之所以显得重要是因为除了促孕作用，其还具有醛固酮拮抗(抗盐皮质激素)和抗雄激素作用。这两个特性使屈螺酮在药理特征上与天然孕激素孕酮非常相似，然而，不同于屈螺酮，孕酮的口服生物利用度不足。为了降低给药剂量，在WO 2006072467A1中进一步提出了18-甲基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯以及含有该化合物的药物制剂，其具有高于屈螺酮的促孕效能。
另外，举例来说，US-A 3,705,179公开了具有抗雄激素活性并适合于治疗与雄激素相关疾病的甾族化合物。在其它化合物中，公开了17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮衍生物。
在DE 2226552B2中，进一步描述了17-氰基-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮类化合物，其显示出外源性的拟孕酮、抗雄激素以及抗雌激素作用。
本发明的目的是为了提供牢固结合于孕激素受体的化合物。而且，该化合物还应优选具有抗盐皮质激素作用。
上述目的通过权利要求1的新颖的17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、权利要求15的新颖衍生物的用途以及权利要求17的含有至少一种新颖衍生物的药物得以实现。本发明的有利实施方案在从属权利要求中进行说明。
因此，本发明涉及具有化学通式1的17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物
其中
Z选自O、两个氢原子、NOR以及NNHSO2R，其中R为氢或C1-C4-烷基，
R1、R2各自独立为氢或甲基，或者R1和R2共同形成亚甲基或不存在而在C1和C2间形成双键，
R4为氢或卤素，
此外：
R6a、R6b共同形成亚甲基或1，2-乙二基，或者R6a为氢，R6b选自氢、甲基以及羟基亚甲基，并且
R7选自氢、C1-C4-烷基、C2-C3-烯基以及环丙基，
或者：
R6a为氢，并且R6b和R7共同形成亚甲基或不存在而在C6与C7间形成双键，
或者：
R6a为甲基，并且R6b和R7不存在而在C6与C7间形成双键，
R15、R16为氢或共同形成亚甲基，
R17选自氢、C1-C4-烷基和烯丙基，
以及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，
条件是具有如下化学通式A的化合物被排除在外：
Figure G2008800200301D00031
其中X为氢或甲基，并且C1与C2间和C6与C7间的双键是任选的双键，并且
附加条件是17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮也被排除在外。
排除在本发明之外的化学通式A的化合物是如下化合物：
  排除在外的化合物   X   C1＝C2   C6＝C7
  17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮   ./.   ./.   ./.
  17β-氰基-6α，17α-二甲基雄甾-4-烯-3-酮   +   ./.   ./.
  17β-氰基-17α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮   ./.   +   ./.
  17β-氰基-6α，17α-二甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮   +   +   ./.
  17β-氰基-17α-甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮   ./.   ./.   +
  17β-氰基-6α，17α-二甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮   +   ./.   +
  17β-氰基-17α-甲基雄甾-1，4，6-三烯-3-酮   ./.   +   +
  17β-氰基-6α，17α-二甲基-1，4，6-三烯-3-酮   +   +   +
“./.”不存在；“+”：存在
具有化学通式1的新颖衍生物的C环系统编号通常遵循甾族化合物环系统的编号，举例来说，如Fresenius，loc.cit.中所述。类似地，权利要求中所述的基团编号与其在衍生物C环系统上的键合位置相对应。例如，R4基团键合于新颖衍生物的C4-位置。
对于定义Z的基团，NOR和NNHSO2R基团各自用双键以＝NOR和＝N-NH-SO2R经由N与衍生物的C骨架成键，NOR中的OR和NNHSO2R中的NHSO2R可以处于顺式或反式位置。
在每种情况下，C1-C4-烷基都被理解为表示直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，尤其是非支链基团。特别优选甲基、乙基和正丙基。而且，键合于17α位的烷基基团可以被全氟化，这样，在此情况下R17可以进一步为三氟甲基、五氟乙基、正七氟丙基、异七氟丙基、正九氟丁基、异九氟丁基和叔九氟丁基。
C2-C3-烯基优选被理解为表示乙烯基或烯丙基。
在每种情况下，卤素都被理解为表示氟、氯、溴或碘。
异构体是具有相同经验式，但化学结构不同的化合物。清楚地说，此外还包括所有可能的异构体和异构体混合物(消旋体)，对该新颖衍生物中17β-氰基位置进行详细说明。
总的来说，构造异构体和立体异构体有所区别。构造异构体具有相同的经验式，但其原子或原子团的连接方式有所不同。构造异构体包括官能团异构体、位置异构体、互变异构体或价键异构体。原则上，立体异构体具有相同的结构(构造)，因此也具有相同的经验式，但其原子的空间排布不同。总的来说，构型异构体和构象异构体有所区别。构型异构体是只能通过键的断裂来实现彼此间转化的立体异构体。其包括对映异构体、非对映异构体和E/Z(顺式/反式)异构体。对映异构体是互为影像和镜像关系的且没有对称面的立体异构体。将所有不是对映异构体的立体异构体命名为非对映异构体。关于双键的E/Z(顺式/反式)异构体是一种特殊情况。构象异构体是能够通过单键的旋转实现彼此间转化的立体异构体。对于各种异构类型的描述参见IUPAC规则E部分(Pure Appl.Chem.45，11-30(1976))。
具有化学通式1的新颖衍生物也包括可能的互变异构形式，并包括E或Z型异构体，或者，如果存在手性中心，也包括消旋体和对映异构体。双键异构体也被理解为包括在其中。
该新颖的衍生物也可以以溶剂合物特别是水合物的形式存在，相应地，该新颖化合物含有极性溶剂，特别是水，作为该新颖化合物晶格的结构元件。极性溶剂，特别是水，可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量型溶剂合物的情况下，也包括水合物、半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。
已经发现该新颖化合物或衍生物在体内具有良好的促孕作用。而且，某些有趣的新颖化合物作为盐皮质激素受体拮抗剂发挥作用。
优选其中Z选自O、NOH和NNHSO2H的具有上述化学通式1的新颖衍生物。Z特别优选为O。
与Z的选择无关，优选下列变量交替出现或至少在某些情况下同时出现并且彼此独立选择的具有上述化学通式1的新颖衍生物：
特别优选R15和R16共同形成亚甲基，其中α-和β-亚甲基均可键合于这些位置。
更优选R1和R2各自为氢或共同形成亚甲基，特别优选α-亚甲基。更优选R1为α-甲基。
更优选R4为氢或氯。
更优选R6a和R6b共同形成1，2-乙二基或各自为氢。
R7更优选选自氢和甲基，其中甲基基团既可以为α-型也可以为β-型。
更优选R6b和R7共同形成亚甲基，其中亚甲基基团既可以为α-型也可以为β-型。
R17更优选选自氢和甲基。
而且，R6a、R6b、R7、R15和R16基团既可以为α-型也可以为β-型。
新颖的17β-氰基-19-去甲-雄甾-4-烯衍生物特别优选选自：
Figure G2008800200301D00051
Figure G2008800200301D00061
Figure G2008800200301D00071
Figure G2008800200301D00091
Figure G2008800200301D00101
Figure G2008800200301D00111
上述列表中非常特别优选15α，16α-和15β，16β-亚甲基衍生物。
由于其促孕活性，具有化学通式1的新颖化合物可以在避孕药物中单独或与雌激素联合使用。
因此，本发明的衍生物特别适合于生产用于口服避孕和治疗绝经前、围绝经期和绝经后症状的药物，包括在用于激素替代疗法(HRT)的制剂中的应用。
由于其良好的作用特征，本发明的衍生物特别高度适合用于治疗月经前症状，例如头痛、抑郁、水潴留和乳痛症。
特别优选本发明的衍生物用于生产具有促孕和抗盐皮质激素作用药物的用途。
优选用本发明的衍生物对人类进行治疗，但也可对相关的哺乳动物物种进行治疗，比如狗和猫。
本发明的衍生物作为药物使用时，其与至少一种适宜的药用无害添加剂例如载体联合使用。该添加剂适合用于例如胃肠外给药，优选口服给药。这是药用适宜的有机或无机惰性添加剂材料的问题，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油和聚烷撑二醇等。药物可以以固体形式存在，例如片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂，或者以液体形式存在，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。任选地，其还含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲液。对于胃肠外给药，油溶液剂，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液剂是特别适合的。为了增加溶解度，可以添加诸如苯甲酸苄酯或苯甲醇的增溶剂。也可以将本发明的衍生物包含于经皮系统中，从而将其经皮肤给药。对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或溶液剂是特别适合的。
本发明的衍生物在避孕制剂中的剂量应为每日0.01至10mg。在治疗月经前症状时的日剂量为大约0.1至20mg。本发明的促孕衍生物在避孕制剂和用于治疗月经前症状的药物中优选口服给药。日剂量优选单次剂量给药。
在避孕制剂中，优选将促孕活性物质成分和雌激素活性物质成分共同口服给药。日剂量优选单次剂量给药。
可能的雌激素为合成雌激素，优选炔雌醇或美雌醇。
雌激素以相当于0.01至0.04mg炔雌醇的日剂量进行给药。
当然，雌激素主要作为雌激素应用在用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后症状的以及用于激素替代疗法的药物中，特别是雌二醇或其酯，例如戊酸雌二醇或共轭雌激素(CEEs＝共轭马雌激素)。
如果本文未对起始化合物的制备进行描述，其已为本领域的技术人员所知，或者可以根据类似于已知化合物或本文所述的方法进行制备。异构体混合物可以通过诸如结晶、色谱法或成盐的常用方法分离成对映异构体、E/Z异构体或差向异构体。
本发明的具有化学通式1的衍生物根据以下所述方法制备。
本文所述的17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮衍生物的适宜原料是各种甾族化合物原料，例如雄甾-4-烯-3，17-二酮(参见例如J.Am.Chem.Soc.87，3727(1965))，或者是诸如睾酮或普拉睾酮的部分被还原的类似物。
同样地，由文献已知具有15α，16α-或15β，16β-亚甲基的适宜原料(例如15α，16α-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮-3β-醇；参见Chem.Ber.106，888(1973)；其相应的Δ4-3，17-二酮；参见DE-A 2109555(1972))。在Izv.Nauk SSSR Ser.Khim.8，1893(1985)和Chem.Ber.107，128-134(1974)中描述了15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮；在Angew.Chem.94(9)，718(1982)中描述了相应的Δ5-3-醇。对本领域的技术人员来说，显然地，在合成转化的描述中，任选地出现在甾族化合物环系统上的其它官能团总是以适宜的形式被保护的。
可以通过多种方式在甾族化合物环系统的17位(C17)上引入腈。这里单级方法和多级变体都是可能的。在此优选最终用氰化物替代氧官能团的方法。在Science of Synthesis Houben-Weyl methods of MolecularTransformations Category 3 Volume 19pp.197-213(2004 Georg Thieme VerlagStuttgart，New York)和Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie[Houben-Weyl Methods of organic chemistry]Volume E5 Part 2 pp.1318-1527(1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)中描述了很多可能的方法变体。
单级方法如其本身所示，举例来说，是以氰基对羰基氧原子的直接还原替代。为此，在0℃至100℃的温度范围内，17-酮甾类在诸如二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、醚、醇或它们的混合物的适宜溶剂中，使用诸如碱金属醇盐、碱金属氢化物、六甲基二硅基氨基钾的适宜碱或诸如二异丙基氨基锂的碱金属氨化物，与甲苯磺酰甲基异氰进行反应。可能形成的17-差向异构体混合物可以通过色谱法、分步结晶或使用两者结合的方法进行分离。
也可以通过氰化物对17位上诸如卤化物(优选碘或溴)或17-醇的硫酸酯的合适的离去基团进行SN2-型取代。优选无机氰化物作为所用氰化物来源，例如氰化锂、氰化钠和氰化钾。
以下内容可作为腈引入的多级变体的实例被提到：通过Witting烯化将17-酮转化成相应的17-环外亚甲基化合物，其经过硼氢化及氧化生成醛后，可发生反应生成相应的17-羰醛肟。然后，该肟脱水生成17-腈。
腈的引入既可以在合成序列的开始，也可以在之后任何所需的时间点适时引入，条件是将可能存在的其它官能团以适宜的方式保护起来。
任选地可将17-氰基化合物烷基化，生成立体化学均一的17β-氰基-17α-取代衍生物。为此，17-氰基甾族化合物在诸如醚(例如四氢呋喃)的适宜溶剂中去质子化。在此可以使用不同的碱，例如诸如二异丙基氨基锂的碱金属氨化物。加入诸如卤代烷烃或卤代烯烃的烷化试剂并经过后处理后，得到17β-氰基-17α-取代衍生物。
通过举例，借助于以下合成路线对进一步的合成过程进行说明，已经描述的化合物2(Bull.Soc.Chim.Fr.1835(1976)；US-A 3,705,179(1971))作为原料被提及：
路线1
Figure G2008800200301D00141
将1，2-双键引入化合物2后生成3。在此，其中可能的脱水剂为二氧化硒(J.Org.Chem.21，239(1956))或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(Steroids 35(5)，481(1980))。得到1-甲基衍生物4的1，4-加成可以通过，例如在适宜的溶剂中用三甲基铝进行，其中加入三甲基氯硅烷和溴化铜(Angewandte 105(9)，1429(1993))。
6，7-双键的引入是通过3，5-二烯醇醚5的溴化以及随后的溴化氢的消除实现的(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in SteroidChemistry，von Nostrand Reinhold Company 1972，pp.265-374)。
取代基R4的引入可以通过如下方法实现，举例来说，反应起始于化学式2的化合物，在碱性条件下用过氧化氢使其4，5-双键环氧化，并使所得环氧化物在适宜的溶剂中与具有化学通式H-R4的酸发生反应，其中R4可以是卤素原子或拟卤素，或者与催化量的无机酸反应，并任选地使所得的具有化学通式1(其中R4为溴)的4-溴代化合物在二甲基甲酰胺中，在碘化亚铜(I)的存在下与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯发生反应。
化合物5的二烯醇醚的溴化，举例来说可以根据类似于Steroids 1，233(1963)的过程进行。可以通过将6-溴代化合物与诸如LiBr或Li2CO3的碱性试剂在诸如二甲基甲酰胺的非质子溶剂中在50℃至120℃的温度下共同加热消除溴化氢，或者通过在诸如三甲基吡啶或二甲基吡啶的溶剂中加热该6-溴代化合物，得到化合物6。
根据已知方法，通过6，7-双键的亚甲基化将化合物7转化为化合物8，例如使用二甲基氧化锍叶立德(dimethylsulphoxonium methylide)(参见例如DE-A 1183500，DE-A 2922500，EP-A 0019690，US-A 4,291,029；J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))，得到α-和β-异构体的混合物，其可以通过例如色谱法分离得到各个异构体。
7型化合物可以根据实施例所述的或与其类似的方法使用与其所述类似的试剂得到。
螺环化合物12的合成起始于化合物2，首先将其转化为3-氨基-3，5-二烯衍生物9。化合物9通过在醇溶液中与福尔马林反应，得到6-羟基亚甲基衍生物10。将羟基基团转化成离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯(化合物11)或苯甲酸酯后，化合物13可以通过使用诸如碱金属氢氧化物或碱金属醇盐的碱，在诸如二甲亚砜的适宜溶剂中与三甲基碘化亚砜反应来制备。
为了引入6-亚甲基基团，可以使用例如二噁烷/水中的盐酸使化合物10脱水。6-亚甲基也可以由化合物11制备(参见DE-A 34023291，EP-A O 150157，US-A 4,584,288；J.Med.Chem.34，2464(1991))。
制备6-亚甲基化合物的另一个可能性在于使4(5)不饱和3-酮，例如化合物2，与甲醛的缩醛在乙酸钠存在下，使用例如三氯氧磷或五氯化磷，在诸如氯仿的适宜溶剂中直接反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis 34(1982))。
6-亚甲基化合物可以用于制备具有化学通式1的化合物，其中R6a为甲基，并且R6b和R7不存在而在C6和C7间形成双键。
为此，举例来说，可以采用Tetrahedron 21，1619(1965)中所述的方法，其中双键的异构化是通过在含有5％的钯-碳催化剂的乙醇中将6-亚甲基化合物加热而实现的，所用催化剂以氢或通过与少量环己烯加热来进行预处理。如果将少量的环己烯添加到反应混合物中，则该异构化也可以通过使用未经预处理的催化剂得以实现。通过加入过量的乙酸钠可以防止少量氢化产物的出现。
然而，6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物也可以直接制备(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。
其中R6b为α-甲基官能团的化合物可以由6-亚甲基化合物在适当条件下发生氢化反应而制备。最好的结果(环外亚甲基官能团的选择性氢化)通过转移氢化实现(J.Chem.Soc.3578(1954))。如果6-亚甲基衍生物在诸如乙醇的适宜溶剂中，在诸如环己烯的氢化物供体的存在下加热，得到收率很高的6α-甲基衍生物。少量的6β-甲基化合物可以被酸异构化(Tetrahedron1619(1965))。
也可以选择性制备6β-甲基化合物。为此，4-烯-2-酮，例如化合物2，与例如乙二醇或原甲酸三甲酯在二氯甲烷中，在催化量酸，例如对甲苯磺酸的存在下反应，生成相应的3-缩酮。在此缩酮化过程中，5位(C5)上的双键发生异构化。可以对该5-双键进行选择性环氧化，例如在诸如二氯甲烷的适宜溶剂中，使用诸如间氯过氧苯甲酸的有机过酸。此外，也可以使用过氧化氢在例如六氯丙酮或3-硝基三氟苯乙酮的存在下进行环氧化。然后，该5，6α-环氧化物可用适当的烷基卤化镁或烷基锂化合物轴向打开。从而得到5α-羟基-6β-烷基化合物。3-酮保护基团的断裂可以通过在温和酸性条件下(0℃的乙酸或4N盐酸)处理，得到5α-羟基官能团来实现。使用例如稀释的氢氧化钠水溶液对5α-羟基官能团进行碱性消除，得到含有β-6-烷基基团的3-酮-4-烯化合物。此外，在更为剧烈的条件下(盐酸水溶液或其它强酸水溶液)进行缩酮断裂得到相应的6α-烷基化合物。
所得的具有化学通式1的化合物，其中Z为氧原子，通过在-20至+40℃温度间，在叔胺存在下，与盐酸羟胺反应，可以转化成其相应的肟(在Z表示NOH的化学通式1中，羟基可以为顺式或反式)。合适的叔碱，举例来说，为三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二叠氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)，优选吡啶。这与WO-A 98/24801中所述的屈螺酮相应的3-肟基衍生物的制备方法相似。
为了制备具有化学通式1的最终产物，其中Z表示两个氢原子，3-氧代基团的移除可以通过例如根据DE-A 2805490中所述的过程，将3-酮化合物的硫缩酮进行还原裂解来实现。
以下的实施例用作本发明更为详细的说明：
本发明的化合物，由于其强促孕活性而非常与众不同，并且其皮下给药后在大鼠妊娠维持试验中活性很强。
大鼠妊娠维持试验的实施：
在妊娠大鼠中，黄体的切除或卵巢切除手术诱发流产。通过外源性联合给予黄体酮(孕激素)和适当剂量的雌激素，妊娠的维持是可能的。在卵巢切除的大鼠上进行的妊娠维持试验用于确定化合物的外周促孕活性。
大鼠在发情前期进行通宵配对。在第二天早上通过评估阴道涂片来检查配对情况。在此，精子的存在被评定为开始妊娠的第一天。妊娠的第8天，在乙醚麻醉下对动物进行卵巢切除。从妊娠的第8天到第15天或第21天，每天一次皮下给予受试化合物和外源性雌激素(雌酮，5μg/kg/天)进行治疗。第八天时在卵巢切除手术前两小时进行第一次给药。对完整的对照动物仅给予载体。
评估：
在实验结束时(第15天或第21天)，动物于CO2环境中处死，将活胎(有心跳的胎儿)和植入部位(早期再吸收和死胎，包括自溶和萎缩的胎盘)在两个子宫角内计数。在第22天，检查畸形胎儿的可能性更高。在没有胎儿或植入部位的子宫中，通过以10％强度的硫化铵溶液染色来确定着床部位的数量。妊娠维持率计算为活胎数量与着床部位总数(再吸收及死胎和着床部位)的商。对于某些受试物质，测定了表1中所述的妊娠维持剂量(ED50)。对于屈螺酮，该值为3.5mg/kg/天。
本发明的具有化学通式1的衍生物具有很强的促孕活性。而且发现本发明的衍生物表现出体外抗盐皮质激素作用。因此其应该具有体内保钾促尿钠排泄(抗盐皮质激素)的作用。这些特性用下述试验来确定：
为了培养用于试验的细胞，使用含有10％FCS(Biochrom，S0115，批次#615B)、4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素、1mg/ml G418和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基：4500mg/ml的葡萄糖；PAA，#E15-009)。
报道基因细胞系以每孔4×104个细胞的密度在白色不透明的组织培养板里生长，每板有96孔(PerkinEhner，#P12-106-017)，并将其保存在6％DCC-FCS(活性炭处理的血清，用于移除血清中含有的干扰成分)中。将用于研究的化合物于8天后加入，并将细胞在该化合物中培养16小时。将该实验平行三份进行。在培养结束时，将含有效应物的培养基移除并以溶胞缓冲液替换。加入萤光素酶检测底物(promega，#E1501)后，将96孔板放入微量培养板光度计(Pherastar，BMG labtech)中，并测定发光。使用软件评定IC50值用于计算剂量-活性关系。实验结果见表1：
  化合物   MR拮抗作用IC50[nM]   MR拮抗活性[％最大效应]   PR体内ED50[mg/kg/d s.c.]
  6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮   4.7   98.06   7.3
  17β-氰基-6，6-乙二基雄甾-4-烯-3-酮   20.0   99.16   25.0
  17α-烯丙基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮   990.0   65.30
  17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮   42.0   98.30   10.0
下列合成优选化合物的实施例用作本发明的进一步说明。各个合成实施例中公开的新颖中间体对本发明是重要的，正如本发明的17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物。
下述反应中的许多反应生成差向异构体混合物。通常，通过制备型HPLC在如下条件下对这些混合物进行色谱分离：在手性正相上进行分离，固定相通常使用Chiralpak AD-H 5μ。通常，使用己烷和乙醇的混合物进行洗脱。然而，在某些情况下使用其它洗脱液混合物，例如甲醇和乙醇混合物。
实施例1
17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
1a)
3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯-17-酮
将50g 15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮溶解于1L甲醇和175ml原甲酸三甲酯中。在25℃搅拌下，加入250mg对甲苯磺酸。一小段时间后，产物沉淀出来。将该混合物在25℃下搅拌1小时并在-5℃下搅拌1小时。以吡啶将该混合物中和并抽滤得到3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯-17-酮(48g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝3.54(s，O-CH3)，5.12(m，4-H)，5.25(m，6-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝312(100)；相当于C21H28O2。
1b)
17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯
在冰冷却下将23.43g
Figure G2008800200301D00191
溶于140ml二甲氧基乙烷的溶液在1.5小时的时间中缓慢加入到25g 15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯-17-酮和45g叔丁醇钾溶于1L二甲氧基乙烷和300ml叔丁醇的溶液之中，然后在室温下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在冰冷的半饱和氯化钠溶液上，并将沉淀产物抽滤，用水洗涤并整晚在真空干燥箱(50℃，200mbar)内干燥。得到米黄色晶体形式的17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯(23.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.42[m，15’-H(β)]，2.73[d，J＝4.5Hz，17-H(α)]，5.14(br.s，4-H)，5.27(m，6-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝324(100)，341(85)；相当于C22H29NO。
1c)
17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
在室温下将5ml硫酸(8％重量)加入700mg 17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯溶于10ml甲醇的溶液之中，并在该温度下将该混合物搅拌2小时。以饱和碳酸氢盐溶液使反应终止后，以二氯甲烷对该混合物进行萃取，用H2O和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。在此过程中，17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(599mg)结晶析出。
1HNMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.44[m，15’-H(β)]，2.74[d，J＝4.5Hz，17-H(α)]，5.44(br.s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝309(50)；相当于C21H27NO。
实施例2
17β-氰基-6β-羟甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
将9.5g 17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮置于60ml甲醇中，与4.8ml吡咯烷混合，并加热回流1小时。冷却后，将固体抽滤，以少许冷甲醇洗涤并抽干。将所得结晶(11g)溶解于135ml甲苯和235ml乙醇中；加入11.5ml 30％甲醛溶液。在室温下搅拌2小时后，将该混合物浓缩至干，并经硅胶进行色谱分离。得到17β-氰基-6β-羟甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(4.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.47[m，15’-H(β)]，2.76[d，J＝4.5Hz，17-H(α)]，AB信号(δA＝3.68，δB＝3.80，JAB＝10.5Hz进而分裂为JH(A)，6-H＝7.4Hz，JH(B)，6-H＝10.5Hz)，5.84(s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝339(37)；相当于C22H29NO2。
实施例3
17β-氰基-6，6-亚乙基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
3a)
17β-氰基-15β，16β-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮
将2.93g甲苯磺酰氯一次性加入到1.74g 17β-氰基-6β-羟甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮溶于20ml吡啶的溶液之中，并在室温下将该混合物搅拌6小时。此后，将该反应混合物加入冰冷的1N盐酸中，并将沉淀的粗产物抽滤，并再次溶于乙酸乙酯中。分别用水、饱和碳酸氢盐溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次并用硫酸钠将其干燥后，浓缩至干，得到17β-氰基-15β，16β-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮，并且其立即用于下一阶段。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.46[m，15’-H(β)]，AB信号(δA＝3.95，δB＝4.20，JAB＝9.5Hz进而分裂为JH(A)，6-H＝7.0Hz，JH(B)，6-H＝9.5Hz)，5.72(s，4-H)。
3b)
17β-氰基-6，6-亚乙基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
在室温下将913mg氢化钠一部分一部分地加入6.02g三甲基碘化亚砜溶于50ml无水DMSO的溶液之中，并且加入完毕后，在室温下将该混合物搅拌1小时。随后，将3.13g 17β-氰基-15β，16β-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮的溶液加入所形成的叶立德中，并在室温下继续搅拌6小时。通过加入350ml水使反应终止后，用150ml乙酸乙酯萃取两次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并经硫酸钠干燥，在室温下用活性炭对该有机相进行15分钟处理。通过
Figure G2008800200301D00211
层过滤后，将该有机相浓缩时17β-氰基-6，6-亚乙基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮结晶析出(K1 503mg，K2379mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.38-0.53[m，(3H)螺环亚乙基]，0.88[m，(1H)螺环亚乙基]，2.75[d，J＝4.5Hz，17-H(α)]，5.65(s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝335(100)；相当于C23H29NO。
实施例4
17β-氰基-6-环外-亚甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
在室温下将1ml 6N盐酸加入1g 17β-氰基-6β-羟甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮溶于10ml二噁烷的溶液之中，并将该混合物在该温度下放置2小时。随后将该反应混合物加入到250ml冰冷的半饱和碳酸氢盐溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次，每次150ml。用硫酸钠和活性炭对合并的有机相进行处理后，将其通过
Figure G2008800200301D00221
层过滤，并浓缩至干。经硅胶进行快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-25％)]生成17β-氰基-6-环外-亚甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(399mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.48[m，15’-H(β)]，2.77[d，J＝4.7Hz，17-H(α)]，5.02和5.12(dd→t，在每种情况下J＝2.0Hz，＝CH2)，5.94(d，J＝0.6Hz，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝321(96)；相当于C22H27NO。
实施例5
17β-氰基-6α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
在氩环境下将300mg Wilkinson’s催化剂加入330mg 17β-氰基-6-环外-亚甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮溶于40ml甲苯和10ml乙醇的溶液之中，并在标准氢压力下通过振动器使其进行3小时的氢化。通过经硅胶的快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]将催化剂除去后，得到6-差向异构体的混合物，其中17β-氰基-6β-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮∶17β-氰基-6α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮的比＝2.5∶1。在二氯甲烷中用催化量的对甲苯磺酸进行酸性差向异构化并再次经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]生成纯的17β-氰基-6α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(39mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3 TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.46[m，15’-H(β)]，1.12(d，J＝6.3Hz，6-CH3)，2.75(d，J＝4.6Hz，17-H(α)]，5.82(d，J＝1.3Hz，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝324(95)，341(55)；相当于C22H29NO。
实施例6
17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮
在0℃下将3.4g 17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯在100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的悬浮液与4ml 10％乙酸钠溶液混合，并在该温度下继续与1.6g 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲一部分一部分地混合，在0℃下(冰浴)搅拌0.5小时，与1.5g溴化锂和1.3g碳酸锂混合，并在100℃的浴温度下搅拌3.5小时。随后，在搅拌下将该混合物加入冰水/氯化钠中，并将沉淀物滤出。得到17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮(2.42g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.53[m，15’-H(β)]，2.78[d，J＝4.5Hz，17-H(α)]，5.70(s，4-H)，6.18(dd，J＝2.8Hz，J＝9.8Hz，5-H*)，6.33(dd，J＝2.1Hz，J＝9.8Hz，6-H*)，*＝可互换归属。
实施例7
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮和6α，7α-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
在室温下将468mg氢化钠一部分一部分地加入3.09g三甲基碘化亚砜溶于25ml无水二甲基亚砜的溶液之中，并且加入完毕后，在室温下搅拌1小时。随后，将1.0g 17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮的溶液加入所形成的叶立德中，并在室温下将该混合物继续搅拌6小时。通过加入150ml氯化铵溶液使反应终止后，用75ml乙酸乙酯萃取两次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并经硫酸钠干燥，将该有机相浓缩至干。经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]两次生成作为极性较弱部分的6α，7α-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮(59mg)和作为极性较强部分的6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮(67mg)。
部分1：6α，7α-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.53，0.63，0.87和0.98[4×m，(每个1H)环丙基]，2.80[d，J＝4.3Hz，17-H(α)]，6.01(s，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝322(100)，339(33)；相当于C22H27NO。
部分2：6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.57和0.92[2×m，(每个1H)环丙基]，2.84[d，J＝4.3Hz，17-H(α)]，6.07(s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝322(100)，339(33)；相当于C22H27NO。
实施例7-变体2
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
7-变体2-a)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷和6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17α-氰基雄甾烷
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-二羟基雄甾烷-17-酮(Angew.Chemie1982，94，718-719)根据类似于实施例1b所述的方法进行转化。经硅胶用己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离生成6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷和6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17α-氰基雄甾烷。
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷：
1H NMR(D6-DMSO)：0.41(m，2H)，0.61(m，1H)，0.73(s，3H)，0.83(s，3H)，2.97(s宽，1H)，3.79(s宽，1H)，4.31(s宽，1H)，4.79(s宽，1H)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17α-氰基雄甾烷：
1H NMR(D6-DMSO)：0.41(m，2H)，0.61(m，1H)，0.73(s，3H)，0.80(s，3H)，3.05(s宽，1H)
7-变体2-b)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷根据类似于实施例30e所述的方法进行转化。得到6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮。
NMR数据与实施例7所报告的数据相同。
实施例8
17β-氰基-7α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
在室温下将67mg氯化亚铜(I)加入到1.0g 17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-4，6-二烯-3-酮溶于50ml四氢呋喃的溶液之中，并将该混合物搅拌10分钟，然后将其冷却至-15℃，与450mg氯化铝混合，在该温度下搅拌30分钟，逐滴加入4.5ml甲基溴化镁溶液(3M，在四氢呋喃中)与其混合，并在-15℃下搅拌1小时。作为后处理，在-15℃下将该反应混合物与30ml 2M盐酸混合，在室温下搅拌0.5小时，将其加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸钠干燥，减压浓缩，并用己烷/乙酸乙酯(0-50％)经硅胶对其进行色谱分离。得到17β-氰基-7α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(149mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.45[m，15’-H(β)]，0.88(d，J＝7.1Hz，7-Me)，1.08和1.21[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，2.75[d，J＝4.6Hz，17-H(α)]，5.76(s，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝324(100)，341(55)；相当于C22H29NO。
实施例9
17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
9a)
17β-氰基-3-甲氧基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯
在-78℃下，将已事先配制好的由12.1ml二异丙胺和54.1ml n-BuLi(1.6M，在己烷中)在0℃下溶于82ml四氢呋喃所得的冷的新鲜二异丙基氨基锂(LDA)溶液加入到8g 17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯的溶液之中，并在-78℃下将该混合物放置1小时。将该混合物进一步冷却至-90℃，然后加入6.9ml碘甲烷。加入完毕后，使该反应混合物整夜缓慢温热至室温。通过加入饱和氯化铵溶液使反应终止，用乙酸乙酯萃取，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩至干，并经硅胶进行快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-30％)]生成17β-氰基-3-甲氧基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯(6.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.40[m，15’-H(β)]，1.01(s，Me)，1.15(s，Me)，1.38(s，Me)，3.58(s，O-CH3)，5.15(m，4-H)，5.27(m，6-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝355(100)，338(53)；相当于C23H31NO。
9b)
17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例1c的方法，在乙酸乙酯中使385mg 17β-氰基-3-甲氧基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯结晶生成17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(285mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.43[m，15’-H(β)]，1.16；1.21和1.38[3×s，在每种情况下(3H)，3×Me]，5.75(d，J＝1.1Hz，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝324(38)，341(100)；相当于C22H29NO。
实施例10
17α-烯丙基-17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
10a)
17α-烯丙基-17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯
根据实施例9a的方法，1g 17-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯与作为烷化剂的溴丙烯反应，经快速色谱分离后，生成17α-烯丙基-17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯(358mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.41[m，15’-H(β)]，3.58(s，O-CH3)，5.15(m，4-H)，5.25[m，(3H)，6-H和＝CH2]，6.05[m，(1H)，-CH＝]。
10b)
17α-烯丙基-17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例1c的方法，300mg 17α-烯丙基-17β-氰基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾烷-3(4)，5(6)-二烯，经快速色谱分离后，生成17α-烯丙基-17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(210mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.45[m，15’-H(β)]，5.18-5.30[m，(2H)，＝CH2]，5.76(d，J＝1.7Hz，4-H)，6.03[m，(1H)，-CH＝]。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝350(100)，367(68)；相当于C24H31NO。
实施例11
17β-氰基-6β-羟甲基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例2的方法，5.90g 17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，在乙酸乙酯中结晶并经硅胶对母液进行快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]后，生成17β-氰基-6β-羟甲基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(2.22g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.50[m，15’-H(β)]，1.21；1.27和1.43[3×s，在每种情况下(3H)，3×Me]，AB信号(δA＝3.73，δB＝3.85，JAB大约10.0Hz宽信号，进而分裂为JH(A)，6-H＝7.5Hz，JH(B)，6-H大约10.0Hz)，5.89(s，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝341(100)，354(35)，371(22)；相当于C23H31NO2。
实施例12
17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
12a)
17β-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯
根据实施例1b的方法，24.2g 3β-乙酰氧基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯，经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]并在乙酸乙酯中分步结晶后，生成17β-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯(3.2g)和17α-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯(3.6g)。
17β-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.54[m，(2H)，环丙基]，0.90[m，(1H)，环丙基]，1.03和1.17[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，3.52(m，3-H)，5.37(m，6-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝311(88)；相当于C21H29NO。
17α-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.78[m，(1H)，环丙基]，0.89-0.99[m，(2H)，环丙基]，1.02和1.08[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，2.79[d，J＝7.7Hz，17-H(β)]，3.54(m，3-H)，5.38(m，6-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝311(18)；相当于C21H29NO。
12b)
17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
将2.10g三异丙醇铝一次性加入3.2g 17β-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯溶于80ml 2-丁酮的溶液之中，并将该混合物加热至沸并持续15小时。随后，通过加入饱和氯化铵溶液使反应终止，并用乙酸乙酯萃取三次，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并经硫酸钠干燥。浓缩后，经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]生成17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(3.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.55[m，(2H)，环丙基]，0.81-0.97[m，(3H)]，1.21[s，(6H)，2×Me]，5.74(br.s，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝310(100)，327(23)；相当于C21H27NO。
实施例13
17β-氰基-6β-羟甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例2的方法，3.0g 17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]后，生成17β-氰基-6β-羟甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(850mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.56[m，(2H)，环丙基]，0.91[m，(1H)，环丙基]，1.22[s，(6H)，2×Me]，AB信号(δA＝3.68，δB＝3.77，高度宽信号)，5.83(s，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝340(100)，357(51)；相当于C22H29NO2。
实施例14
17β-氰基-15α，16α-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮和17β-氰基-6-环外-亚甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例3a的方法，700mg 17β-氰基-6β-羟甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]后，生成17β-氰基-15α，16α-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮(880mg)以及在第一次运行中作为次要成分的17β-氰基-6-环外-亚甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(22mg)。
部分1：17β-氰基-6-环外-亚甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.64[m，(2H)，环丙基]，1.09[m，(1H)，环丙基]，1.16和1.25[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，5.04和5.15(dd→t，在每种情况下J＝1.9Hz，＝CH2)，5.97(s，4-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝322(100)，339(28)；相当于C22H27NO。
部分2：17β-氰基-15α，16α-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.56[m，(2H)，环丙基]，0.91[m，(1H)，环丙基]，1.13和1.22[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，2.50[s，(3H)，C6H4-CH 3 ]，AB信号(δA＝3.95，δB＝4.29，JAB＝9.7Hz进一步分裂为JH(A)，6-H＝6.2Hz，JH(B)，6-H＝9.7Hz)，5.77(s，4-H)，AA’BB’信号[δA＝7.40，δB＝7.82，在每种情况下(2H)，C6H4]。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝494(5)，511(15)；相当于C29H35NO4S。
实施例15
17β-氰基-6，6-亚乙基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例3b的方法，860mg 17β-氰基-15α，16α-亚甲基-6β-甲苯磺酰氧甲基雄甾-4-烯-3-酮，经硅胶快速色谱分离[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]后，生成17β-氰基-6，6-亚乙基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(265mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.45-0.63[m，(4H)螺环亚乙基和环丙基]，0.88[m，(1H)螺环亚乙基]，1.02[m，(1H)，环丙基]，1.28和1.32[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，5.69(s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝335(88)；相当于C23H29NO。
实施例16
17β-氰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
16a)
17α-氰基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯
在0℃下将5.44ml三异丙基氯硅烷溶于2.5ml四氢呋喃的溶液缓慢加入3.6g 17α-氰基-3β-羟基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯、1.7g咪唑和141mg二甲基氨基吡啶溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)的溶液之中。接着，使该混合物整夜温热至室温，将其倾倒在饱和碳酸氢盐溶液上，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤五次，最后用饱和氯化钠溶液洗涤，并浓缩至干。粗产物17α-氰基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯(7.3g)直接用于下一阶段。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.78[m，(1H)，环丙基]，0.88-0.99[m，(2H)，环丙基]，1.02和1.08[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me，与δ＝1.05，br.s，(18H)，TiPS-Me重叠]，2.79[d，J＝7.1Hz，17-H(β)]，3.56(m，3-H)，5.33(d，J＝4.8Hz，6-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝468(12)；相当于C30H49NOSi。
16b)
17β-氰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯与17α-氰基-17β-甲基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯的混合物
根据实施例9a的方法，5.29g 17α-氰基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯与作为烷化剂的Me-I发生反应，经快速色谱分离后，生成17-氰基-17-甲基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯的17-差向异构体混合物(3.65g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.60-0.72[m，(1H)，环丙基]，1.05[br.s，(18H)，TiPS-Me]，3.54(m，3-H)，5.33(m，6-H)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝499(55)；相当于C31H51NOSi。
16c)
17β-氰基-3β-羟基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯与17α-氰基-3β-羟基-17β-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯的混合物
在室温下将9ml四丁基氟化铵(TBAF)(1M，在四氢呋喃中)加入3.6g 17-氰基-17-甲基-15α，16α-亚甲基-3β-三异丙基甲硅氧基雄甾-5(6)-烯的17-差向异构体溶于5ml四氢呋喃的溶液之中，并将该混合物继续搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢盐溶液使反应终止后，用乙酸乙酯萃取，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩至干，接着经快速色谱分离生成17-氰基-3β-羟基-17-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯的17-差向异构体混合物(1.9g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.74[m，(1H)，环丙基]，3.57(m，3-H)，5.42(m，6-H)。
16d)
17β-氰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例12b的方法，1.9g 17-氰基-3β-羟基-17-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-5(6)-烯的17-差向异构体，经制备HPLC色谱法分离后，生成17β-氰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(335mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.69[m，(2H)，环丙基]，0.82[m，(1H)，环丙基]，0.96[m，(1H)，环丙基]，1.14；1.21和1.33[3×s，在每种情况下(3H)，3×Me]，5.74(s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝323(100)；相当于C22H29NO。
实施例17
17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮
17a)
17β-氰基-3-甲氧基-15α，16α-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯-17-酮与17α-氰基-3-甲氧基-15α，16α-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯-17-酮的混合物
根据实施例1a的方法，7g 17-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮的17-差向异构体，经后处理后，生成17-氰基-3-甲氧基-15α，16α-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯的17-差向异构体(7.6g)，其直接用于下一阶段。
17b)
17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮
根据实施例6的方法，7.6g 17-氰基-3-甲氧基-15α，16α-亚甲基雄甾-3(4)，5(6)-二烯的17-差向异构体，经制备HPLC色谱法对所得粗产物的一部分进行分离后，生成17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮(48mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.66[m，(1H)，环丙基]，0.78[m，(1H)，环丙基]，1.19和1.32[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，5.74(s，4-H)，6.21(dd，J＝2.8Hz，J＝9.8Hz，5-H*)，6.34(dd，J＝1.9Hz，J＝10.0Hz，6-H*)，*＝可互换归属。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝307(26)；相当于C21H25NO。
实施例18
17β-氰基-7α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
根据实施例8的方法，2.2g 17-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮的17-差向异构体，经制备HPLC色谱法分离后，生成17β-氰基-7α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(257mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.58[m，(1H)，环丙基]，0.69[m，(1H)，环丙基]，0.86(d，J＝7.2Hz，6-Me)，1.25和1.26[2×s，在每种情况下(3H)，2×Me]，5.79(s，4-H)。
MS(EI+)m/z(相对强度)＝323(100)；相当于C22H29NO。
实施例19
17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮
19a)
17β-氰基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯
17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮根据类似于实施例1a所述的方法进行转化，只是将原甲酸三甲酯替换成原甲酸三乙酯。得到17β-氰基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯。
1H NMR(D6-DMSO)：0.81(s，3H)，0.86(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.1Hz，3-O-CH2-CH3)，3.36(m，2H，3-O-CH2-CH3)，5.09(m，2H，H-4和H-6)
19b)
17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮
17β-氰基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯根据类似于实施例6所述的方法进行转化。得到17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝1.02(s，3H)，1.13(s，3H)，5.68(s，1H，H-4)，6.06(s，1H，6-H)，6.13(s，1H，7-H)
实施例20
17β-氰基-7α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮根据类似于实施例8所述的方法进行转化。得到17β-氰基-7α-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.77(d，3H，7-CH3，J＝7.3Hz)，0.98(s，3H)，1.21(s，3H)，5.74(s，1H，H-4)
实施例21
17β-氰基-7α-乙基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮根据类似于实施例8所述的方法进行转化，只是使用乙基溴化镁代替实施例8所用的甲基溴化镁。得到17β-氰基-7α-乙基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.88(t，3H，7-CH2-CH3，J＝7.3Hz)，0.98(s，3H)，1.22(s，3H)，5.74(s，1H，H-4)
实施例22
17β-氰基-6α，7α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮和17β-氰基-6β，7β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮根据类似于实施例7所述的方法进行转化。得到17β-氰基-6α，7α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮和17β-氰基-6β，7β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮。
17β-氰基-6α，7α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.46(m，1H)，0.77(m，1H)，0.85(m，1H)，1.01(s，3H)，1.15(s，3H)，5.95(s，1H，H-4)
17β-氰基-6β，7β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.79(m，1H)，0.95(s，3H)，1.09(s，3H)，6.01(s，1H，H-4)
实施例23
17β-氰基-6β-羟甲基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮根据类似于实施例2所述的方法进行转化。得到17β-氰基-6β-羟甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.98(s，3H)，1.21(s，3H)，3.68(m，2H，6-CH2-OH)，5.82(s，1H，H-4)
实施例24
17β-氰基-6，6-亚乙基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基-6β-羟甲基雄甾-4-烯-3-酮根据类似于实施例3a和3b所述的方法进行转化，只是将中间体甲苯磺酸酯进一步转化成粗制形式。得到17β-氰基-6，6-亚乙基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.42(m，2H)，0.77(m，1H)，0.99(s，3H)，1.26(s，3H)，5.62(s，1H，H-4)
实施例25
17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
25a)
17-氰基-3，3-乙二基双氧基雄甾-5-烯
在室温下在56ml二氯甲烷、14ml乙二醇、37ml原甲酸三甲酯和1.5g对甲苯磺酸的混合物中将5g氰基化合物搅拌2小时。加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯后，进行相分离，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的17β-氰基-3，3-乙二基双氧基雄甾-5-烯不进行进一步纯化即进一步使用。
25b)
17β-氰基-3，3-乙二基双氧基-17α-甲基雄甾-5-烯
17β-氰基-3，3-乙二基双氧基雄甾-5-烯根据类似于实施例9a所述的方法进行转化。得到17β-氰基-3，3-乙二基双氧基-17α-甲基雄甾-5-烯。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝1.04(s宽，6H)，1.28(s，3H)，3.94(m，4H，缩酮)，5.34(s，1H，H-6)
25c)
17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基-3，3-乙二基双氧基-17α-甲基雄甾-5-烯根据类似于实施例1c所述的方法进行转化。得到17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝1.09(s，3H)，1.20(s，3H)，1.28(s，3H)，5.73(s，1H，H-4)
实施例26
17β-氰基-6β-羟甲基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮根据类似于实施例2所述的方法进行转化。得到17β-氰基-6β-羟甲基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(D6-DMSO)：1.01(s，3H)，1.15(s，3H)，1.25(s，3H)，3.35(m，1H，6-CH2-OH)，3.57(m，1H，6-CH2-OH)，4.73(t，1H，J＝5.8Hz，6-CH2-OH)，5.65(s，1H，H-4)
实施例27
17β-氰基-6，6-乙二基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
17β-氰基-6β-羟甲基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮根据类似于实施例3a和3b所述的方法进行转化，只是将中间体甲苯磺酸酯进一步转化成粗制形式。得到17β-氰基-6，6-乙二基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.42(m，2H)，0.78(m，1H)，1.10(s，3H)，1.27(s，3H)，1.29(s，3H)，5.63(s，1H，H-4)
实施例28
17α-烯丙基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
28a)
17β-氰基-17α-甲基雄甾4-烯-3-酮
17-氰基-3，3-乙二基双氧基雄甾-5-烯根据类似于实施例9a所述的方法进行转化，只是使用溴丙烯代替实施例9a所用的碘甲烷。得到17α-烯丙基-17β-氰基-3，3-乙二基双氧基雄甾-5-烯。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝1.10(s，3H)，1.13(s，3H)，3.99(m，4H，缩酮)，5.26(m，2H，-CH＝CH2)，5.39(s，1H，H-6)，5.97(m，1H，-CH＝CH2)
28b)
17α-烯丙基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
17α-烯丙基-17β-氰基-3，3-乙二基双氧基雄甾-5-烯根据类似于实施例1c所述的方法进行转化。得到17α-烯丙基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.97(m，1H)，1.17(s，3H)，1.25(s，3H)，5.25(m，2H，-CH＝CH2)，5.79(s，1H，4-H)，5.96(m，1H，-CH＝CH2)
实施例29
17β-氰基-1α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
29a)
17β-氰基雄甾-1，4-二烯-3-酮
将2.5g 17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮和2.7g二氯二氰基苯醌在50ml二噁烷中煮沸3小时。冷却后，用二氯甲烷稀释该混合物并过滤。用碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤滤液。经硫酸钠干燥后，过滤并浓缩滤液，使用己烷/乙酸乙酯混合物经硅胶对该混合物进行色谱分离。得到17β-氰基雄甾-1，4-二烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝1.00(s，3H)，1.25(s，3H)，6.07(s，1H，H-4)，6.25(s宽，1H，H-2)，7.06(s，1H，H-1)
29b)
17β-氰基-1α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
将6ml四氢呋喃中的0.6g 17β-氰基雄甾-1，4-二烯-3-酮与6mg溴化亚铜(I)、1.1ml三甲基铝和0.31ml三甲基氯硅烷混合。在室温下搅拌3小时后，将该混合物在水和乙酸乙酯间进行分配。相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用己烷/乙酸乙酯混合物经硅胶进行色谱分离后，得到17β-氰基-1α-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.94(d，3H，1-CH3)，0.98(s，3H)，1.29(s，3H)，5.71(s，1H，H-4)
实施例30
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
30a)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基甲硅氧基-5β-羟基雄甾烷-17-酮
根据实施例16a的方法，6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β，5β-二羟基雄甾烷-17-酮(Angew.Chemie 1982，94，718-719)与作为硅烷化试剂的叔丁基二甲基氯硅烷，结晶后，生成6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基雄甾烷-17-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS作为内标，选择信号)：δ＝0.08和0.11[2×s，在每种情况下(3H)，Si-Me]，4.13(s，3-H)，4.40(s，5-OH)。
MS(CI+)m/z(相对强度)＝445(50)，462(15)；相当于C27H44NO3Si。
30b)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基甲硅氧基-17-氰基-5β-羟基雄甾烷-17-酮
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基甲硅氧基-5β-羟基雄甾烷-17-酮根据类似于实施例1b所述的方法进行转化。得到作为17-差向异构腈混合物的6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基甲硅氧基-17-氰基-5β-羟基雄甾烷-17-酮，不对其进行差向异构体分离即进行下一步处理。
1H NMR(D6-DMSO)：0.02(s，3H)，0.04(s，3H)，0.40(m，2H)，0.60(m，1H)，0.74(s，3H)，0.82(s宽，12H)，2.36(m，2H)，2.97(m，1H)，4.01(m，1H)
30c)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基-17α-甲基雄甾烷
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基甲硅氧基-17-氰基-5β-羟基雄甾烷-17-酮根据类似于实施例9a和16c所述的方法进行转化。得到6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基-17α-甲基雄甾烷。
1H NMR(D6-DMSO)：0.40(m，2H)，0.61(m，1H)，0.74(s，3H)，0.93(s，3H)，1.36(s，3H)，1.93(m，1H)，2.03(m，1H)，3.79(m，1H)
30e)
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
将310mg 6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基-17α-甲基雄甾烷溶解于10ml丙酮中并与0.42ml Jones试剂混合。15分钟后，向该混合物加入0.4ml异丙醇。随后，将该混合物在水和乙酸乙酯间进行分配，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用己烷和乙酸乙酯的混合物经硅胶进行色谱分离生成6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(D6-DMSO)：0.41(m，1H)，0.85(m，1H)，0.99(s，3H)，1.02(s，3H)，1.31(s，3H)，5.86(s，1H，4-H)
实施例31
17α-烯丙基-6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
31a)
17α-烯丙基-6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷
6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-叔丁基二甲基甲硅氧基-17-氰基-5β-羟基雄甾烷-17-酮根据类似于实施例9a(用溴丙烯替代实施例9a所用的碘甲烷)和16c所述的方法进行转化。得到17α-烯丙基-6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷。
1H NMR(D6-DMSO)：0.40(m，2H)，0.61(m，1H)，0.74(s，3H)，0.96(s，3H)，2.02(m，2H)，3.79(m，1H)，4.78(m，1H)，5.19(s，1H)，5.24(m，1H)，5.94(m，1H)
31b)
17α-烯丙基-6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮
17α-烯丙基-6β，7β-15β，16β-双亚甲基-3β-5β-双羟基-17β-氰基雄甾烷根据类似于实施例30e所述的方法进行转化。得到17α-烯丙基-6β，7β-15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮。
1H NMR(D6-DMSO)：0.43(m，1H)，0.86(m，1H)，1.02(s，3H)，1.03(s，3H)，5.20(m，1H，-CH＝CH2)，5.24(m，1H，-CH＝CH2)，5.87(s，1H，4-H)，5.94(m，1H，-CH＝CH2)
实施例32
17β-氰基-6-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮
将25mg Pd-C(10％，水润湿的)加入100mg 17β-氰基-6-环外-亚甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮溶于10ml乙醇的溶液之中，并将该混合物加热至沸。随后，在1小时中缓慢滴加0.5ml环己烯溶于2ml乙醇的溶液，并将该混合物继续加热回流7小时。该反应混合物冷却后，将催化剂滤去并浓缩，得到17β-氰基-6-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮(91mg)。

Claims (23)

1.17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物，其具有化学通式1，
其中
Z选自O、两个氢原子、NOR和NNHSO2R，其中R为氢或C1-C4-烷基，
R1、R2各自独立为氢或甲基，或者R1和R2共同形成亚甲基或不存在而在C1和C2间形成双键，
R4为氢或卤素，
此外：
R6a、R6b共同形成亚甲基或1，2-乙二基，或者R6a为氢，R6b选自氢、甲基和羟基亚甲基，并且
R7选自氢、C1-C4-烷基、C2-C3-烯基和环丙基，
或者：
R6a为氢，并且R6b和R7共同形成亚甲基或不存在而在C6与C7间形成双键，
或者：
R6a为甲基，并且R6b和R7不存在而在C6与C7间形成双键，
R15、R16为氢或共同形成亚甲基，
R17选自氢、C1-C4-烷基和烯丙基，
以及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，
条件是具有如下化学通式A的化合物被排除在外：
Figure A2008800200300003C1
其中X为氢或甲基，并且C1与C2间和C6与C7间的双键是任选的双键，并且
附加条件是17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮也被排除在外。
2.权利要求1所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R15、R16共同形成亚甲基。
3.权利要求1所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于Z选自O、NOH和NNHSO2H。
4.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于Z代表O。
5.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R1和R2各自为氢或共同形成α-亚甲基。
6.权利要求1至3中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R1为α-甲基。
7.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R4为氢或氯。
8.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R6b为甲基或羟甲基。
9.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R6a、R6b共同形成亚甲基或1，2-乙二基，或者各自为氢。
10.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R7选自氢、甲基和乙基。
11.权利要求1至6中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R6b、R7共同形成亚甲基。
12.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于R17选自氢、甲基和烯丙基。
13.上述权利要求中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其特征在于取代基R1、R2、R4、R6a、R6b、R7、R15、R16和R17中至少一个不为氢。
14.权利要求1所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物，其选自：
6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17β-氰基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮，
6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮，
17α-烯丙基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基雄甾-4，6-二烯-3-酮，
17β-氰基-6β-羟基亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6α，7α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6β，7β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-乙二基雄甾-4-烯-3-酮，
17α-烯丙基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-1α-甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-氰基-7α-乙基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6β-羟基亚甲基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-乙二基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6β-羟基亚甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-乙二基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17α-烯丙基-17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-环外-亚甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6β-羟基亚甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-环外-亚甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-乙二基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮，
17β-氰基-6α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6β-羟基亚甲基-17α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
6α，7α；15β，16β-双亚甲基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-15α，16α-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮，
17β-氰基-7α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-6，6-环外-亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-7α-甲基雄甾-4-烯-3-酮，
17β-氰基-7α-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，和
17β-氰基-6-甲基-15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮。
15.权利要求1至14中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物在生产用于口服避孕和用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后症状的药物中的用途。
16.权利要求15所述的用途，其特征在于所述药物具有促孕和抗盐皮质激素作用。
17.药物，其含有至少一种权利要求1至14中任一项所述的17β-氰基雄甾-4-烯衍生物和至少一种合适的药用无害添加剂。
18.权利要求17所述的药物，其还含有至少一种雌激素。
19.权利要求18所述的药物，其特征在于所述雌激素为炔雌醇。
20.权利要求18所述的药物，其特征在于所述雌激素为天然雌激素。
21.权利要求20所述的药物，其特征在于所述天然雌激素为雌二醇。
22.权利要求20所述的药物，其特征在于所述天然雌激素为戊酸雌二醇。
23.权利要求20所述的药物，其特征在于所述天然雌激素为共轭雌激素。
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