KR20130067259A - 질 내 약물 전달 장치 - Google Patents

질 내 약물 전달 장치 Download PDF

Info

Publication number
KR20130067259A
KR20130067259A KR1020127028157A KR20127028157A KR20130067259A KR 20130067259 A KR20130067259 A KR 20130067259A KR 1020127028157 A KR1020127028157 A KR 1020127028157A KR 20127028157 A KR20127028157 A KR 20127028157A KR 20130067259 A KR20130067259 A KR 20130067259A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug delivery
delivery device
thermoplastic matrix
intravaginal drug
progestin
Prior art date
Application number
KR1020127028157A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101828619B1 (ko
Inventor
제'이브 쉐이키드
클라우스 닉키쉬
짐 디눈지오
펭 장
마르첼로 오멜죽
Original Assignee
이브스트라, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이브스트라, 인코포레이티드 filed Critical 이브스트라, 인코포레이티드
Publication of KR20130067259A publication Critical patent/KR20130067259A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101828619B1 publication Critical patent/KR101828619B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A61F6/08—Pessaries, i.e. devices worn in the vagina to support the uterus, remedy a malposition or prevent conception, e.g. combined with devices protecting against contagion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

질 내 약물 전달 시스템이 본 명세서에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 상기 질 내 약물 전달 시스템은 프로게스틴 및 에스트로겐 화합물을 포함하며, 활성 성분을 장기간에 걸쳐서 고정된 생리적 비율로 방출하여 암컷 내 피임 상태를 생성한다.

Description

질 내 약물 전달 장치{INTRAVAGINAL DRUG DELIVERY DEVICE}
본 발명은 일반적으로 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 장기간에 걸쳐서 실질적으로 일정한 비율로 하나 이상의 활성 물질을 방출하는 질 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
혼합 경구 피임약(예를 들어, 프로게스틴 및 에스트로겐 성분의 조합을 포함하는 경구 피임약)이 여성의 정상 출산을 저해하기 위해 개발되었다. 그러한 피임약은 작용의 주요한 메커니즘으로서 여포 발달을 저해하고 배란을 방해한다. 비생리기 자궁 출혈 및 다양한 부작용의 발생의 감소로 인하여, 단일 투약(예를 들어, 게스타겐)을 포함하는 경구 피임약에 비해 혼합 경구 피임약이 선호된다.
경구 피임약과 연관된 많은 부작용은 여성의 생식 기능을 조절하기 위한 호르몬의 사용에 기인한다. 몇몇 잠재적인 부작용은 우울, 질 분비물, 월경의 변화, 비생리기 자궁 출혈, 구역질, 구토, 두통, 유방 내의 변화, 혈압의 변화, 두발의 손실, 피부 문제 및 피부 개선, 심부정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전의 위험 증가, 뇌졸증 및 심근경색증(심장마비)을 포함한다. 다양한 부작용의 발생은 어느 정도는 게스타겐과 에스트로겐 성분 모두의 투여량에 관련된 것으로 보인다. 투여되는 이러한 화합물 중 하나 또는 둘 모두의 양을 최소화함으로써 다수의 알려진 부작용은 감소되거나 제거될 수 있다.
몇몇 경우, 질 내 전달은 간에서의 1차 통과 효과를 피하면서도 활성 제제의 양호한 흡수를 제공한다. 그 결과, 질 내 전달은 많은 종류의 활성 제제를 투여하기 위한 효과적인 방법으로 간주되어 왔다. 질 내로 투여되는 활성 제제는 질 조직을 통해 직접적으로 확산하여 국부 효과 또는 전신 효과를 제공함으로써, 호르몬 장애, 염증, 감염, 통증, 그리고 실금과 같은 질 및/또는 비뇨생식로 내외의 수많은 병태를 치료할 수 있다. 질 조직을 통한 활성 제제의 급속한 흡수, 및 간에서의 1차 통과 및 활성 제제의 위산에 의한 변형을 피할 수 있기 때문에, 질 조직을 통한 활성 제제의 투여, 특히 호르몬의 투여는 호르몬의 경구 투여에 연관된 부작용의 일부를 감소시키거나 제거할 수 있다.
장기간에 걸쳐서 둘 이상의 치료적으로 활성이 있는 물질을 서로 실질적으로 일정한 속도로 방출할 수 있는 질 전달 시스템은, 예를 들어 특정 적용에 유용하다. 특히, 이러한 장치는 피임과 호르몬 대체 요법에 유용할 것이다. 많은 질 내 전달 시스템이 제안되어 왔지만, 이들 모두 비교적 복잡하여 불리한 경향이 있으며, 질 내 전달 시스템을 제조하는 것을 더욱 비싸게 한다.
증가된 물리적 무결성, 안전성, 및 편안함을 가진 장치로, 자궁 또는 질 공간에 활성 제제를 전달할 수 있는 개선된 질 내 장치에 대한 요구가 이 발명이 속한 기술분야에 있다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 비코팅 열가소성 매트릭스; 및 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐이다. 다른 구현예에서, 상기 프로게스틴 화합물은 레보노르게스트렐이다. 일 구현예에서, 상기 장치는 실질적으로 환상(annular) 형태를 가진다. 상기 장치는 유효량의 프로게스틴을 30일 이상 동안 전달할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐 화합물을 더 포함한다. 일 구현예에서, 상기 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올이다. 일 구현예에서, 상기 에스트로겐 화합물은 질산화 에스트로겐 유도체이다.
몇몇 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다. 열가소성 매트릭스는 또한 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질 및/또는 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 열가소성 매트릭스는 에틸 비닐 아세테이트 공중합체 및 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 기능성 부형제를 포함한다. 기능성 부형제의 예는 기공 형성 성분 및 생분해성 중합체를 포함한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 항진균성 화합물 및 항프로게스틴을 포함하여 추가적인 활성 제제가 열가소성 매트릭스에 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법은 열가소성 중합체와 프로게스틴의 혼합물을 형성하는 단계; 상기 열가소성 중합체/프로게스틴 혼합물을 가열하여 상기 열가소성 중합체의 적어도 일부가 연화 또는 용융되어 열가소성 중합체 및 프로게스틴의 가열 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 가열 혼합물을 고체 덩어리로서 응고하도록 하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 가열 혼합물을 주형에 넣어 고체 덩어리를 형성한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 에스트로겐 화합물을 프로게스틴 및 열가소성 중합체와 배합하는 단계를 더 포함한다. 일 구현예에서, 상기 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올이다. 다른 구현예에서, 상기 에스트로겐 화합물은 질산화 에스트로겐 유도체이다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 열가소성 매트릭스, 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴(상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴의 농도는 상기 열가소성 매트릭스 내 프로게스틴의 포화 농도의 6배를 초과함), 및 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐을 포함한다.
다른 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 열가소성 매트릭스, 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴, 및 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐을 포함하며, 상기 열가소성 매트릭스는 소정 기간에 걸쳐서 프로게스틴과 에스트로겐의 방출조절을 가능하게 하는 비환상 외형(non-annular geometry)을 가진다. 비환상 외형은 이에 제한되는 것은 아니지만, 함께 결합된 기하학적 형상의 분절의 가닥 또는 반도넛형(half torus)을 포함한다.
개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법은, 상술한 바와 같은 임의의 질 내 약물 전달 장치를 암컷의 질 또는 자궁 내에 위치시키는 것을 포함한다.
본 발명의 이점은 하기 구현예의 상세한 설명의 이익으로 그리고 첨부하는 도면을 참조하여 당업자에게 자명할 것이다.
도 1은 환상 외형을 가지는 질 내 약물 전달 장치를 도시한다.
도 2는 함께 결합된 기하학적 형상의 분절의 가닥 형태로 외형을 가지는 질 내 약물 전달 장치를 도시한다.
도 3은 반타원 외형을 가지는 질 내 약물 전달 장치를 도시한다.
도 4는 중공 원통형 외형을 가지는 약물 전달 장치를 도시한다.
도 5는 모놀리식 필름 외형을 가지는 질 내 약물 전달 장치를 도시한다.
본 발명은 다양한 변형 및 대체 형태를 허용할 수 있지만, 본 발명의 특정 구현예들은 예시로서 도면에 나타내어지며 명세서에 상세하게 기술될 것이다. 도면들은 일정한 비율이 아닐 수 있다. 그러나, 도면 및 이에 대한 상세한 설명이 개시된 특정 형태로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라, 그와 반대로 첨부된 청구항에 의해 한정된 본 발명의 사상 및 범주 내에 포함되는 모든 변형, 균등물, 및 대안을 모두 포함하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 특정 장치에 제한되지 않으며, 물론 다양화될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 구현예들을 기술하기 위한 것이지, 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된, 단수 형태(“a”, “an”, 및 “the”)는 내용이 명시적으로 달리 지시하지 않는 한, 단수 및 복수 지시물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, “프로게스틴”은 하나 이상의 프로게스틴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "질 내 장치"는, 예를 들어 암컷의 질, 자궁 경부, 또는 자궁을 포함하는 개체의 질 및/또는 비뇨생식로에 활성 제제의 투여 또는 적용을 제공하는 물체를 가리킨다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 비코팅 열가소성 매트릭스, 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴을 포함한다. 선택적으로, 에스트로겐이 또한 상기 열가소성 매트릭스에 분산될 수 있다.
다양한 물질이 열가소성 매트릭스로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 질 내 장치에 사용되는 물질은 질 관 또는 자궁 내의 확장된 위치에 적당하다. 일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치를 형성하는데 사용되는 열가소성 물질은 개체에 무독성이며 흡수될 수 없다. 다른 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 생분해성 물질로부터 형성될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 물질은 적당히 형상화될 수 있고 질 내 투여를 가능하게 하는 유연성을 가질 수 있다.
질 내 약물 전달 장치의 형성에 사용되기에 적당한 물질은 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리실록산(예를 들어, 폴리(디메틸 실록산); 디메틸실록산 및 메틸비닐실록산의 공중합체; 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체(EVA); 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 아크릴산 중합체; 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체; 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE); 폴리우레탄; 폴리에스테르; 폴리부타디엔; 폴리이소프렌; 폴리(메타크릴레이트); 폴리메틸 메타크릴레이트; 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체; 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트)(pHEMA); 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐 아세테이트; 폴리에테르; 폴리아크릴로니트릴; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리메틸펜텐; 폴리부타디엔; 폴리하이드록시 알카노에이트; 폴리(락트산); 폴리(글리콜산); 폴리무수물; 폴리오르토에스테르; 친수성 하이드로겔; 가교된 폴리비닐 알코올; 네오프렌 고무; 부틸 고무; 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체(EVA)로부터 형성된다. 낮은 용융 지수, 높은 용융 지수, 낮은 비닐 아세테이트 함량 또는 높은 비닐 아세테이트 함량을 갖는 등급을 포함하는 다양한 등급이 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "낮은 용융 지수"를 가지는 EVA는 ASTM 테스트 1238을 사용하여 측정될 때 용융 지수가 약 100g/10 분 미만이다. "높은 용융 지수"를 가지는 EVA는 ASTM 테스트 1238을 사용하여 측정될 때 용융 지수가 약 100g/10 분 초과이다. “낮은 비닐 아세테이트 함량”을 가지는 EVA는 비닐 아세테이트 함량이 약 20 중량% 미만이다. “높은 비닐 아세테이트 함량”을 가지는 EVA는 비닐 아세테이트 함량이 약 20 중량% 초과이다. 질 내 약물 전달 장치의 열가소성 매트릭스는 낮은 용융 지수, 높은 용융 지수, 낮은 비닐 아세테이트 함량 또는 높은 비닐 아세테이트 함량을 가지는 EVA로부터 형성될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 낮은 용융 지수 및 높은 용융 지수 EVA의 혼합물 또는 낮은 비닐 아세테이트 함량 및 높은 비닐 아세테이트 함량 EVA의 혼합물을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 하나 이상의 적당한 물질의 조합은 열가소성 매트릭스를 형성하는데 사용될 수 있다. 물질(들)은 외부의 방출조절 코팅제의 도움없이 열가소성 매트릭스로부터 활성 성분의 장기간의 방출을 가능하게 하도록 선택될 수 있다. 추가로, 매트릭스 물질과 조합하여 활성 제제의 농도는 원하는 효과를 제공하도록 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 소수성 중합체와 조합하여 에틸 비닐 아세테이트 공중합체로 구성될 수 있다. 본 개시 내용을 위하여, USP 29 / NF 24에 정의된 바와 같이 매트릭스 물질이 “난용성” 또는 “실질적으로 불용성” 또는 “불용성”일 경우, 매트릭스 물질은 소수성 또는 수불용성으로 간주된다.
소수성 중합체의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아크릴산계 중합체, 메타크릴산계 중합체, 및 아크릴산-메타크릴산계 공중합체를 포함한다. 본 명세서에 사용된, “아크릴산계 중합체”라는 어구는 아크릴산을 포함하거/포함하거나 아크릴산으로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 임의의 중합체를 지칭한다. 본 명세서에 사용된, “메타크릴산계 중합체”라는 어구는 메타크릴산을 포함하고/포함하거나 메타크릴산으로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 임의의 중합체를 지칭한다. 아크릴산 및 메타크릴산의 유도체는 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬 에스테르 유도체, 알킬에테르 에스테르 유도체, 아미드 유도체, 알킬 아민 유도체, 무수물 유도체, 시아노알킬 유도체, 및 아미노산 유도체를 포함한다. 아크릴산계 중합체, 메타크릴산계 중합체, 및 아크릴산-메타크릴산계 공중합체는 이에 제한되는 것은 아니지만, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® S100, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에톡시에틸 메타크릴레이트, 폴리시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴산 무수물, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴산 무수물 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
소수성 중합체의 추가적인 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬셀룰로오스(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 임의의 치환된 셀룰로오스 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에스테르, 셸락, 제인 등을 포함한다.
일 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 친수성 중합체와 조합하여 에틸 비닐 아세테이트 공중합체로 구성될 수 있다. 본 개시 내용을 위하여, USP 29 / NF 24에 정의된 바와 같이 매트릭스 물질 또는 중합체가 난용성을 초과할 경우, 즉 USP 29 / NF 24에 따라서 매트릭스 물질 또는 중합체가 “가용성” 또는 “매우 가용성”으로 분류될 경우, 매트릭스 물질은 친수성으로 간주되며 중합체는 수용성인 것으로 간주된다. 열가소성 매트릭스 물질 내에 사용될 경우, 친수성 중합체는 바람직하게 열가소성 매트릭스 물질의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%이고, 더 바람직하게는 열가소성 매트릭스의 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 또는 약 10 중량% 미만이다.
친수성 중합체의 예는 이로 제한되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜(예를 들어, 폴록사머), 카보머, 폴리카르보필, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 하이드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)), 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트(예를 들어, 카보머), 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리하이드록시알킬카르복실산, 알긴산 및 이의 유도체(예를 들어, 카라기네이트 알기네이트, 암모늄 알기네이트 및 소듐 알기네이트), 전분 및 전분 유도체, 다당류, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 검(예를 들어, 구아검, 아카시아검, 트래거캔스검, 카라야검 및 잔탄검), 포비돈, 젤라틴 등을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 생분해성 중합체의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리글리콜릭 락트산(PGLA), 및 폴리카프로락톤을 포함한다.
일 구현예에서, 활성 제제, 예를 들어 프로게스틴 및 선택적으로 에스트로겐은 열가소성 매트릭스에 분산되어 있다. 본 명세서에 사용된 중합체 매트릭스에 대해 “분산된(dispersed)”이라는 용어는 화합물이 중합체 내 고체 현탁액으로서 또는 중합체 매트릭스 내에 용해되어 실질적으로 중합체에 균일하게 분포되어 있음을 의미한다. 본 명세서에 사용된 “입자 분산”이라는 용어는 중합체 내에 균질하게 분포된 화합물 입자의 현탁액을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 “분자 분산”이라는 용어는 중합체 내에 화합물의 용해를 지칭한다. 본 개시 내용을 위하여, 분산은 통상적인 빛 및 편광된 빛 하에서 약 100X의 확대로 중합체 내에서 화합물의 입자가 보일 경우 분산은 입자 분산으로 특징지어질 수 있다. 분자 분산은 통상적인 빛 및 편광된 빛 하에서 약 100X의 확대로 중합체 내에서 화합물의 입자가 실질적으로 전혀 보이지 않는 분산으로 특징지어진다.
열가소성 매트릭스 및 하나 이상의 치료적 제제에 부가하여, 하나 이상의 기능성 부형제가 열가소성 매트릭스에 포함될 수 있다. 부형제의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 항산화제, 완충제, 알칼리화제, 붕해제, 킬레이트제, 착색제, 계면활성제, 용해제, 습윤제, 안정화제, 왁스, 친유성 물질, 흡수 증강제, 방부제, 흡수제, 가교제, 생부착성 중합체, 반응 지연제, 기공 형성제, 삼투제 및 향료를 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 기공 형성 성분이 열가소성 매트릭스에 분산될 수 있다. 예시적인 기공 형성 성분은 결합제, 예를 들어 락토스, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트 등; 염, 예를 들어 소듐 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 등; 폴록사머 및 이의 조합, 및 당업계에 널리 알려진 기타 다른 유사 또는 균등 물질을 포함한다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 암컷 포유류에서 피임 상태를 생성하는데 사용된다. 피임 상태는 프로게스틴을 포함하는 질 내 약물 전달 장치를 투여함으로써 생성될 수 있다. 다른 구현예에서, 피임 상태는 프로게스틴 및 에스트로겐 성분을 포함하는 질 내 약물 전달 장치를 투여함으로써 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용된, "프로게스틴"은 프로게스토젠, 황체기 물질, 또는 황체기 활성을 가지는 합성 스테로이드를 포함하여 황체기 활성을 일반적으로 보유하는, 스테로이드 분야의 임의의 약학적으로 허용되는 물질을 지칭한다. 사용에 적당한 프로게스틴은 천연 또는 합성 기원의 것일 수 있다. 프로게스틴은 이에 제한되는 것은 아니지만, 17α-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 17α-에티닐-19-노르테스토스테론, 17α-에티닐테스토스테론, 17-데아세틸노르게스티메이트, 19-노르-17-하이드록시프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 3β-하이드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐(에토노게스트렐), 아세톡시프레그네놀론, 알게스톤 아세토페나이드, 알릴에스트레놀, 암게스톤, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논, 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, d-17β-아세톡시-13β-에틸-17α-에티닐곤-4-엔-3-온 옥심, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디하이드로게스테론, 디메티스테론, 드로스피레논, 다이드로게스테론, 에티스테론(프레그네니놀론, 17α-에티닐테스토스테론), 에티노디올 디아세테이트, 플루오로게스톤 아세테이트, 가스트리논, 게스타덴, 게스토덴, 게스토노론, 게스트리논, 하이드록시메틸프로게스테론, 하이드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐(l-노르게스트롤), 리네스트레놀(리노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 메렌게스트롤, 메렌게스트롤 아세테이트, 네스토론, 노메게스트롤, 노렐게스트로민, 노레틴드론(노레티스테론)(19-노르-17α-에티닐테스토스테론), 노레틴드론 아세테이트(노레티스테론 아세테이트), 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐(d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스타놀, 티볼론, 및 트리메게스톤을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 프로게스틴은 프로게스테론, 에토노게스트렐, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 노레티스테론(norethisterone), 드로스피레논, 또는 이의 조합이다.
본 명세서에 사용된, "에스트로겐"은 암컷의 2차 성징의 발달을 자극하고 암컷 생식계의 성장 및 유지를 촉진하는 임의의 다양한 천연 또는 합성 화합물, 또는 천연 에스트로겐의 생리적 효과를 모방하는 임의의 기타 다른 화합물을 지칭한다. 에스트로겐은 또한 자궁 환경 안에서 활성 에스트로겐성 화합물로 변환될 수 있는 화합물을 포함한다. 에스트로겐은 이에 제한되는 것은 아니지만, 에스트라디올(17β-에스트라디올), 에스트리디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리디올 사이피오네이트, 에스트리디올 데카노에이트, 에스트라디올 디아세테이트, 에스트라디올 헵타노에이트, 에스트라디올 발레레이트, 17α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론, 에스트론 아세테이트, 에스트론 설페이트, 에스트로피페이트(피페라진 에스트론 설페이트), 에티닐에스트라디올(ethynylestradiol)(17α-에티닐에스트라디올(ethynylestradiol), 에티닐에스트라디올(ethinylestradiol), 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol), 에티닐 에스트라디올(ethynyl estradiol)), 에티닐에스트라디올 3-아세테이트, 에티닐에스트라디올 3-벤조에이트, 메스트라놀, 퀴네스트롤, 및 질산화 에스트로겐 유도체를 포함한다.
질산화 에스트로겐 유도체는 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 제5,554,603호(Kim et al.)에 기술되어 있다. 프로게스틴과 조합하여 사용될 수 있는 질산화 에스트로겐 유도체는 하기 구조를 가지는 화합물을 포함하며,
Figure pct00001
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 또는 C1-C8 아실이고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
식 중, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 질산염이고; 식 중, R5 및 R6 중 하나 이상은 질산기이다.
몇몇 구현예에서, 질산화 에스트로겐 유도체는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00002
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 또는 C1-C8 아실이고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
식 중, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 질산염이고; 식 중, R5 및 R6 중 하나 이상은 질산기이다.
암컷 개체에서 배란을 저해하기 위한 경구 피임약 내의 프로게스틴과 조합하여 사용될 수 있는 특정 화합물은 하기 구조를 가지는 화합물 (+)-3,11β,17β-트리하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔3-아세테이트-11,17-디나이트레이트 에스테르를 포함한다.
항프로게스틴, 항생제 및 항진균성 화합물을 포함하여, 기타 다른 활성 제제가 질 내 약물 전달 장치에 포함될 수 있다. 본 명세서에 사용된 “항프로게스틴”은 프로게스테론 길항제로서 작용하는 화합물이다. 이러한 화합물은 특히 피임약으로서 뿐만 아니라 다양한 종류의 암의 치료에 유용할 수 있다. 질 내 약물 전달 장치에 포함될 경우, 이러한 화합물은 자궁경부암 또는 유방암과 같은 암을 치료하는 것을 도울 수 있다. 항프로게스틴의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 제한되지 않는 예는 미페프리스톤(Mifepristone), 오나프리스톤(Onapristone), ORG-33628, 프로엘렉스(Proellex), 및 로나프리잔(Lonaprisan(ZK-230211))을 포함한다.
질 내 약물 전달 장치에 포함될 수 있는 기타 다른 항프로게스틴은, 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허출원 공개 제2010/0273759호(발명의 명칭: “프로게스테론 길항제(Progesterone Antagonists)”)에 기술된 항프로게스틴을 포함한다. 질 내 약물 전달 장치에 포함될 수 있는 예시적인 프로게스테론 길항제는 하기 구조를 가지는 화합물을 포함하며,
Figure pct00003
식 중,
R1은 수소 원자, 직쇄 C₁-C5알킬기, 분지쇄 C₁-C5 알킬기, C3-C5 사이클로알킬기, 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자, 직쇄 C₁-C5 알킬기, 분지쇄 C₁-C5 알킬기, C3-C5 사이클로알킬기, 또는 할로겐 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 메틸렌기이며;
R3은 수소 원자, 직쇄 C₁-C5 알킬기, 분지쇄 C₁-C5 알킬기, C3-C5 사이클로알킬기, 또는 할로겐 원자이고;
R4는 수소 원자, 직쇄 C₁-C5 알킬기, 분지쇄 C₁-C5 알킬기, C3-C5 사이클로알킬기, 또는 할로겐 원자이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 추가적인 결합 또는 메틸렌기이며;
R5는 라디칼 Y 또는 Y로 선택적으로 치환된 아릴 라디칼로서, 여기서 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, -OR6, -NO2, -N3, -CN, -NR6aR6b, -NHSO2R6, -CO2R6, C1-C10 알킬, C1-C10 치환 알킬, C1-C10 사이클로알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알카노일옥시, 벤조일옥시, 아릴아실, C1-C10-알킬아실, C1-C10-사이클로알킬아실, C1-C10 하이드록시알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 최대 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로고리 라디칼이고;
R6a 및 R6b는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C10 알킬기를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 C1-C10 알킬이며,
Y가 -NR6aR6b 라디칼일 때, Y는 산의 반응에 의해 형성된 생리적으로 양립가능한 염의 형태일 수 있고;
Y가 -CO2R6 일 때, R6은 염기와의 반응에 의해 형성된 생리적으로 양립가능한 염의 양이온을 나타낼 수 있으며;
물결모양의 선은 치환기가 α- 또는 β-배향일 수 있음을 나타낸다.
항진균성 화합물의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리엔 항진균제, 예를 들어 나타마이신, 리모시딘, 필리핀, 나이스타틴, 암포테리신 B, 칸디신 및 하마이신(hamycin); 이미다졸 항진균제, 예를 들어 미코나졸((Micatin®)), 케토코나졸(Nizoral®, Fungoral® 및 Sebizole®), 클로트리마졸(Lotrimin®, Lotrimin AF® 및 Canesten®), 에코나졸, 오모코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸(Ertaczo®), 설코나졸 및 티오코나졸; 트리아졸 항진균제, 예를 들어 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테르코나졸 및 알바코나졸; 티아졸 항진균제, 예를 들어 아바펀진(abafungin); 알릴아민 항진균제, 예를 들어 테르비나핀(Lamisil®), 나프티핀(Naftin®) 및 부테나핀(Lotrimin Ultra®); 및 에키노칸딘 항진균제, 예를 들어 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin) 및 미카펀진(micafungin)을 포함한다. 항진균 특성을 가지는 기타 다른 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리고디알, 벤조산, 시클로피록스, 톨나프테이트(Tinactin®, Desenex® 및 Aftate®), 운데실렌산, 플루시토신 또는 5-플루오로시토신, 그리세오풀빈 및 할로프로긴을 포함한다.
항생제 화합물의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, β-락탐 항생제, 예를 들어 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린(페니실린 G), 페녹시메틸페니실린(페니실린 V), 프로카인 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클로사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브(아목시실린+클라불란산), 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 세팔로스포린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심, 세픽심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 카르바페넴, 이미페넴(실라스타틴과 병용), 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 아즈트레오남(Azactam®), 티게모남, 노카르디신 A, 타브톡시닌-β-락탐, 클라불란산, 타조박탐 및 설박탐; 아미노글리코시드 항생제, 예를 들어 아미노글리코시드, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 아스트로마이신, 베카나마이신, 카프레오마이신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 엘사미트루신, G418, 겐타마이신, 하이그로마이신 B, 이세파마이신, 카나마이신, 카스가마이신, 미크로노마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신 설페이트, 리보스타마이신, 시소마이신, 스트렙토듀오신(streptoduocin), 스트렙토마이신, 토브라마이신, 베르다마이신; 설폰아미드, 예를 들어 설파메톡사졸, 설피소미딘(설파이소디미딘(sulfaisodimidine)으로도 또한 알려짐), 설파아세타미드, 설파독신, 디클로르펜아미드(DCP)), 및 도르졸아미드; 퀴놀론 항생제, 예를 들어 시노박(cinobac), 플루메퀸, 날리딕스산, 옥소린산, 피로미드산, 피페미드산, 로속사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 페플록사신, 루플록사신, 발로플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 파주플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 클리나플록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신, 프룰리플록사신, 가레녹사신 및 델라플록사신; 및 옥사졸리돈 항생제, 예를 들어 리네졸리드, 토레졸리드, 에페레졸리드, 포시졸리드(posizolid), 및 레이드졸리드를 포함한다.
질 내 전달 장치는 사용자에게 지나친 불편함을 야기하지 않고 질 관에 삽입 및 유지에 적당한 임의의 형상일 수 있다. 예를 들어, 질 내 장치는 가요성일 수 있다. 본 명세서에 사용된, "유연한"은 손상되거나 깨지지 않고 구부리거나 또는 응력(stress)과 변형(strain)을 견디는 질 내 약물 전달 장치의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 질 내는, 예를 들어 손가락 압력을 사용하여 변형되거나 구부러질 수 있고, 압력을 제거할 경우 원래 형상으로 돌아간다. 질 내 약물 전달 장치의 가요성은 사용자 편의 향상에 유용하며, 또한 장치의 질 관에의 투여 및/또는 질 관으로부터의 장치의 제거를 용이하게 하는데 유용하다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 그 형상이 환상일 수 있다. 본 명세서에 사용된 "환상"은 고리의 형상, 고리와 관련된 것, 또는 고리를 형성하는 것을 지칭한다. 사용에 적당한 환상 형상은 고리, 계란형, 타원, 환상면 등을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 도 1에 도시된 바와 같은 질내 고리이다.
질 내 약물 전달 장치는 비환상 외형을 가질 수 있다. 비환상 외형의 예는 도 2 내지 도 4에 도시되어 있다. 일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치를 형성하는데 사용되는 열가소성 매트릭스는 함께 결합된 기하학적 형상의 분절의 가닥의 형태인 외형을 가진다. 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이, 육각형 형상의 복수 개의 단위가 결합되어 가닥을 형성할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 정사각형, 삼각형, 직사각형, 육각형, 칠각형, 팔각형 등을 포함하여, 기타 다른 기하학적 형상의 단위는 가닥으로 형성될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상이한 기하학적 형상의 단위의 혼합이 가닥 내에서 함께 결합될 수 있다. 기하학적 형상의 단위의 가닥은 함께 결합하여 고리 유사 구조를 형성할 수 있다.
도 3은 반계란형 형상으로 질 내 약물 전달 장치의 다른 구현예를 도시한다. 반계란형 장치는 완전한 고리보다 제조하기가 더욱 용이할 수 있다. 일 구현예에서, 반계란형 형상은 사용자로 하여금 삽입 전 및/또는 후에 고리 유사 구조를 형성하는 것이 가능하게 할 수 있다. 도 4는 중공 원통형 형상으로 질 내 약물 전달 장치의 다른 구현예를 도시한다. 중공 원통형의 사용은 질 내 전달 장치의 삽입을 더욱 용이하게 할 수 있다. 중공 원통형 외형은 압축된 형태로 질 관에 질 내 약물 전달 장치의 삽입을 가능하게 하여, 배치시 관 내부로 확장하여 장치의 보유를 개선할 수 있다. 도 5는 모놀리식 필름 외형을 도시한다. 이러한 필름은 점막접착 물질(mucoadhesive substances)이 형성될 수 있거나 또는 점막접착 물질을 포함하여 질 관으로의 부착을 개선할 수 있다.
질 내 약물 전달 장치는 임의의 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 치료학적으로 활성인 제제(들)는 열가소성 매트릭스 물질 내에서 혼합되어, 사출성형, 회전/사출 성형, 주조, 압출, 또는 기타 다른 적절한 방법에 의해 원하는 형상으로 가공될 수 있다. 일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 핫 멜트 압출 공정에 의해 생성된다.
일 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치를 만드는 방법은,
a. 열가소성 중합체와 프로게스틴의 혼합물을 형성하는 단계;
b. 상기 열가소성 중합체/프로게스틴 혼합물을 가열하여 상기 열가소성 중합체의 적어도 일부가 연화 또는 용융되어 열가소성 중합체 및 프로게스틴의 가열 혼합물을 형성하는 단계; 및
c. 상기 가열 혼합물을 냉각시켜 고체 덩어리로 응고하도록 하는 단계,
d. 선택적으로, 상기 덩어리를 소정의 외형으로 형상화하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용을 위하여, 혼합물은 부분적으로 또는 실질적으로 완전히 녹도록 만들기에 충분한 열적 또는 기계적 에너지를 적용함으로써 혼합물은 “연화” 또는 “용융”된다. 예를 들어, 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물에서, 혼합물을 “용해”하는 것은 혼합물 내에 존재하는 하나 이상의 기타 다른 물질(예를 들어, 치료적 제제 및 하나 이상의 부형제)을 실질적으로 용해하지 않고 매트릭스 물질을 용해하는 것을 포함할 수 있다. 중합체에 대해서, “연화” 또는 “용융”된 중합체는 중합체의 유리전이온도 이상까지 가열된 중합체이다. 일반적으로, 연속 막대(continuous rod)로서 압출될 수 있을 때, 또는 사출성형될 수 있을 때, 혼합물은 충분히 용융 또는 연화된다.
열가소성 중합체와 프로게스틴의 혼합물은 임의의 적당한 수단을 사용하여 생성될 수 있다. 이 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 혼합 수단은 건식 혼합, 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 고 전단 혼합, 및 저 전단 혼합을 포함한다.
과립화는 일반적으로 파우더의 입자가 서로 부착되도록 하여 통상적으로 0.2mm 내지 4.0mm 크기 범위의 과립을 형성하는 공정이다. 상이한 크기의 입자의 상대적으로 균질한 혼합을 생성하기 때문에 약학적 제형에서 과립화가 바람직하다.
건식 과립화는 고 압축 부하로 분말을 응집시키는 것을 수반한다. 습식 과립화는 물, 알코올과 같은 용매 또는 물/용매 배합물을 포함하는 과립화 유체를 사용하여 과립을 형성하는 것을 수반하며, 여기서 이 용매제는 건조에 의해 후속적으로 제거된다. 용융 과립화는 가열되는 동안 분말이 고체 응집물 또는 덩어리(agglomerate)로 변환되는 공정이다. 결합제가 용해되고 난 후에만 습윤제로서 작용한다는 것을 제외하고는 습식 과립화와 유사하다. 과립화는 밀링 및/또는 스크리닝을 사용한 후에 추가로 이루어져서 원하는 입자 크기 또는 범위를 수득한다. 약학적 제형을 혼합하는 이러한 모든 방법과 기타 다른 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
후속적으로 또는 혼합과 동시에, 열가소성 중합체와 프로게스틴의 혼합물은 연화 또는 용융되어 혼합물의 형상화가 가능하도록 충분히 유체인 덩어리를 생성하고/생성하거나 혼합물의 성분의 혼합물(melding)을 생성한다. 연화 또는 용융된 혼합물은 그 후 실질적인 고체 덩어리로서 응고될 수 있게 된다. 혼합물은 연화 또는 용융 단계 동안 또는 응고 단계 동안 선택적으로 형상화되거나 또는 적당한 크기로 절단될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 혼합물은 연화 또는 용융 단계 전 또는 그 동안에 균질한 혼합물이 된다. 혼합물을 용융 및 성형하는 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만, 핫 멜트 압출, 사출성형 및 압축성형을 포함한다.
핫 멜트 압출은 통상적으로 압출기 장치의 사용을 수반한다. 이러한 장치는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 시스템은 혼합물을 적절한 온도까지 가열하고 금형(die)을 통해서 압력 하에 용융된 공급 물질에 힘을 가해 막대, 시트, 또는 일정한 단면의 기타 다른 원하는 형상을 생성하는 메커니즘을 포함한다. 금형을 통해서 힘이 가해지는 것에 후속하여 또는 힘이 가해지는 것과 동시에 압출물은 경구 투여 형태로서의 사용에 적절한 더 작은 크기로 절단될 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 적당한 절단 장치가 사용될 수 있고, 혼합물은 여전히 최소한 다소 부드러울 동안에 또는 압출물이 응고되고 난 후에 적절한 크기로 절단될 수 있다. 압출물은 응고 전에 원하는 경구 투여 형태에 적절한 형상 및 크기로 절단되거나, 분쇄되거나 또는 다르게 형상화될 수 있거나, 또는 응고 후에 절단되거나, 분쇄되거나 또는 다르게 형상화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 경구 투여 형태는 비압착 핫 멜트 압출물로서 만들어질 수 있다. 다른 구현예에서, 경구 투여 형태는 압착 정제의 형태가 아니다.
통상적으로 사출성형은 사출성형 장치의 사용을 수반한다. 이러한 장치는 당업계에 잘 알려져 있다. 사출성형 시스템은 용융된 혼합물을 적절한 크기 및 형상의 주형(mold)으로 밀어넣는다. 혼합물은 주형 내에서 적어도 부분적으로 응고하고, 그 후 방출된다.
압축성형은 통상적으로 압축성형 장치의 사용을 수반한다. 이러한 장치는 당업계에 잘 알려져 있다. 압축성형은 혼합물이 선택적으로 예열되고, 그 후 가열된 주형 공극부에 위치시키는 방법이다. 주형은 폐쇄되고, 압력이 가해진다. 성형 물질이 경화될 때까지 열과 압력이 통상적으로 가해진다. 성형된 경구 투여 형태는 그 후 주형으로부터 방출된다.
질 내 약물 전달 장치를 만드는 공정의 마지막 단계는 혼합물이 고체 덩어리로 응고할 수 있게 하는 것이다. 혼합물은 선택적으로 응고 전 또는 응고 후에 형상화될 수 있다. 응고는 일반적으로 용융된 혼합물의 냉각의 결과 또는 혼합물의 경화의 결과로서 일어날 것이지만, 고체 투여 형태를 생성하기에 적당한 임의의 방법이 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 질 내 약물 전달 장치는 열가소성 매트릭스 내에 실질적으로 균일한 분산물로서 프로게스틴을 포함한다. 하지만 대안적인 구현예에서, 열가소성 매트릭스 내 프로게스틴의 분포는 실질적으로 비균일할 수 있다. 프로게스틴의 비균일 분포를 생성하는 하나의 방법은 수불용성 또는 수용성 중합체의 하나 이상의 코팅제의 사용을 통하는 것이다. 다른 방법은 중합체 또는 중합체와 프로게스틴의 둘 이상의 혼합물을 압착 또는 사출 주형의 상이한 구역에 제공함에 의해서이다. 이러한 방법들은 예시에 의해서 제공되며 배타적인 것이 아니다. 남용을 막는 경구 투여 형태 내의 치료적 제제의 비균일 분포를 생성하는 기타 다른 방법들은 당업자에게 자명할 것이다.
실제로, 인간 여성에 대해서, 환상의 질 내 약물 전달 장치는 외부 고리 직경이 35mm 내지 70mm, 35mm 내지 60mm, 45mm 내지 65mm, 또는 50mm 내지 60mm이다. 단면 직경은 1mm 내지 10mm, 2mm 내지 6mm, 3.0mm 내지 5.5mm, 3.5mm 내지 4.5mm, 또는 4.0mm 내지 5.0mm일 수 있다.
질 내 약물 전달 장치로부터 방출되는 활성 제제의 양은 자격이 있는 전문 의료인에 의해 결정될 수 있고, 예를 들어 활성 제제, 치료될 병태, 치료될 개체의 나이 및/또는 체중 등과 같은 많은 인자에 좌우된다. 몇몇 구현예에서, 활성 제제는 동일계 내에서(in situ) 24시간 당 약 0.01mg 내지 약 10mg, 또는 동일계 내에서 24시간 당 약 0.05mg 내지 약 5mg, 또는 동일계 내에서 24시간 당 약 0.1mg 내지 약 1mg의 평균속도로 장치로부터 방출된다. 몇몇 구현예에서, 활성 제제는 동일계 내에서 24시간 당 약 1mg 내지 약 100mg 또는 동일계 내에서 24시간 당 약 5mg 내지 약 50mg의 평균 속도로 장치로부터 방출된다.
몇몇 구현예에서, 둘 이상의 활성 제제가 동일계 내에서 24시간 당 상이한 속도로 장치로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐은 24시간 당 약 0.01mg 내지 약 0.1mg의 평균 속도로 장치로부터 방출될 수 있고, 프로게스틴은 동일계 내에서 24시간 당 약 0.08mg 내지 약 0.2mg의 평균 속도로 장치로부터 방출될 수 있거나, 또는 에스트로겐은 동일계 내에서 24시간 당 약 0.1mg 내지 약 1mg의 평균 속도로 장치로부터 방출될 수 있고, 프로게스틴은 동일계 내에서 24시간 당 약 0.05mg 내지 약 5mg의 평균 속도로 장치로부터 방출될 수 있거나, 또는 에스트로겐은 동일계 내에서 24시간 당 약 0.05mg 내지 약 5mg의 평균 속도로 장치로부터 방출될 수 있고, 프로게스틴은 동일계 내에서 24시간 당 약 1mg 내지 약 100mg의 평균 속도로 장치로부터 방출될 수 있다.
방출 속도는, 예를 들어 USP Apparatus Paddle 2 방법을 사용하여 시험관 내에서 측정될 수 있다. 활성 제제(들)는 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 HPLC에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 몇몇 구현예에서, 활성 제제(들)는 암컷에의 투여 후 약 1개월 또는 약 30일까지, 암컷에의 투여 후 약 25일까지, 암컷에의 투여 후 약 21일까지, 암컷에의 투여 후 약 15일까지, 암컷에의 투여 후 약 10일까지, 암컷에의 투여 후 약 7일까지, 암컷에의 투여 후 약 4일까지의 기간 동안 지속적인 속도로 질 내 장치로부터 방출된다.
본 명세서에 사용된, “지속적인 속도”는 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 70% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 60% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 50% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 40% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 30% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 20% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 10% 초과의 양, 동일계 내에서 24시간 당 방출되는 활성 제제의 양의 5% 초과의 양으로 변화하지 않는 방출 속도이다.
몇몇 구현예에서, 활성 제제는 동일계 내에서 24시간 당 약 80㎍ 내지 약 200㎍, 24시간 당 약 90㎍ 내지 약 150㎍, 24시간 당 약 90㎍ 내지 약 125㎍, 또는 24시간 당 약 95㎍ 내지 약 120㎍의 활성 제제의 지속적인 방출 속도를 가지는 프로게스틴이다.
몇몇 구현예에서, 활성 제제는 동일계 내에서 24시간 당 약 10㎍ 내지 약 100㎍, 24시간 당 약 10㎍ 내지 약 80㎍, 24시간 당 약 10㎍ 내지 약 60㎍, 24시간 당 약 10㎍ 내지 약 40㎍, 24시간 당 약 10㎍ 내지 약 20㎍, 또는 24시간 당 약 10㎍ 내지 약 15㎍의 활성 제제의 지속적인 방출 속도를 가지는 에스트로겐을 포함한다.
에스트로겐 없이 프로게스틴을 포함하는 질 내 약물 전달 장치의 사용은 혼합된 프로게스틴/에스트로겐 장치보다 이점을 가진다. 일부 여성은 에스트로겐을 용인하지 못할 수 있다. 예를 들어, 모유 수유를 하는 여성은 에스트로겐을 포함하는 피임약을 섭취할 수 없다. 이러한 여성에 대해서, 프로게스틴만을 포함하는 질 내 약물 전달 장치의 사용은 에스트로겐 함유 제형을 섭취할 수 없는 동안 효과적인 출산 억제에 대한 욕구에 대하여 안전한 해결책을 제공할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하기 위해 포함된다. 후술하는 실시예들에 개시된 기술들이 본 발명의 실시를 잘 수행하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술들을 나타냄을 당업자들에 의해 이해되어야 하며, 따라서 그 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하는 것으로 간주될 수 있다. 그러나, 당업자는, 본 개시 내용에 비추어서, 개시된 특정 구현예들에 대해 다양한 변화가 가해질 수 있고 또한 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
하기 표 1의 제형으로 제공된 수준을 사용하여, 용융 압출기를 사용하여 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 매트릭스내로 프로게스틴과 에스트로겐을 포함시킨다:
Figure pct00004
조성물은 평평한 모놀리식 시트로 압출되어 pH 7.4의 인산 완충액 중에서 메스 플라스크 안의 약물 방출에 의하여 측정될 때 21일의 기간에 걸쳐서 2가지 약물 물질 모두의 지속적인 방출에 필요한 표면적을 제공한다.
하기 표 2의 제형으로 제공된 수준을 사용하여, 용융 압출기를 사용하여 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 매트릭스내로 프로게스틴을 포함시킨다:
Figure pct00005
조성물을 압출하고 고리형으로 성형한다. 생성된 장치는 비코팅 고리형의 EVA 매트릭스 내 프로게스테론이다. 이 고리는 pH 7.4의 인산 완충액 중에서 메스 플라스크 안의 약물 방출에 의하여 측정될 때 21일의 기간에 걸쳐서 프로게스틴을 전달하였다.
용융 압출기를 사용하여 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 매트릭스내로 프로게스틴과 에스트로겐을 포함시킨다. 하기 표 3의 제형으로 제공된 수준을 사용하여 추가적인 기공 형성제를 혼합하였다:
Figure pct00006
조성물은 평평한 모놀리식 시트로 압출되어 pH 7.4의 인산 완충액 중에서 메스 플라스크 안의 약물 방출에 의하여 측정될 때 21일의 기간에 걸쳐서 2가지 약물 물질 모두의 지속적인 방출에 필요한 표면적을 제공한다.
용융 압출기를 사용하여 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 매트릭스내로 프로게스틴과 에스트로겐을 포함시킨다. 하기 표 4의 제형으로 제공된 수준을 사용하여 추가적인 기공 형성제를 혼합하였다:
Figure pct00007
조성물은 평평한 모놀리식 시트로 압출되어 pH 7.4의 인산 완충액 중에서 메스 플라스크 안의 약물 방출에 의하여 측정될 때 21일의 기간에 걸쳐서 2가지 약물 물질 모두의 지속적인 방출에 필요한 표면적을 제공한다.
* * *
본 특허에서, 특정한 미국 특허, 미국 특허출원, 및 기타 다른 자료(예를 들어, 논문)가 참고로 포함되었다. 그러나, 이러한 미국 특허, 미국 특허출원, 및 기타 다른 자료의 본문은 오직 그러한 본문과 본 명세서에 제시된 기타 다른 진술 및 도면 간에 충돌이 존재하지 않는 범위에서만 참고로 포함된다. 이러한 충돌이 있을 경우에는, 이러한 참고로 포함된 미국 특허, 미국 특허출원, 및 기타 다른 자료에서 임의의 이러한 충돌하는 본문은 본 특허에서 분명히 참고로 포함되지 않는다.
본 발명의 다양한 측면에서의 추가적인 변형 및 대안적인 구현예가 본 설명을 고려하여 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 설명은 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 당업자에게 본 발명을 수행하는 일반적인 방식을 알려주기 위한 것이다. 본 명세서에 나타내고 기술된 발명의 형태는 구현예의 예로서 취급되어야 함이 이해되어야 한다. 요소 및 물질은 본 명세서에 설명되고 기술된 것을 대체할 수 있고, 부품 및 공정은 뒤바뀔 수 있으며, 본 발명의 임의의 특징은 독립적으로 활용될 수 있고, 이 모두는 본 발명의 설명의 이익을 취한 후 당업자에게 명백하게 될 것이다. 하기 청구항에 기술된 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않는 한 본 명세서에 기술된 요소에 대한 변형이 가해질 수 있다.

Claims (82)

  1. 비코팅 열가소성 매트릭스; 및
    상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 레보노르게스트렐인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  4. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  5. 제4항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  6. 제4항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 하기 구조를 가지는 질산화 에스트로겐 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치:
    Figure pct00008

    (식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 또는 C1-C8 아실이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R3은 수소, 하이드록시 또는 C1-C8 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    식 중, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 질산염이고; 식 중 R5 및 R6 중 하나 이상은 질산기임).
  7. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  8. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  9. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸 비닐 아세테이트 공중합체 및 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서, 장치는 실질적으로 환상 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  12. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 기공 형성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  13. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 생분해성 중합체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  14. 제1항에 있어서, 장치는 유효량의 프로게스틴을 30일 이상 동안 전달하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  15. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항진균성 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  16. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항생제 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  17. 제1항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항프로게스틴 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  18. 열가소성 중합체와 프로게스틴의 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 열가소성 중합체/프로게스틴 혼합물을 가열하여 상기 열가소성 중합체의 적어도 일부가 연화 또는 용융되어 열가소성 중합체 및 프로게스틴의 가열 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 가열 혼합물을 고체 덩어리로서 응고하도록 하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 레보노르게스트렐인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 가열 혼합물을 주형 내에 두어 상기 고체 덩어리를 형성하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 에스트로겐 화합물을 상기 프로게스틴 및 열가소성 중합체와 배합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 에스트로겐 화합물이 하기 구조를 가지는 질산화 에스트로겐 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법:
    Figure pct00009

    (식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 또는 C1-C8 아실이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R3은 수소, 하이드록시 또는 C1-C8 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    식 중, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 질산염이고; 식 중 R5 및 R6 중 하나 이상은 질산기임).
  25. 제18항에 있어서, 열가소성 중합체는 에틸 비닐 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  26. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸 비닐 공중합체 및 친수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  27. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  28. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 기공 형성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  29. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 생분해성 중합체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  30. 제18항에 있어서, 장치는 유효량의 프로게스틴을 30일 이상 동안 전달하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  31. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항진균성 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  32. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항생제 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  33. 제18항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항프로게스틴 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
  34. 열가소성 중합체와 프로게스틴의 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 열가소성 중합체/프로게스틴 혼합물을 가열하여 상기 열가소성 중합체의 적어도 일부가 연화 또는 용융되어 열가소성 중합체 및 프로게스틴의 가열 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 가열 혼합물을 고체 덩어리로서 응고하도록 두는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 제조되며,
    비코팅 열가소성 매트릭스에 분산된 상기 프로게스틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  35. 제34항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  36. 제34항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 레보노르게스트렐인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  37. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  38. 제37항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  39. 제37항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 하기 구조를 가지는 질산화 에스트로겐 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치:
    Figure pct00010

    (식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 또는 C1-C8 아실이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R3은 수소, 하이드록시 또는 C1-C8 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    식 중, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 질산염이고; 식 중 R5 및 R6 중 하나 이상은 질산기임).
  40. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  41. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  42. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  43. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸 비닐 아세테이트 공중합체 및 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  44. 제34항에 있어서, 장치는 실질적으로 환상 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  45. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 기공 형성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  46. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 생분해성 중합체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  47. 제34항에 있어서, 장치는 유효량의 프로게스틴을 30일 이상 동안 전달하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  48. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항진균성 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  49. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항생제 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  50. 제34항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항프로게스틴 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  51. 질 내 약물 전달 장치를 암컷의 질 또는 자궁 내에 위치시키는 것을 포함하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법에 있어서, 상기 질 내 약물 전달 장치는 비코팅 열가소성 매트릭스, 및 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐인 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 레보노르게스트렐인 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  54. 제51항에 있어서, 장치는 상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 에스트로겐 화합물은 하기 구조를 가지는 질산화 에스트로겐 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법:
    Figure pct00011

    (식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 또는 C1-C8 아실이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R3은 수소, 하이드록시 또는 C1-C8 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    식 중, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 질산염이고; 식 중 R5 및 R6 중 하나 이상은 질산기임).
  57. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  58. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  59. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  60. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸 비닐 아세테이트 공중합체 및 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  61. 제51항에 있어서, 장치는 실질적으로 환상 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  62. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 기공 형성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  63. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 생분해성 중합체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  64. 제51항에 있어서, 유효량의 프로게스틴을 상기 개체에 30일 이상 동안 전달하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  65. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항진균성 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  66. 제51항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항생제 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  67. 제 51 항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 항프로게스틴 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내에 피임 상태를 생성하는 방법.
  68. 열가소성 매트릭스;
    상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴(상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴의 농도는 상기 열가소성 매트릭스 내 프로게스틴의 포화 농도의 6배를 초과함); 및
    상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  69. 제68항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  70. 제68항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 실질적으로 환상 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  71. 제68항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐이고, 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  72. 제68항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 기공 형성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  73. 제68항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 생분해성 중합체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  74. 제68항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  75. 열가소성 매트릭스,
    상기 열가소성 매트릭스에 분산된 프로게스틴; 및
    상기 열가소성 매트릭스에 분산된 에스트로겐;
    을 포함하며,
    상기 열가소성 매트릭스는 소정 기간에 걸쳐서 프로게스틴과 에스트로겐의 방출조절을 가능하게 하는 비환상 외형을 가지는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  76. 제75항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  77. 제75항에 있어서, 프로게스틴 화합물은 에토노게스트렐이고, 에스트로겐 화합물은 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  78. 제75항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 기공 형성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  79. 제75항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 생분해성 중합체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  80. 제75항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 하나 이상의 친수성 매트릭스 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  81. 제75항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 함께 결합된 기하학적 형상의 분절의 가닥의 형태로 외형을 가지는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
  82. 제75항에 있어서, 열가소성 매트릭스는 반도넛형의 형태로 외형을 가지는 것을 특징으로 하는 질 내 약물 전달 장치.
KR1020127028157A 2010-03-28 2011-03-28 질 내 약물 전달 장치 KR101828619B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31837610P 2010-03-28 2010-03-28
US61/318,376 2010-03-28
PCT/US2011/030222 WO2011126810A2 (en) 2010-03-28 2011-03-28 Intravaginal drug delivery device

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130067259A true KR20130067259A (ko) 2013-06-21
KR101828619B1 KR101828619B1 (ko) 2018-02-12

Family

ID=44656773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127028157A KR101828619B1 (ko) 2010-03-28 2011-03-28 질 내 약물 전달 장치

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20110236462A1 (ko)
EP (1) EP2552426A4 (ko)
JP (1) JP5813093B2 (ko)
KR (1) KR101828619B1 (ko)
CN (1) CN103025320A (ko)
AU (1) AU2011238710B2 (ko)
CA (1) CA2798034A1 (ko)
RU (1) RU2648827C2 (ko)
WO (1) WO2011126810A2 (ko)
ZA (1) ZA201208185B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
TWI615155B (zh) * 2011-11-01 2018-02-21 拜耳股份有限公司 滲透活性的陰道遞送系統
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US20170020718A1 (en) * 2014-04-01 2017-01-26 Poly-Med, Inc. Contraceptive and related device
JP6529583B2 (ja) * 2014-06-28 2019-06-12 ラボラトリオス アンドロマコ エス．エー．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｎｄｒｏｍａｃｏ Ｓ．Ａ． 早産予防に有用な、長期間、持続し、継続した放出の黄体ホルモンを含む締結膣座剤
EP3250183A1 (en) * 2015-01-30 2017-12-06 Li Galli B.V. Vaginal drug delivery device
AU2018301320A1 (en) * 2017-07-08 2020-01-30 Hera Health Solutions Inc. Bioerodible drug delivery implants
AU2020384227A1 (en) * 2019-11-12 2022-05-26 Poly-Med, Inc. Contraceptive medical devices

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3545439A (en) * 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3995634A (en) * 1975-12-02 1976-12-07 The Procter & Gamble Company Vaginal cavity dispensing means and method
US3995633A (en) * 1975-12-02 1976-12-07 The Procter & Gamble Company Vaginal Medicament dispensing device
US4402695A (en) * 1980-01-21 1983-09-06 Alza Corporation Device for delivering agent in vagina
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US5554603A (en) * 1993-09-17 1996-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene
US5562654A (en) * 1994-10-28 1996-10-08 University Of Kentucky Research Foundation Time-released delivery system
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
GB9522403D0 (en) 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US5814329A (en) * 1996-11-12 1998-09-29 Polytherapeutics, Inc. Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
TW358031B (en) * 1997-04-11 1999-05-11 Akze Nobel N V Drug delivery system for 2 or more active substances
US7384650B2 (en) 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
US7045145B1 (en) 1999-11-24 2006-05-16 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal contraceptive delivery system and process
DK1242012T3 (da) 1999-11-24 2010-04-26 Agile Therapeutics Inc Forbedret transdermalt præventionsmiddelafgivelsessystem og fremgangsmåde
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
DE10159120B4 (de) * 2001-12-01 2006-08-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat und seine Verwendung
DE602004026173D1 (de) * 2003-04-29 2010-05-06 Gen Hospital Corp Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln
TWI336627B (en) * 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
US8399013B2 (en) * 2003-06-26 2013-03-19 Poly-Med, Inc. Partially absorbable fiber-reinforced composites for controlled drug delivery
EP1732520B1 (en) * 2004-03-24 2009-06-24 N.V. Organon Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
WO2006013851A1 (ja) * 2004-08-03 2006-02-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 体孔内用デバイス及び持続性製剤
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
FR2917886B1 (fr) * 2007-06-20 2009-10-30 Nexans Sa Conducteur electrique isole.
EP2170276B1 (en) * 2007-06-26 2018-08-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
US20100040671A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Ahmed Salah U Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof
EP2352544A4 (en) * 2008-11-07 2013-12-25 Combinent Biomedical Systems Inc DEVICES AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES
CA2808276A1 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Teva Women's Health, Inc. Intravaginal devices, methods of making, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013523745A (ja) 2013-06-17
ZA201208185B (en) 2014-03-26
AU2011238710B2 (en) 2015-08-20
EP2552426A4 (en) 2014-12-17
RU2012146080A (ru) 2014-05-10
EP2552426A2 (en) 2013-02-06
RU2648827C2 (ru) 2018-03-28
CN103025320A (zh) 2013-04-03
US20110236462A1 (en) 2011-09-29
CA2798034A1 (en) 2011-10-13
JP5813093B2 (ja) 2015-11-17
WO2011126810A2 (en) 2011-10-13
WO2011126810A3 (en) 2012-02-23
KR101828619B1 (ko) 2018-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011238710B2 (en) Intravaginal drug delivery device
US10532025B2 (en) Intrauterine delivery system for contraception
AU2011238710A1 (en) Intravaginal drug delivery device
US8507465B2 (en) Antiemetic-oral contraceptive combination
EA018112B1 (ru) Вагинальная система доставки
WO2019200694A1 (zh) 一种宫腔内具备重新激活内膜基底层功能的弹性膜及其制备方法
MX2011001605A (es) Dispositivos intravaginales con un soporte rigido, metodos de fabricacion y usos de los mismos.
US20170319833A1 (en) Intravaginal drug delivery device
JP2019532109A (ja) 膣送達のための凍結乾燥医薬組成物
US8980304B2 (en) Barrel-shaped vaginal ring
US20190328657A1 (en) Hormonal contraception using a vaginal ring which releases estriol
EP2062569B1 (en) Vaginal delivery system
CN111840246A (zh) 用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法
US11439588B2 (en) Vaginal sustained-release drug delivery system for luteal support, method for preparation and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant