CN107669653B - 一种非洛地平固体分散缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用热熔挤出法(HME)，以羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素为联合载体，一步法制备非洛地平的固体分散缓释制剂，并以0.3％SDS水溶液为释放介质，获得零级动力学的释药曲线。该法与现有的方法相比，具有的优势在于：1)利用羟丙基纤维素的热塑特性，与羟丙甲纤维素和药物一步热熔挤出制备缓释制剂；2)释药曲线呈零级动力学，释药平稳；3)制剂过程无有机溶剂；4)可根据需要设计适宜的形状；5)制剂处方和制备工艺简单，可连续化生产；6)制得的制剂呈内部多孔，表面致密的不对称结构，吸湿率较物理混合物降低了15％‑65％；释药更平稳，以零级动力学缓慢释药。
Description
技术领域
本发明涉及一种非洛地平固体分散缓释制剂及其制备。
背景技术
非洛地平为Astra公司开发的第2代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有较高的血管选择性，是一种高效、安全、耐受性良好的抗高血压药物。非洛地平难溶于水，口服肝脏首过效应较大，生物利用度仅为15％～20％。目前非洛地平市售制剂有普通片剂、胶囊剂，及缓释片剂。
针对难溶性药物非洛地平的口服缓释制剂，既能有效控制释药速率也能释药完全，已有表面活性剂增溶的亲水凝胶骨架片和速释固体分散亲水凝胶骨架片等方法报道。
采用表面活性剂增溶的亲水凝胶骨架片，如：US4803081(New pharmaceuticalpreparations with extended release)以非离子型表面活性剂与亲水凝胶骨架联用，其中表面活性剂的用量与非洛地平相当。WO03094895(Extended release tabletscomprising felodipine)降低了非离子表面活性剂的用量，1份非洛地平中加入非离子表面活性剂0.01～1份，但需加入有机溶剂先溶解非洛地平和表面活性剂。该方案因处方中加入非离子表面活性剂会导致片剂软化或片剂体积增大。
采用速释固体分散技术制备的非洛地平缓释制剂，如：201510938576.7(一种非洛地平缓释片及其制备方法)采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备非洛地平与PVP的固体分散体，再粉碎后与亲水凝胶骨架形成缓释片。201510155510.0(一种非洛地平缓释片及其制备工艺)，采用乙醇为溶剂，先制备速释固体分散体，再制备EC包衣缓释微丸，最后制备成片剂。201610869507.X(一种稳定的口服缓释混悬剂的制备)采用以丙烯酸树脂RS和RL与增塑剂和致孔剂联用，或HPMCK100M与蜡质骨架和致孔剂联用，热熔挤出法制备缓释混悬剂。该方案中使用了有机溶剂或增塑剂。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种非洛地平的固体分散缓释制剂，其特征在于所述非洛地平的固体分散缓释制剂按以下方法制备：将非洛地平和载体材料按比例称取，混合均匀，经烘箱干燥，再热熔挤出得到条状挤出物，即为所述的非洛地平固体分散缓释制剂，热熔挤出温度为120-200℃，其中每100质量份非洛地平的固体分散缓释制剂中含非洛地平0.1～70质量份，余量为载体材料，所述的载体材料为羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素(HPMC)的组合。
进一步，本发明所述条状挤出物表面积为19-900mm2，优选50-400mm2。
进一步，本发明所述热熔挤出温度120-200℃,优选140-160℃。
进一步，本发明所述烘箱干燥的温度为40～80℃，干燥至除尽原料中水分。
下面对制成非洛地平固体分散缓释制剂的各组分进行具体说明。
本发明中，每100质量份非洛地平固体分散缓释制剂中所述非洛地平的重量含量优选为5～60份，更优选10～50份。文中份皆指质量份。
本发明所述的羟丙甲纤维素(HPMC)包括2906、2910和2208型，平均黏度为5cps～100000cps，包括但不限于HPMCE5～E7，E50、E4M、E10M、K100、K4M、K15M、K100M和K200M等型号。
本发明所述的羟丙基纤维素(HPC)平均黏度为2cps～3,000cps或平均分子量40,000～1,150,000。
所述羟丙基纤维素(HPC)为同种型号的羟丙基纤维素或不同型号的羟丙基纤维素的组合，所述的羟丙基纤维素(HPC)为下列之一或下列二种及以上的组合：HPC-SSL、HPC-ELF、HPC-SL、HPC-L、HPC-JF(JXF)、HPC-LF(LXF)、、HPC-EF(EXF)、HPC-GF(GXF)、HPC-MF(MXF)或HPC-HF(HXF)。
进一步，本发明所述同种型号的羟丙基纤维素为下列之一：HPC-JF(JXF)、HPC-LF(LXF)、HPC-SL或HPC-L。
进一步，本发明所述不同型号的羟丙基纤维素(HPC)的组合包括平均分子量80,000及以下的HPC-SSL、ELF或EF(EXF)与平均分子量95,000以上的HPC-SL、L、JF(JXF)、LF(LXF)、GF(GXF)、MF(MXF)或HF(HXF)组合，优选为下列之一：HPC-EF(EXF)与HPC-GF(GXF)、HPC-EF(EXF)与HPC-MF(MXF)、HPC-EF(EXF)与HPC-HF(HXF)、或HPC-EF(EXF)与HPC-MF(MXF)。
进一步，本发明所述的载体材料为羟丙基纤维素(HPMC)与羟丙甲纤维素(HPC)的组合，所述的羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素的组合包括80,000及以下的HPC-SSL、ELF或EF(EXF)与HPMC E4M、E10M、K4M、K15M、K100M或K200M组合，或平均分子量95,000以上的HPC-SL、L、JF(JXF)、LF(LXF)、GF(GXF)、MF(MXF)或HF(HXF)与HPMCE5～E7，E50、K100的组合。所述的羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素的组合优选为下列组合之一：HPC-EF(EXF)与HPMCK15M、HPC-EF(EXF)与HPMCK100M、HPC-GF(GXF)与HPMCK100M、HPC-GF(GXF)与HPMCE50、HPC-EF(EXF)与HPMCK4M。
进一步，本发明所述每100份非洛地平的固体分散缓释制剂的组成为下列(1)～(5)配方之一：
(1)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)10-45份，余量为HPC-GF(GXF)；
(2)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为25-60份，余量为HPC-MF(MXF)；
(3)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为40-80份，余量为HPC-HF(HXF)。
(4)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为10-45份，余量为HPMCK4M；
(5)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为10-75份，余量为HPMCK15M或HPMCK100M。
本发明的有益效果为：本发明旨在采用热熔挤出法(HME)，以羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素为联合载体，一步法制备非洛地平的固体分散缓释制剂，并以0.3％SDS水溶液为释放介质，获得零级动力学的释药曲线。该法与现有的方法相比，具有的优势在于：1)利用羟丙基纤维素的热塑特性，与羟丙甲纤维素和药物一步热熔挤出制备缓释制剂；2)释药曲线呈零级动力学，释药平稳；3)制剂过程无有机溶剂；4)可根据需要设计适宜的形状；5)制剂处方和制备工艺简单，可连续化生产；6)制得的制剂呈内部多孔，表面致密的不对称结构，吸湿率较物理混合物降低了15％-65％；释药更平稳，以零级动力学缓释释药。
附图说明
图1为单一羟丙基纤维素对释药的影响
图2为HPC-GF(GXF)与HPC-EF(EXF)的组合对释药的影响
图3为HPC-MF(MXF)与HPC-EF(EXF)的组合对释药的影响
图4HPC-HF(HXF)与HPC-EF(EXF)的组合对释药的影响
图5羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素的组合对释药的影响
图6药载比对释药的影响
图7挤出温度对释药的影响。
图8表面积对释药的影响。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 单一羟丙基纤维素对释药的影响
制备：将非洛地平与HPC按上述比例混合，50℃烘箱干燥，测得水分1.5％，160℃热熔挤出仪，50rpm挤出，得表面积147±3mm2条状物。
释放度测定：取非洛地平热熔挤出物，表面积147±3mm2，约相当于含非洛地平10mg，桨法，50rpm，含0.3％SDS的pH6.8PBS 500ml为释放介质，363nm处测定非洛地平的含量，并计算累积释药量，结果如图1所示。
从图1可见，处方1和处方3可维持6h零级动力学释药，但处方2随载药量提高，仅能维持14h零级动力学释药，之后释药达平衡。处方4～处方7均可在24h维持零级动力学释药，但处方6和7释药速率略慢。
实施例2 HPC-GF(GXF)与HPC-EF(EXF)的组合对释药的影响
制备方法和释放度测定方法同实施例1，释药曲线如图2所示。
从图2可见，将高分子量HPC-GF(GXF)与HPC-EF(EXF)联用，处方8维持14h零级动力学释药，处方9～处方11均可获得24小时零级动力学的释药曲线。
实施例3 HPC-MF(MXF)与HPC-EF(EXF)的组合对释药的影响
制备方法和释放度测定方法同实施例1，释药曲线如图3所示。
从图3可见，处方12和13可维持14h零级动力学释药，且24h释药完全。处方14维持24h零级动力学释药。
实施例4 HPC-HF(HXF)与HPC-EF(EXF)的组合对释药的影响
制备方法和释放度测定方法同实施例1，释药曲线如图4所示。
从图4可见，处方15可维持12h零级动力学释药，且释药完全。处方16和17维持24h零级动力学释药，释药速率略慢。
实施例5 羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素的组合对释药的影响
制备方法和释放度测定方法同实施例1，释药曲线如图5所示。
从图5可见，处方18可维持8h零级动力学释药，处方22可维持14h零级动力学释药。处方19、20、22和23可维持24h接近零级动力学释药。处方21、24和25可维持24h零级动力学释药
实施例6 药载比对释药的影响
制备方法和释放度测定方法同实施例1，释药曲线如图6所示。
从图6可见，药载比10:90～50:50，处方24，27和28均可获得24小时零级动力学的释药曲线。但药载比提高至70:30时，释药曲线发生显著改变。
实施例7 挤出温度对释药的影响
将处方24分别于140℃和160℃，50rpm热熔挤出。释放度测定方法同实施例1，结果如图7所示。
从图7可见，温度140℃与160℃对挤出物外观形态和体外释药影响较小。但温度太低或太高，均对挤出物外观有影响。
实施例8 表面积对释药的影响
将处方24的挤出物分别切成剂量10mg，表面积147，156，185，2981mm2。剂量20mg，表面积284mm2的条状。与原料非洛地平直接压制的缓释片对比释放度，结果如图8所示。
从图8可见，表面积为147和284mm2的挤出物可获得零级动力学的释药曲线。继续增大挤出物表面积，释药速率加快。与同处方，同表面积的压制药片相比，非洛地平热熔挤出缓释固体分散缓释制剂释药更平稳，且能释药完全。
此外，还发现热熔挤出物与物理混合物相比，降低了吸湿率15％-65％。
Claims (3)
1.一种非洛地平的固体分散缓释制剂，其特征在于所述非洛地平的固体分散缓释制剂按以下方法制备：将非洛地平和载体材料按比例称取，混合均匀，经烘箱干燥，再热熔挤出得到条状挤出物，即为所述的非洛地平的固体分散缓释制剂，热熔挤出温度为120-200℃；其中每100质量份非洛地平的固体分散缓释制剂中含非洛地平10～50质量份，余量为载体材料，所述每100份非洛地平的固体分散缓释制剂的组成为下列(1)～(5)配方之一：
(1)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)10-45份，余量为HPC-GF(GXF)；
(2)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为25-60份，余量为HPC-MF(MXF)；
(3)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为40-80份，余量为HPC-HF(HXF)；
(4)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为10-45份，余量为HPMCK4M；
(5)非洛地平为10-50份，HPC-EF(EXF)为10-75份，余量为HPMCK15M或HPMCK100M。
2.根据权利要求1所述的非洛地平的固体分散缓释制剂，其特征在于：所述条状挤出物表面积为19-900mm2。
3.根据权利要求1所述的非洛地平的固体分散缓释制剂，其特征在于：所述热熔挤出温度为140-160℃。
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| CN201711061455.4A Active CN107669653B (zh) | 2017-11-02 | 2017-11-02 | 一种非洛地平固体分散缓释制剂及其制备方法 |
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| CN (1) | CN107669653B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102028687A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-04-27 | 浙江昂利康制药有限公司 | 硝苯地平组合物及其制备方法 |
| CN102204868A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-10-05 | 北京化工大学 | 采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺 |
-
2017
- 2017-11-02 CN CN201711061455.4A patent/CN107669653B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102028687A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-04-27 | 浙江昂利康制药有限公司 | 硝苯地平组合物及其制备方法 |
| CN102204868A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-10-05 | 北京化工大学 | 采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| The development of sustained release drug delivery platforms using melt-extruded cellulose-based polymer blends;Wilson M. R.，et al;《Journal of Pharmacy And Pharmacology》;20170131;第69卷(第1期);摘要，第33页右栏第2段、表1，第34页右栏第4段 * |
| 热熔挤出技术制备固体分散体的辅料研究进展;张赫然 等;《现代药物与临床》;20140531;第29卷(第5期);第557-563页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107669653A (zh) | 2018-02-09 |
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