JP2013523745A - 膣内薬物送達デバイス - Google Patents

Abstract

膣内薬物送達システムを本明細書に記載する。一実施形態では、膣内薬物送達システムは、プロゲスチンとエストロゲン化合物とを含み、長時間にわたり一定の生理学的割合で有効成分を放出し、雌性動物に避妊状態を作り出す。

Description

本発明は、一般に、薬物送達システムに関する。より詳細には、本発明は、長時間にわたり１種類以上の薬理活性物質を実質的に一定の割合で放出する、膣薬物送達システムに関する。

女性の正常な妊孕性を抑制する混合型経口避妊薬（例えば、プロゲスチンとエストロゲン成分の組み合わせを含む経口避妊薬）が開発された。このような避妊薬は、その主要な作用機序として卵胞の発育を抑制し、排卵を防止する。混合型経口避妊薬は、破綻出血や様々な副作用の発生が少ないため、１回量（例えば、ゲスターゲン）を含む経口避妊薬より好ましい。

経口避妊薬に伴う副作用の多くは、女性の生殖機能を調節するホルモンの使用によるものである。起こり得る副作用の幾つかには、うつ病、膣帯下、月経の変化、破綻出血、悪心、嘔吐、頭痛、乳房の変化、血圧の変化、頭髪の脱毛、皮膚トラブルおよび皮膚改善、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症のリスク増大、卒中ならびに心筋梗塞（心臓発作）が挙げられる。様々な副作用の発生は、ある程度、ゲスターゲン成分とエストロゲン成分の両方の用量に関連しているように思われる。投与されるこれらの化合物の一方または両方の量を最小限にすることにより、既知の副作用の多くを低減するまたはなくすことができる。

膣内送達により薬理活性物質がよく吸着されると共に、肝臓での初回通過効果が回避される場合がある。その結果、膣内送達は、多くの種類の薬理活性物質を投与するのに有効な方法であると考えられてきた。膣内投与される薬理活性物質は、直接、膣組織を通して拡散し、局所作用または全身作用を提供し、それによりホルモン機能不全、炎症、感染症、疼痛、および失禁などの膣および／または尿生殖路内外の多くの症状を治療することができる。膣組織を通して薬理活性物質が迅速に吸収され、初回通過時の薬理活性物質の肝臓および胃での変化が回避されるため、膣組織を通した薬理活性物質（特に、ホルモン）の投与により、ホルモンの経口投与に伴う副作用の幾つかを低減するまたはなくすことができる。

治療効果を有する２種類以上の物質を長時間にわたり互いに実質的に一定の速度で放出できる膣送達システムは、例えば、特定の用途に有用である。特に、このようなデバイスは避妊およびホルモン補充療法に有用となるであろう。多くの膣内送達システムが提案されてきたが、これらは全て比較的複雑な傾向があるため、それらの製造費用が高くなる。

当該技術分野では、子宮または膣腔に薬理活性物質を送達することができ、高い物理的一体性、安全性および快適さを有する改善された膣内デバイスが必要とされている。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、コーティングされていない熱可塑性マトリックスと；熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンとを含む。一実施形態では、プロゲスチン化合物はエトノゲストレルである。別の実施形態では、プロゲスチン化合物はレボノルゲストレルである。一実施形態では、デバイスは実質的に環状の形態を有する。デバイスは、有効量のプロゲスチンを少なくとも３０日間送達することができる。

幾つかの実施形態では、熱可塑性マトリックスは、熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲン化合物をさらに含む。一実施形態では、エストロゲン化合物はエチニルエストラジオールである。一実施形態では、エストロゲン化合物はニトロ化エストロゲン誘導体である。

幾つかの実施形態では、熱可塑性マトリックスは、エチレン酢酸ビニル共重合体を含む。熱可塑性マトリックスはまた、１種類以上の親水性マトリックス材料および／または１種類以上の疎水性マトリックス材料から構成されてもよい。一実施形態では、熱可塑性マトリックスは、エチルビニルアセテート共重合体と１種類以上の親水性マトリックス材料とを含む。

幾つかの実施形態では、熱可塑性マトリックスは、１種類以上の機能性医薬品添加剤を含む。機能性医薬品添加剤の例としては、細孔形成成分と生分解性ポリマーが挙げられる。抗真菌化合物および抗黄体ホルモン剤を含むその他の薬理活性物質が熱可塑性マトリックス中に存在してもよいが、これらに限定されるものではない。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスの製造方法は、熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの混合物を形成する工程と；熱可塑性ポリマーの少なくとも一部が軟化または溶融して熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの加熱混合物が形成されるように、熱可塑性ポリマー／プロゲスチン混合物を加熱する工程と；加熱混合物を固体として凝固させる工程とを含む。一実施形態では、加熱混合物を金型に入れて固体を成形する。

一実施形態では、本方法は、エストロゲン化合物をプロゲスチンおよび熱可塑性ポリマーとブレンドする工程をさらに含む。エストロゲン化合物は、一実施形態では、エチニルエストラジオールである。別の実施形態では、エストロゲン化合物は、ニトロ化エストロゲン誘導体である。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、熱可塑性マトリックスと、熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチン（熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンの濃度は、熱可塑性マトリックスに対するプロゲスチンの飽和濃度の約６倍より高い）と；熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲンとを含む。

別の実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、熱可塑性マトリックスと、熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンと；熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲンとを含み；熱可塑性マトリックスは、所定の日数にわたりプロゲスチンとエストロゲンを放出制御することを可能にする非環状の幾何学的形状を有する。非環状の幾何学的形状としては、複数の幾何学的形状のセグメントを連結したストランドまたは半円環体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

対象に避妊状態を作り出す方法は、前述のいずれかの膣内デバイスを雌性動物の膣または子宮内に配置する工程を含む。

以下の実施形態の詳細な説明を読み、添付の図面を参照することにより、当業者には本発明の利点が明らかになるであろう。

環状の幾何学的形状を有する膣内薬物送達デバイスの図である。 複数の幾何学的形状のセグメントを連結したストランドの形態の幾何学的形状を有する膣内薬物送達デバイスの図である。 半楕円形の幾何学的形状を有する膣内薬物送達デバイスの図である。 中空円筒状の幾何学的形状を有する膣内薬物送達デバイスの図である。 モノリシック型フィルムの幾何学的形状を有する膣内薬物送達デバイスの図である。

本発明には様々な変更および代替の形態が可能であるが、本発明の特定の実施形態を例として図面に示し、本明細書に詳細に説明する。図面は縮尺通りに描かれない場合もある。しかし、図面およびその詳細な説明は、本発明を開示される特定の形態に限定することを意図したものではなく、それとは反対に、本発明は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲に入る全ての変更、均等物、および代替物を包含するものであることを理解すべきである。

本発明は特定のデバイスに限定されるものではなく、それはもちろん変わり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することを目的としているに過ぎず、限定することを意図したものではないことも理解されたい。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、単数および複数の指示対象を含むものとする。従って、例えば、「１種類のプロゲスチン」は、１種類以上のプロゲスチンを含む。

本明細書で使用する場合、「膣内デバイス」は、薬理活性物質を対象の膣管および／または尿生殖路（例えば、雌性動物の膣、子宮頚部、または子宮を含む）に投与または適用する物体を指す。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、コーティングされていない熱可塑性マトリックス、熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンを含む。任意選択により、エストロゲンも熱可塑性マトリックス中に分散されてもよい。

様々な材料を熱可塑性マトリックスとして使用することができる。一般に、膣内デバイスに使用される材料は、膣管または子宮に長時間留置されるのに適している。一実施形態では、膣内薬物送達デバイスの形成に使用される熱可塑性材料は、対象の体内で無毒性且つ非吸収性である。他の実施形態では、膣内薬物送達デバイスは生分解性材料から形成されてもよい。幾つかの実施形態では、材料は適切に成形され、膣内投与を可能にする可撓性を有するものであってもよい。

膣内薬物送達デバイスの形成に使用するのに適した材料としては、ポリシロキサン類（例えば、ポリ（ジメチルシロキサン）；ジメチルシロキサン類とメチルビニルシロキサン類との共重合体；エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）；ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン／プロピレン共重合体；アクリル酸重合体；エチレン／アクリル酸エチル共重合体；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）；ポリウレタン類；ポリエステル類；ポリブタジエン；ポリイソプレン；ポリ（メタクリレート）；ポリメチルメタクリレート；スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体；ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）；ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル；ポリエーテル類；ポリアクリロニトリル類；ポリエチレングリコール類；ポリメチルペンテン；ポリブタジエン；ポリヒドロキシアルカノエート類；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ酸無水物；ポリオルトエステル類；親水性ハイドロゲル；架橋ポリビニルアルコール；ネオプレンゴム；ブチルゴム；またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスはエチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）から形成される。低メルトインデックス、高メルトインデックス、低酢酸ビニル含有量または高酢酸ビニル含有量を有するグレードを含む様々なグレードのものを使用してもよい。本明細書で使用する場合、「低メルトインデックス」を有するＥＶＡとは、ＡＳＴＭ試験１２３８を使用して測定した場合、約１００ｇ／１０分未満のメルトインデックスを有するものである。「高メルトインデックス」を有するＥＶＡとは、ＡＳＴＭ試験１２３８を使用して測定した場合、約１００ｇ／１０分より高いメルトインデックスを有するものである。「低酢酸ビニル含有量」を有するＥＶＡとは、約２０重量％未満の酢酸ビニル含有量を有するものである。「高酢酸ビニル含有量」を有するＥＶＡとは、約２０重量％より高い酢酸ビニル含有量を有するものである。膣内薬物送達デバイスの熱可塑性マトリックスは、低メルトインデックス、高メルトインデックス、低酢酸ビニル含有量または高酢酸ビニル含有量を有するＥＶＡから形成されてもよい。幾つかの実施形態では、熱可塑性マトリックスは、低メルトインデックスＥＶＡと高メルトインデックスＥＶＡとの混合物、または低酢酸ビニル含有量ＥＶＡと高酢酸ビニル含有量ＥＶＡとの混合物を含んでもよい。

一実施形態では、１種類以上の適した材料の組み合わせを使用して、熱可塑性マトリックスを形成してもよい。（１種類以上の）材料は、外側の放出制御コーティングを必要とすることなく、熱可塑性マトリックスから有効成分が長時間放出されるように選択されてもよい。さらに、マトリックス材料と組み合わせられる薬理活性物質の濃度は、所望の効果を提供するように選択されてもよい。

一実施形態では、熱可塑性マトリックスは、エチルビニルアセテート共重合体と疎水性ポリマーとの組み合わせから構成されてもよい。本開示の目的では、マトリックス材料は、米国薬局方２９／国民医薬品集２４により定義されるような「低溶解性」または「実質的に不溶性」または「不溶性」である場合、疎水性または水不溶性であると見なされる。

疎水性ポリマーの例としては、アクリル酸系重合体、メタクリル酸系重合体、およびアクリル酸−メタクリル酸系共重合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「アクリル酸系重合体」という語句は、アクリル酸を含むおよび／またはアクリル酸から誘導される１種類以上の繰り返し単位を含む任意の重合体を指す。本明細書で使用する場合、「メタクリル酸系重合体」という語句は、メタクリル酸を含むおよび／またはメタクリル酸から誘導される１種類以上の繰り返し単位を含む任意の重合体を指す。アクリル酸およびメタクリル酸の誘導体としては、アルキルエステル誘導体、アルキルエーテルエステル誘導体、アミド誘導体、アルキルアミン誘導体、酸無水物誘導体、シアノアルキル誘導体、およびアミノ酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アクリル酸系重合体、メタクリル酸系重合体、およびアクリル酸−メタクリル酸系共重合体の例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）４１３５Ｆ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタクリル酸メチル重合体、メタクリル酸メチル共重合体、ポリエトキシエチルメタクリレート、ポリシアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリル酸無水物、ポリアルキルメタクリレート、ポリアクリルアミド、およびポリメタクリル酸無水物およびグリシジルメタクリレート共重合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

疎水性ポリマーの他の例としては、アルキルセルロース類（エチルセルロースなど）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、特定の置換セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、およびセルロースアセテートトリマレエートなど）、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリエステル、シェラック、またはゼインなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態では、熱可塑性マトリックスは、エチルビニルアセテート共重合体と親水性ポリマーとの組み合わせから構成されてもよい。本開示の目的では、マトリックス材料は親水性と見なされ、ポリマーは、米国薬局方２９／国民医薬品集２４により定義されるような低溶解性より溶解性が高い場合、即ち、米国薬局方２９／国民医薬品集２４によりマトリックス材料またはポリマーが「可溶性」または「高溶解性」と分類される場合、水溶性であると見なされる。熱可塑性マトリックス材料に使用される場合、親水性ポリマーは、好ましくは熱可塑性マトリックス材料の約１重量％〜約５０重量％、より好ましくは熱可塑性マトリックスの約３０重量％未満、約２０重量％未満、または約１０重量％未満である。

親水性ポリマーの例としては、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、エチレンオキサイド−プロピレンオキサイド共重合体、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例えば、ポロキサマー）、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート類（カルボマーなど）、ポリアクリルアミド類、ポリメタクリルアミド類、ポリホスファジン類、ポリオキサゾリジン類、ポリヒドロキシアルキルカルボン酸類、アルギン酸およびその誘導体（アルギン酸カラギーナン類、アルギン酸アンモニウム、およびアルギン酸ナトリウムなど）、デンプンおよびデンプン誘導体、多糖類、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、天然ガム（グアーガム、アカシアガム、トラガカントガム、カラヤガム、およびキサンタンガムなど）、ポビドン、またはゼラチンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

幾つかの実施形態では、熱可塑性マトリックスは、１種類以上の生分解性ポリマーを含んでもよい。生分解性ポリマーの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、グリコール酸乳酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびポリカプロラクトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態では、薬理活性物質、例えば、プロゲスチン、および任意選択によりエストロゲンは、熱可塑性マトリックス中に分散される。本明細書で使用する場合、ポリマーマトリックスに関する「分散される」という用語は、化合物が、ポリマー中に固体を懸濁した懸濁液として、またはポリマーマトリックス中に溶解されて、ポリマー中に実質的に均一に分布することを意味する。「粒子分散」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物粒子がポリマー中に均質に分布した懸濁液を指す。「分子分散」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物がポリマーに溶解していることを指す。本開示の目的では、通常の光および偏光下にて約１００倍の倍率でポリマー中に化合物の粒子が見える場合、分散は粒子分散と特徴付けることができる。分子分散は、通常の光および偏光下にて約１００倍の倍率でポリマー中に化合物の粒子が実質的に見えない分散と特徴付けられる。

熱可塑性マトリックスおよび１種類以上の治療剤の他に、１種類以上の機能性医薬品添加剤が熱可塑性マトリックス中に配合されてもよい。医薬品添加剤の例としては、酸化防止剤、緩衝剤、アルカリ化剤、崩壊剤、キレート剤、着色剤、界面活性剤、溶解補助剤、湿潤剤、安定剤、ワックス、親油性材料、吸収促進剤、保存剤、吸収剤、架橋剤、生体接着性ポリマー、遅延剤（ｒｅｔａｒｄａｎｔｓ）、細孔形成剤、浸透圧調節剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）および香料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態では、１種類以上の細孔形成成分が熱可塑性マトリックス中に分散されてもよい。例示的細孔形成成分としては、ラクトース、硫酸カルシウム、およびリン酸カルシウムなどの結合剤；塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウムなどの塩、ポロキサマー類およびこれらの組み合わせ、ならびに当該技術分野で周知の他の類似のまたは同等の材料が挙げられる。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、雌性哺乳動物に避妊状態を作り出すのに使用される。避妊状態は、プロゲスチンを含む膣内薬物送達デバイスを投与することにより作り出すことができる。他の実施形態では、避妊状態は、 プロゲスチンとエストロゲン成分を含む膣内薬物送達デバイスを投与することにより作り出すことができる。

本明細書で使用する場合、「プロゲスチン」は、プロゲストゲン、プロゲステロン様物質、または一般にプロゲステロン作用を有するステロイド類の中で薬学的に許容される任意の物質（プロゲステロン作用を有する合成ステロイドを含む）を指す。使用に適したプロゲスチンは、天然由来であってもまたは合成由来であってもよい。プロゲスチンとしては、１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン、１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、１７α−エチニルテストステロン、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、３β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（エトノゲストレル）、アセトキシプレグネノロン、アルゲストンアセトフェニド、アリルエストレノール、アムゲストン（ａｍｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸アナゲストン、クロルマジノン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エチニルゴン−４−エン−３−オンオキシム、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチステロン（プレグネニノロン、１７α−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ガストリノン（ｇａｓｔｒｉｎｏｎｅ）、ゲスタデン（ｇｅｓｔａｄｅｎｅ）、ゲストデン、ゲストノロン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル（１−ノルゲストロール）、リネストレノール（リノエストレノール）、メシロゲストン（ｍｅｃｉｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ネストロン、ノメゲストロール、ノレルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）（１９−ノル−１７α−エチニルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレルおよびｄｌ−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン（ｎｏｒｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲスタノール、チボロン、およびトリメゲストンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロン、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、ゲストデン、ノルエチステロン、ドロスピレノン、またはこれらの組み合わせである。

本明細書で使用する場合、「エストロゲン」は、雌性動物の第二次性徴の発現を促し、雌性動物の生殖系の成長および維持を促進する様々な天然もしくは合成化合物のいずれか、または天然エストロゲンの生理学的作用を模倣する他の任意の化合物を指す。エストロゲンには、子宮環境で薬理活性を持つエストロゲン化合物に変換することができる化合物も含まれる。エストロゲンとしては、エストラジオール（１７β−エストラジオール）、酢酸エストリジオール（ｅｓｔｒｉｄｉｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストリジオール、デカン酸エストリジオール、二酢酸エストラジオール、ヘプタン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、１７α−エストラジオール、エストリオール、コハク酸エストリオール、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、エストロピペート（ピペラジンエストロンサルフェート）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）（１７α−エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ））、エチニルエストラジオール３−アセテート、エチニルエストラジオール３−ベンゾエート、メストラノール、キネストロールおよびニトロ化エストロゲン誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ニトロ化エストロゲン誘導体は、米国特許第５，５５４，６０３号明細書（Ｋｉｍらに付与）に記載されており、この特許文献は参照により本明細書に援用される。プロゲスチンと併用することができるニトロ化エストロゲン誘導体としては、次の構造：

｛式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_８アシルであり；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ_４は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ、独立して、水素または硝酸基であり；Ｒ_５とＲ_６の少なくとも１つは硝酸基である｝
を有する化合物が挙げられる。

幾つかの実施形態では、ニトロ化エストロゲン誘導体は、次の構造：

｛式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_８アシルであり；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ_４は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ、独立して、水素または硝酸基であり；Ｒ_５とＲ_６の少なくとも１つは硝酸基である｝
を有する。

雌性対象の排卵を抑制する経口避妊薬中にプロゲスチンと併用することができる具体的な化合物としては、その構造を有する化合物（＋）−３，１１β，１７β−トリヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン３−アセテート−１１，１７−ジナイトレートエステルが挙げられる。

抗黄体ホルモン剤、抗生物質および抗真菌化合物を含む、他の薬理活性物質を膣内薬物送達デバイスに配合してもよい。本明細書で使用する場合、「抗黄体ホルモン剤」とは、プロゲステロンアンタゴニストとして作用する化合物である。このような化合物は、避妊薬として、ならびに様々な種類の癌の治療に特に有用な可能性がある。膣内薬物送達デバイスに配合された場合、このような化合物は、子宮頸癌または乳癌などの癌の治療に役立つ可能性がある。抗黄体ホルモン剤の例としては、ミフェプリストン、オナプリストン、ＯＲＧ−３３６２８、 プロエレックス（Ｐｒｏｅｌｌｅｘ）およびロナプリサン（ＺＫ−２３０２１１）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

膣内薬物送達デバイスに配合することができる他の抗黄体ホルモン剤としては、「Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」と題された、米国特許出願公開第２０１０／０２７３７５９号明細書に記載されている抗黄体ホルモン剤が挙げられ、この特許文献は参照により本明細書に援用される。膣内薬物送達デバイスに配合することができる例示的プロゲステロンアンタゴニストとしては、次の構造：

｛式中、
Ｒ^１は、水素原子、直鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基、もしくはハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、水素原子、直鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基、もしくはハロゲン原子であるか；または
Ｒ^１とＲ^２は一緒にメチレン基となり；
Ｒ^３は、水素原子、直鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基、もしくはハロゲン原子であり；
Ｒ^４は、水素原子、直鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基、もしくはハロゲン原子であるか；または
Ｒ^３とＲ^４は一緒に追加の結合もしくはメチレン基となり；
Ｒ^５は、Ｙ基、または任意選択によりＹで置換されているアリール基であり、ここで、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ^６、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０置換アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールアシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルアシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０−シクロアルキルアシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、アリールまたはアリールアルキル、３個以下のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環基であり；
Ｒ^６ａとＲ^６ｂは同じであるかまたは異なり、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基を表し、Ｒ^６は水素原子またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｙが−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ基である場合、Ｙは、酸の反応により生成する生理学的に適合性のある塩の形態であってもよく；
Ｙが−ＣＯ_２Ｒ^６である場合、Ｒ^６は塩基の反応により生成する生理学的に適合性のある塩のカチオンを表してもよく；
波線は、置換基がα位にあってもまたはβ位にあってもよいことを表す｝
を有する化合物が挙げられる。

抗真菌化合物の例としては、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン、およびハマイシンなどのポリエン系抗真菌薬；ミコナゾール（Ｍｉｃａｔｉｎ（登録商標））、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標）、Ｆｕｎｇｏｒａｌ（登録商標）およびＳｅｂｉｚｏｌｅ（登録商標））、クロトリマゾール（Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ ＡＦ（登録商標）およびＣａｎｅｓｔｅｎ（登録商標））、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール（Ｅｒｔａｃｚｏ（登録商標））、スルコナゾール、およびチオコナゾールなどのイミダゾール系抗真菌薬；フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、およびアルバコナゾールなどのトリアゾール系抗真菌薬；アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）などのチアゾール系抗真菌薬；テルビナフィン（Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標））、ナフチフィン（Ｎａｆｔｉｎ（登録商標））およびブテナフィン（Ｌｏｔｒｉｍｉｎ Ｕｌｔｒａ（登録商標））などのアリルアミン系抗真菌薬；ならびにアニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギンなどのエキノカンジン系抗真菌薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗真菌特性を有する他の化合物としては、ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロクス、トルナフテート（Ｔｉｎａｃｔｉｎ（登録商標）、Ｄｅｓｅｎｅｘ（登録商標）およびＡｆｔａｔｅ（登録商標））、ウンデシレン酸、フルシトシンまたは５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、およびハロプロジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

抗生物質化合物の例としては、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）、プロカインペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、合剤であるアモキシクラブ（アモキシシリン＋クラブラン酸）、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファロスポリン、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、カルバペネム、イミペネム（シラスタチンと併用）、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ（登録商標））、チゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）、ノカルジシンＡ、タブトキシニン−β−ラクタム、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムなどのβ−ラクタム系抗生物質；アミノグリコシド、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、エルサミトルシン、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カイナマイシン、カスガマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ストレプトデュオシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン（ｖｅｒｄａｍｉｃｉｎ）などのアミノグリコシド系抗生物質；スルファメトキサゾール、スルフィソミジン（スルファイソジミジンとしても知られる）、スルファセタミド、スルファドキシン、ジクロルフェナミド（ＤＣＰ）、およびドルゾラミドなどのスルホンアミド系；シノキサシン（ｃｉｎｏｂａｃ）、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、およびデラフロキサシンなどのキノロン系抗生物質；ならびに、リネゾリド、トレゾリド、エペレゾリド、ポシゾリド、およびラデゾリドなどのオキサゾリドン系抗生物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

膣内送達デバイスは、使用者に過度の不快感を引き起こすことなく、膣管に挿入および留置するのに適した任意の形状であってもよい。例えば、膣内デバイスは可撓性であってもよい。本明細書で使用する場合、「可撓性」とは、損傷または破壊することなく屈曲するまたは応力や歪みに耐える膣内薬物送達デバイスの能力を指す。例えば、膣内は、例えば、指圧を使用して変形しまたは曲がり、圧力を取り除くとその元の形状に戻ることができる。膣内薬物送達デバイスの可撓性は、使用者の快適さを向上させるのに、ならびに膣管への投与および／または膣管からのデバイスの抜去を容易にするのにも有用である。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスは形状が環状であってもよい。本明細書で使用する場合、「環状」とは、環の形状、環に関連する形状、または環を形成する形状を指す。使用に適した環状の形状としては、環形、楕円形、長円形およびトロイド形などが挙げられる。幾つかの実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、図１に示すような膣リングである。

膣内薬物送達デバイスは、非環状の幾何学的形状を有してもよい。非環状の幾何学的形状の例を図２〜図４に示す。一実施形態では、膣内薬物送達デバイスの形成に使用される熱可塑性マトリックスは、複数の幾何学的形状のセグメントを連結したストランドの形態の幾何学的形状を有する。例えば、図１に示すように、複数の六角形の形状の単位を連結してストランドを形成してもよい。正方形、三角形、長方形、五角形、七角形、八角形などを含む、他の幾何学的形状の単位をストランドに形成してもよいが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、異なる幾何学的形状の単位の混合物を接合してストランドにしてもよい。幾何学的形状の単位からなるストランドを接合して、環状の構造を形成してもよい。

図３は、別の、半楕円形の形状の膣内薬物送達デバイスの実施形態を示す。半楕円形のデバイスは、完全な環形よりも製造しやすい場合がある。一実施形態では、半楕円形の形状は、挿入前および／または挿入後に使用者が環状の構造を形成することを可能にすることができる。図４は、別の、中空円筒状の形状の膣内薬物送達デバイスの実施形態を示す。中空円筒を使用することにより、膣内送達デバイスの挿入をより容易にすることができる。中空円筒状の幾何学的形状は、膣内薬物送達デバイスを圧縮した形態で膣管に挿入することを可能にすることができ、それは配備されると膣管内で拡大し、デバイスの留置が改善される。図５は、モノリシック型フィルムの幾何学的形状を示す。このようなフィルムは、膣管への付着が改善されるように粘膜付着性物質から形成されても、または粘膜付着性物質を含んでもよい。

膣内薬物送達デバイスは、既知のいずれかの方法で製造されてもよい。幾つかの実施形態では、治療効果を有する（１種類以上の）薬剤を熱可塑性マトリックス材料中に混合し、射出成形、回転／射出成形、注型、押出成形、または他の適切な方法により所望の形状に加工してもよい。一実施形態では、膣内薬物送達デバイスは、ホットメルト押出成形法により製造される。

一実施形態では、膣内薬物送達デバイスの製造方法は、
ａ．熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの混合物を形成する工程と；
ｂ．熱可塑性ポリマーの少なくとも一部が軟化または溶融して熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの加熱混合物が形成されるように、熱可塑性ポリマー／プロゲスチン混合物を加熱する工程と；
ｃ．加熱混合物を冷却し、固体として凝固させる工程と；
ｄ．任意選択により、固体を所定の幾何学的形状に成形する工程と；
を含む。

本開示の目的では、混合物は、混合物を部分的にまたは実質的に完全に溶融させるのに十分な熱エネルギーまたは機械的エネルギーを加えることにより「軟化」または「溶融」される。例えば、マトリックス材料を含む混合物では、混合物を「溶融」する工程は、混合物中に存在する他の１種類以上の材料（例えば、治療薬および１種類以上の医薬品添加剤）を実質的に溶融させることなく、マトリックス材料を実質的に溶融する工程を含んでもよい。ポリマーに関して、「軟化」または「溶融」されたポリマーとは、ポリマーのガラス転移温度以上の温度に加熱されているポリマーである。一般に、混合物は、連続ロッドとして押し出すことができるとき、または射出成形することができるとき、十分に溶融または軟化されている。

任意の適切な手段を使用して、熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの混合物を製造することができる。当業者に知られている周知の混合手段としては、乾式混合、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、高剪断混合、および低剪断混合が挙げられる。

造粒は、一般に、粉末の粒子を互いに付着させて、通常０．２〜４．０ｍｍの粒度範囲の顆粒を形成するプロセスである。造粒により、粒度の異なる粒子が比較的均質に混合されるため、医薬製剤では造粒を行うことが望ましい。

乾式造粒は、高い圧縮荷重で粉末を凝集させることを必要とする。湿式造粒は、水、溶媒（アルコールなど）、または水／溶媒ブレンドを含む造粒液を使用して顆粒を形成することを必要とし、この溶剤は、後で乾燥することにより除去される。溶融造粒は、加熱しながら粉末を固体凝集体または凝集塊に変化させるプロセスである。溶融造粒は、結合剤が溶融して初めて湿潤剤の役割を果たすということ以外、湿式造粒に類似している。造粒はさらに、粉砕および／または篩い分けを使用して所望の粒度またはその範囲を得た後に達成される。医薬製剤を混合するこれらの方法および他の方法は全て、当該技術分野で周知である。

混合後または混合と同時に、熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの混合物を軟化または溶融して、混合物の成形を可能にするのに十分な流動性のある液体にする、および／または混合物の成分の混合を行う。次いで、軟化または溶融した混合物を実質的に固体として凝固させる。混合物は任意選択により、軟化もしくは溶融工程中に、または凝固工程中に適切なサイズに成形または切断することができる。幾つかの実施形態では、混合物は、軟化もしくは溶融工程の前に、または軟化もしくは溶融工程中に均質な混合物になる。混合物を溶融および成形する方法としては、ホットメルト押出成形、射出成形、および圧縮成形が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホットメルト押出成形は、通常、押出装置の使用を必要とする。このような装置は当該技術分野で周知である。このような装置は、混合物を適切な温度に加熱し、溶融した供給材料を圧力をかけてダイから押し出し、断面積が一定のロッド、シートまたは他の所望の形状を製造するための機構を備える。ダイから押し出した後またはダイから押し出すのと同時に、押出物を経口剤形として使用するのに適切な、より小さいサイズに切断することができる。当業者に既知の任意の適した切断装置を使用することができ、まだ少なくとも幾分柔軟な時に、または押出物が凝固した後に、混合物を適切なサイズに切断することができる。凝固する前に、押出物を所望の経口剤形に適切な形状およびサイズに切断、粉砕、もしくは他の方法で成形してもよく、または凝固後に切断、粉砕、もしくは他の方法で成形してもよい。幾つかの実施形態では、経口剤形は、非圧縮ホットメルト押出物として製造されてもよい。他の実施形態では、経口剤形は圧縮錠の形態ではない。

射出成形は、通常、射出成形装置の使用を必要とする。このような装置は当該技術分野で周知である。射出成形装置は、溶融混合物を適切なサイズおよび形状の金型に圧入する。混合物は金型内で少なくとも部分的に凝固した後、離型される。

圧縮成形は、通常、圧縮成形装置の使用を必要とする。このような装置は当該技術分野で周知である。圧縮成形は、混合物を任意選択により予備加熱した後、加熱された金型キャビティに入れる方法である。金型を閉鎖し、圧力を加える。通常、成形材料が硬化するまで熱および圧力を加える。次いで、成形された経口剤形を金型から離型する。

膣内薬物送達デバイスを製造する方法の最終工程は、混合物を固体として凝固させる工程である。任意選択により凝固前または凝固後に混合物を成形してもよい。凝固は、一般に、溶融混合物の冷却の結果として、または混合物の硬化の結果として起こるが、固体剤形を製造する任意の適した方法を使用してもよい。

好ましい実施形態では、膣内薬物送達デバイスはプロゲスチンを、熱可塑性マトリックス中に実質的に均一に分散した分散体として含む。しかし、代替の実施形態では、熱可塑性マトリックス中でのプロゲスチンの分布は実質的に不均一であってもよい。プロゲスチンの不均一な分布を作り出す方法の１つは、水不溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーの１種類以上のコーティングを使用する方法である。別の方法は、ポリマー、またはポリマーとプロゲスチンとの２種類以上の混合物を圧縮成形または射出成形の異なるゾーンに供給する方法である。これらの方法は例として記載するものであり、それらに限定するものではない。当業者には、乱用防止経口剤形中に治療剤の不均一な分布を作り出す他の方法が明らかであろう。

実際には女性用に、環状膣内薬物送達デバイスのリング外径は、３５ｍｍ〜７０ｍｍ、３５ｍｍ〜６０ｍｍ、４５ｍｍ〜６５ｍｍ、または５０ｍｍ〜６０ｍｍである。断面の直径は、１ｍｍ〜１０ｍｍ、２ｍｍ〜６ｍｍ、３．０ｍｍ〜５．５ｍｍ、３．５ｍｍ〜４．５ｍｍ、または４．０ｍｍ〜５．０ｍｍであってもよい。

膣内薬物送達デバイスから放出される薬理活性物質の量は、有資格医療従事者により決定されてもよく、例えば、薬理活性物質、治療される症状、治療を受ける対象の年齢および／または体重などの多くの要因に依存する。幾つかの実施形態では、薬理活性物質は、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇ、またはｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの平均速度でデバイスから放出される。幾つかの実施形態では、薬理活性物質は、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇの平均速度でデバイスから放出される。

幾つかの実施形態では、２種類以上の薬理活性物質をｉｎ ｓｉｔｕで異なる２４時間当たりの速度でデバイスから放出することができる。例えば、エストロゲンを２４時間当たり約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇの平均速度でデバイスから放出することができ、プロゲスチンをｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．０８ｍｇ〜約０．２ｍｇの平均速度でデバイスから放出することができる、またはエストロゲンをｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの平均速度でデバイスから放出することができ、プロゲスチンをｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇの平均速度でデバイスから放出することができる、またはエストロゲンをｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇの平均速度でデバイスから放出することができ、プロゲスチンをｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの平均速度でデバイスから放出することができる。

放出速度は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば、米国薬局方装置パドル２法（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｐａｄｄｌｅ ２ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して測定することができる。（１種類以上の）薬理活性物質は、当該技術分野で公知の方法で、例えば、ＨＰＬＣで分析試験することができる。

本発明の幾つかの実施形態では、（１種類以上の）薬理活性物質は、雌性動物に投与した後、約１ヶ月間または約３０日間以下、雌性動物に投与した後、約２５日間以下、雌性動物に投与した後、約２１日間以下、雌性動物に投与した後、約１５日間以下、雌性動物に投与した後、約１０日間以下、雌性動物に投与した後、約７日間以下、または雌性動物に投与した後、約４日間以下、膣内デバイスから一定の速度で放出される。

本明細書で使用する場合、「一定の速度」とは、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の７０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の６０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の５０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の４０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の３０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の２０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の１０％より大きく変化しない、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり放出される薬理活性物質の量の５％より大きく変化しない放出速度である。

幾つかの実施形態では、薬理活性物質はプロゲスチンであり、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約８０μｇ〜約２００μｇ、２４時間当たり約９０μｇ〜約１５０μｇ、２４時間当たり約９０μｇ〜約１２５μｇ、２４時間当たり約９５μｇ〜約１２０μｇの一定の薬理活性物質放出速度を有する。

幾つかの実施形態では、薬理活性物質はエストロゲンを含み、ｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たり約１０μｇ〜約１００μｇ、２４時間当たり約１０μｇ〜約８０μｇ、２４時間当たり約１０μｇ〜約６０μｇ、２４時間当たり約１０μｇ〜約４０μｇ、２４時間当たり約１０μｇ〜約２０μｇ、２４時間当たり約１０μｇ〜約１５μｇの一定の薬理活性物質放出速度を有する。

プロゲスチンを含みエストロゲンを含まない膣内薬物送達デバイスの使用は、プロゲスチン／エストロゲン混合型デバイスより有利である。エストロゲンに対する忍容性のない女性もいる。例えば、母乳育児中の女性は、エストロゲンを含む避妊薬を摂取することができない。プロゲスチンのみを含む膣内薬物送達デバイスを使用することにより、このような女性に、エストロゲン含有製剤を摂取できないが有効な受胎調節を行いたいという要望に対する安全な解決が提供される。

本発明の好ましい実施形態を実証するために、以下の実施例を記載する。以下の実施例に開示される方法は、本発明の実施においてうまく機能するように、本発明者により見出された方法であり、従って、その好ましい実施方法を構成するものと見なすことができることを当業者は理解すべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、開示される特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を依然として得ることができることを理解すべきである。

実施例１
下記の配合表１に記載の濃度を使用し、溶融押出機を使用してプロゲスチンとエストロゲンをエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）マトリックス中に包埋する：

組成物は平坦なモノリシック型シートとして押し出され、これは、メスフラスコ内のｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での薬物放出により測定した場合、２１日間にわたり両方の薬物を徐放するのに必要な表面積を提供する。

実施例２
下記の配合表１に記載の濃度を使用し、溶融押出機を使用してプロゲスチンをエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）マトリックス中に包埋した：

組成物を押し出し、リングに成形する。得られるデバイスは、ＥＶＡマトリックス中にプロゲステロンを含むコーティングされていないリングである。メスフラスコ内のｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での薬物放出により測定した場合、リングは２１日間にわたりプロゲスチンを送達した。

実施例３
溶融押出機を使用してプロゲスチンとエストロゲンをエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）マトリックス中に包埋する。下記の配合表２に記載の濃度を使用して、追加の細孔形成剤を配合した：

組成物は平坦なモノリシック型シートとして押し出され、これは、メスフラスコ内のｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での薬物放出により測定した場合、２１日間にわたり両方の薬物を徐放するのに必要な表面積を提供する。

実施例４
溶融押出機を使用してプロゲスチンとエストロゲンをエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）マトリックス中に包埋する。下記の配合表３に記載の濃度を使用して、追加の細孔形成剤を配合した：

組成物は平坦なモノリシック型シートとして押し出され、これは、メスフラスコ内のｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での薬物放出により測定した場合、２１日間にわたり両方の薬物を徐放するのに必要な表面積を提供する。

本特許に、特定の米国特許、米国特許出願、および他の資料（例えば、論文）を参照により援用した。しかし、このような米国特許、米国特許出願、および他の資料の本文は、このような本文と本明細書に記載の他の記述および図面との間に矛盾が存在しない範囲でのみ参照により援用される。このような矛盾がある場合、参照により援用されるこのような米国特許、米国特許出願、および他の資料中のこのような矛盾するテキストはいずれも、特に参照により本特許に援用されないものとする。

この詳細な説明に鑑みて、当業者には本発明の様々な態様のさらなる変更および代替の実施形態が明らかであろう。従って、この詳細な説明は、説明のためのものであるに過ぎず、本発明を実施する一般的な方法を当業者に教示することを目的としている。本明細書に示し、説明する本発明の形態は、実施形態の例と見なすべきであることを理解されたい。本明細書に示し、説明する要素および材料の代わりに、他の要素および材料を使用することもでき、部品および方法を逆にすることもでき、本発明の特定の特徴を独立して使用することもできるが、これらは全て、本発明のこの詳細な説明を読めば当業者には明らかであろう。以下の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の要素に変更を行うことができる。

Claims (82)

1. コーティングされていない熱可塑性マトリックスと；
   前記熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンと；
   を含む、膣内薬物送達デバイス。
2. 前記プロゲスチン化合物がエトノゲストレルである、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記プロゲスチン化合物がレボノルゲストレルである、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記熱可塑性マトリックスが、前記熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲン化合物をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項４に記載のデバイス。
6. 前記エストロゲン化合物が、次の構造：
   

   

   ｛式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_８アシルであり；
   Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
   Ｒ_４は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
   Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ、独立して、水素または硝酸基であり；Ｒ_５とＲ_６の少なくとも１つは硝酸基である｝
   を有するニトロ化エストロゲン誘導体を含む、請求項４に記載のデバイス。
7. 前記熱可塑性マトリックスがエチレン酢酸ビニル共重合体を含む、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の親水性マトリックス材料を含む、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の疎水性マトリックス材料を含む、請求項１に記載のデバイス。
10. 前記熱可塑性マトリックスが、エチルビニルアセテート共重合体と１種類以上の親水性マトリックス材料とを含む、請求項１に記載のデバイス。
11. 前記デバイスが実質的に環状の形態を有する、請求項１に記載のデバイス。
12. 前記熱可塑性マトリックスが細孔形成成分をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
13. 前記熱可塑性マトリックスが生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
14. 前記デバイスが有効量の前記プロゲスチンを少なくとも３０日間送達する、請求項１に記載のデバイス。
15. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗真菌化合物をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
16. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗生物質化合物をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
17. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗黄体ホルモン化合物をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
18. 熱可塑性ポリマーとプロゲスチンの混合物を形成する工程と；
    前記熱可塑性ポリマーの少なくとも一部が軟化または溶融して熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの加熱混合物が形成されるように、前記熱可塑性ポリマー／プロゲスチン混合物を加熱する工程と；
    前記加熱混合物を固体として凝固させる工程と；
    を含む、膣内薬物送達デバイスの製造方法。
19. 前記プロゲスチン化合物がエトノゲストレルである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記プロゲスチン化合物がレボノルゲストレルである、請求項１８に記載の方法。
21. 加熱混合物を金型に入れて固体を成形する、請求項１８に記載の方法。
22. エストロゲン化合物を前記プロゲスチンおよび前記熱可塑性ポリマーとブレンドする工程をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
23. 前記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記エストロゲン化合物が、次の構造：
    

    

    ｛式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_８アシルであり；
    Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_４は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ、独立して、水素または硝酸基であり；Ｒ_５とＲ_６の少なくとも１つは硝酸基である｝
    を有するニトロ化エストロゲン誘導体を含む、請求項２２に記載の方法。
25. 熱可塑性ポリマーがエチルビニル共重合体を含む、請求項１８に記載の方法。
26. 熱可塑性マトリックスがエチルビニル共重合体と親水性ポリマーとを含む、請求項１８に記載の方法。
27. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の疎水性マトリックス材料を含む、請求項１８に記載の方法。
28. 前記熱可塑性マトリックスが細孔形成成分をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
29. 前記熱可塑性マトリックスが生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
30. 前記デバイスが有効量の前記プロゲスチンを少なくとも３０日間送達する、請求項１８に記載の方法。
31. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗真菌化合物をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
32. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗生物質化合物をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
33. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗黄体ホルモン化合物をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
34. 熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの混合物を形成する工程と；
    前記熱可塑性ポリマーの少なくとも一部が軟化または溶融して熱可塑性ポリマーとプロゲスチンとの加熱混合物が形成されるように、前記熱可塑性ポリマー／プロゲスチン混合物を加熱する工程と；
    前記加熱混合物を固体として凝固させる工程と；
    を含む方法により製造される膣内薬物送達デバイスであって、
    コーティングされていない熱可塑性マトリックス中に分散された前記プロゲスチンを含む、膣内薬物送達デバイス。
35. 前記プロゲスチン化合物がエトノゲストレルである、請求項３４に記載のデバイス。
36. 前記プロゲスチン化合物がレボノルゲストレルである、請求項３４に記載のデバイス。
37. 前記熱可塑性マトリックスが、前記熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲン化合物をさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
38. 前記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項３７に記載のデバイス。
39. 前記エストロゲン化合物が、次の構造：
    

    

    ｛式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_８アシルであり；
    Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_４は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ、独立して、水素または硝酸基であり；Ｒ_５とＲ_６の少なくとも１つは硝酸基である｝
    を有するニトロ化エストロゲン誘導体を含む、請求項３７に記載のデバイス。
40. 前記熱可塑性マトリックスがエチレン酢酸ビニル共重合体を含む、請求項３４に記載のデバイス。
41. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の親水性マトリックス材料を含む、請求項３４に記載のデバイス。
42. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の疎水性マトリックス材料を含む、請求項３４に記載のデバイス。
43. 前記熱可塑性マトリックスがエチルビニルアセテート共重合体と１種類以上の親水性マトリックス材料とを含む、請求項３４に記載のデバイス。
44. 前記デバイスが実質的に環状の形態を有する、請求項３４に記載のデバイス。
45. 前記熱可塑性マトリックスが細孔形成成分をさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
46. 前記熱可塑性マトリックスが生分解性ポリマーをさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
47. 前記デバイスが有効量の前記プロゲスチンを少なくとも３０日間送達する、請求項３４に記載のデバイス。
48. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗真菌化合物をさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
49. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗生物質化合物をさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
50. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗黄体ホルモン化合物をさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
51. 雌性動物の膣または子宮内に膣内薬物送達デバイスを配置する工程を含む、対象に避妊状態を作り出す方法であって、前記膣内薬物送達デバイスが、コーティングされていない熱可塑性マトリックスと、前記熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンとを含む方法。
52. 前記プロゲスチン化合物がエトノゲストレルである、請求項５１に記載の方法。
53. 前記プロゲスチン化合物がレボノルゲストレルである、請求項５１に記載の方法。
54. 前記デバイスが、前記熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲンをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
55. 前記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項５４に記載の方法。
56. 前記エストロゲン化合物が、次の構造：
    

    

    ｛式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_８アシルであり；
    Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_４は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり；
    Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ、独立して、水素または硝酸基であり；Ｒ_５とＲ_６の少なくとも１つは硝酸基である｝
    を有するニトロ化エストロゲン誘導体を含む、請求項５４に記載の方法。
57. 前記熱可塑性マトリックスがエチレン酢酸ビニル共重合体を含む、請求項５１に記載の方法。
58. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の親水性マトリックス材料を含む、請求項５１に記載の方法。
59. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の疎水性マトリックス材料を含む、請求項５１に記載の方法。
60. 前記熱可塑性マトリックスがエチルビニルアセテート共重合体と１種類以上の親水性マトリックス材料とを含む、請求項５１に記載の方法。
61. 前記デバイスが実質的に環状の形態を有する、請求項５１に記載の方法。
62. 前記熱可塑性マトリックスが細孔形成成分をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
63. 前記熱可塑性マトリックスが生分解性ポリマーをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
64. 前記対象に有効量の前記プロゲスチンを少なくとも３０日間送達する工程をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
65. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗真菌化合物をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
66. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗生物質化合物をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
67. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の抗黄体ホルモン化合物をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
68. 熱可塑性マトリックスと、
    前記熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンであって、前記熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンの濃度は、前記熱可塑性マトリックスに対する前記プロゲスチンの飽和濃度の６倍より大きい、プロゲスチンと、
    前記熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲンと、
    を含む、膣内薬物送達デバイス。
69. 前記熱可塑性マトリックスがエチレン酢酸ビニル共重合体を含む、請求項６８に記載の膣内薬物送達デバイス。
70. 前記熱可塑性マトリックスが実質的に環状の形態を有する、請求項６８に記載の膣内薬物送達デバイス。
71. 前記プロゲスチン化合物がエトノゲストレルであり、前記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項６８に記載の膣内薬物送達デバイス。
72. 前記熱可塑性マトリックスが細孔形成成分をさらに含む、請求項６８に記載の膣内薬物送達デバイス。
73. 前記熱可塑性マトリックスが生分解性ポリマーをさらに含む、請求項６８に記載の膣内薬物送達デバイス。
74. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の親水性マトリックス材料をさらに含む、請求項６８に記載の膣内薬物送達デバイス。
75. 熱可塑性マトリックスと、
    前記熱可塑性マトリックス中に分散されたプロゲスチンと、
    前記熱可塑性マトリックス中に分散されたエストロゲンと、
    を含む膣内薬物送達デバイスであって、
    前記熱可塑性マトリックスが、所定の日数にわたり前記プロゲスチンと前記エストロゲンを放出制御することを可能にする非環状の幾何学的形状を有する、膣内薬物送達デバイス。
76. 前記熱可塑性マトリックスがエチレン酢酸ビニル共重合体を含む、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。
77. 前記プロゲスチン化合物がエトノゲストレルであり、前記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。
78. 前記熱可塑性マトリックスが細孔形成成分をさらに含む、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。
79. 前記熱可塑性マトリックスが生分解性ポリマーをさらに含む、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。
80. 前記熱可塑性マトリックスが１種類以上の親水性マトリックス材料をさらに含む、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。
81. 前記熱可塑性マトリックスが、複数の幾何学的形状のセグメントを連結したストランドの形態の幾何学的形状を有する、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。
82. 前記熱可塑性マトリックスが半円環体の形態の幾何学的形状を有する、請求項７５に記載の膣内薬物送達デバイス。

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