CN102028687A - 硝苯地平组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及硝苯地平组合物及其制备方法。本发明提供了一种新型的硝苯地平的组合物，含有硝苯地平、固体分散体载体羟丙基纤维素和释放速度调节剂，采用热熔挤出技术制备得到。该组合物制备工艺简单，生产周期短，极易工业化大生产、重现性高、无有机溶剂残留，制备的组合物能缓慢持续释放硝苯地平，起到控制体内药物浓度，减少副作用发生的作用。

Description

硝苯地平组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及硝苯地平组合物及其制备方法。

背景技术

医药工业高通量筛选出了很多药物，多数由于生物利用度差而不得不放弃进一步临床研究。造成这种困难的一个重要因素就是低溶解度和低溶出度导致的生物利用度过低。临床上往往需要采用高剂量来达到预期的疗效，导致了不期望的副作用的发生。

目前改善所述可溶性差的药物的所需性质包括但不限于以下技术手段：降低粒度、液体制剂、共溶剂、络合作用、共结晶和固体分散体等。

硝苯地平(Nifedipine，NFP)，为二氢吡啶类钙离子拮抗药，临床广泛应用于高血压及心绞痛等疾病的治疗。NFP系难溶性化合物，其溶解度(pH1-7)极小，约为10-12μg·mL^-1，且很少受pH变化的影响。对于难溶性药物而言，溶出是其吸收的限速过程，选用不同的辅料和生产工艺所制备的制剂溶出度也将不同，因此带来临床疗效的差异。而选用合适的辅料和制备工艺，可促进药物溶出速度，进而提高药物在体内的吸收，提高其疗效。

由于该药有反射性增加心率作用，血液浓度高时，心率就加快，易导致猝死，因此，国内外专家主张硝苯地平最好使用缓释制剂。目前，多数长效硝苯地平属于此类。由于硝苯地平是一种难溶于水的药物，要制成长效缓释片，首先要解决的问题是增加其水溶性，此法先增溶，后加入适量阻滞剂，以防止硝苯地平产生突释现象。其特点是药物在体内缓慢释放，开始释放速度较快，降压效果好，随着时间推移，释放速度逐渐减缓，降压效果也逐渐减弱。文献报道其缓释片多用PVP、HPMC、PEG等高分子材料制备固体分散体，然后添加释放阻滞剂控制药物缓慢释放。目前，常用的剂型还有明胶微球和缓释胶丸：明胶微球是以明胶为夹心骨架，在明胶微球外裹一层乙基纤维素，体外释放符合零级动力学，可维持最低血药浓度10h，避免心率改变等副作用，起效更缓和。缓释胶丸速释部分用水溶性高分子材料，制成水溶性分散体；缓释部分用卵磷脂等油性基质包裹药物，两部分混合，制成软胶丸，具有良好的缓释效果。

以上技术方案虽然可以起到一定的先增溶后缓释效果，但制备方法过于繁琐，生产周期长，出现质量问题的几率较大，极易出现释放过慢或突释现象。传统的固体分散体技术采用熔融法或溶剂法制备而成，但由于制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。

发明内容

本发明提供了一种新型的硝苯地平的组合物及其制备方法，该制剂制备工艺简单，生产周期短，易于工业化大生产、重现性高、无有机溶剂残留，制备的组合物能缓慢持续释放硝苯地平，控制体内药物浓度，减少副作用发生。

本发明的硝苯地平组合物，含有硝苯地平、固体分散体载体和释放速度调节剂。

所述形成固体分散体载体的辅料为聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚氧乙烯共聚物其衍生物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基乙酸共聚物、乙烯-醋酸乙稀共聚物、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、蜡类中一种或其两种及两种以上混合物，优选为纤维素及其衍生物。优选的的纤维素及其衍生物为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素或乙基纤维素。最优选为羟丙基纤维素。

所述释放速度调节剂羟丙基纤维素是由纤维素和环氧丙烷反应而得到的一种非离子型水溶性纤维素醚，由于其特有的性质，被广泛用于崩解剂。在国内外医药领域尚无人采用羟丙基纤维素作为载体制备硝苯地平的固体分散体。本发明将其作为固体分散体载体，同时起到缓控释亲水骨架基质的作用，可改善药物的释放性质，达到缓慢持续释放的效果；且由于其物理性质特殊，坚硬且延展性和热塑性都很好，通过热熔挤出方法制备的组合物，结构更加致密，释放曲线更加稳定；由于其为非离子化合物，所以对PH变化不敏感，释放曲线持续、稳定，不受胃肠道环境的影响，有利于体内血药浓度的平稳。

组合物优选采用热熔挤出技术制备得到。

优选的挤出温度为100～120℃。

所述释放速度调节剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉、硅化微晶纤维素等常见药用辅料。优选微晶纤维素。

硝苯地平和固体分散体载体的重量比为优选为1∶3～10。

硝苯地平、固体分散体载体和释放速度调节剂的重量比优选为1∶3～10∶10～20，更优选为1∶6∶12。

本发明提供的硝苯地平组合物，含有硝苯地平、固体分散体载体和释放速度调节剂。本发明的目的在于提供一种硝苯地平的固体分散体，提高其溶出速度和生物利用度的同时，还能能够保持硝苯地平缓慢释放，维持一定治疗效果。本发明还提供了组合物的制备方法，采用热熔挤出技术制备而成。将固定比例的药物和辅料混合均匀，然后将混合物进料到温度设置适宜的热熔挤出机中，以得到挤出物条棒，冷却后研磨破碎到适宜的粒度，即成组合物。加入或不加入常用的润滑剂、助流剂等混合均匀，制成适宜的人体可接受的剂型，如片剂、胶囊、微丸等。

本发明有益效果

本发明提供了一种新型的硝苯地平的组合物及其制备方法，该制剂制备工艺简单，没有机溶剂残留；制备的组合物能缓慢持续释放硝苯地平，控制体内药物浓度，减少副作用。

附图说明

附图1为不同处方组成和制备方法所得的组合物的累积释放曲线。

附图2为不同挤出温度下所得的组合物的累积释放曲线。

具体实施方式

通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明并不仅限于实施例，或者仅表现为实施例。

实施例1原料药片剂的制备

处方：硝苯地平10g，微晶纤维素180g，硬脂酸镁1.5g。制备方法：将原辅料混合均匀，直接压片。

实施例2溶剂法制备固体分散体

制备方法

将处方量的硝苯地平、羟丙基纤维(

HPC EF，美国Ashland)、微晶纤维素辅料溶于无水乙醇，混合均匀，除去无水乙醇，60℃低温干燥24小时，粉碎至适宜的粒度，与硬脂酸镁混合，压片，即得硝苯地平片。

实施例3热熔挤出法制备固体分散体

挤出温度设定：100℃-120℃-120℃-120℃-120℃

制备方法

将处方量的硝苯地平、羟丙基纤维(

HPC EF，美国Ashland)、微晶纤维素辅料置于同向双螺杆挤出机TE-20(南京科倍隆科亚公司)，分别设定机器各区段至机头的温度，螺杆转速40RPM，挤出物冷却，粉碎至适宜的粒度，与硬脂酸镁混合，压片，即得硝苯地平片。

实施例4不同温度挤出制备固体分散体

处方

硝苯地平        10g

羟丙基纤维素    60g

微晶纤维素      120g

硬脂酸镁        1.5g

                                       

制成            1000片

挤出温度：

处方7    100℃-120℃-140℃-140℃-140℃

处方8    100℃-140℃-180℃-160℃-140℃

处方9    100℃-120℃-120℃-120℃-120℃

制备方法

将处方量的硝苯地平、羟丙基纤维(

HPC EF，美国Ashland)、微晶纤维素辅料置于同向双螺杆挤出机TE-20(南京科倍隆科亚公司)，分别设定机器各区段至机头的温度，螺杆转速40RPM，挤出物冷却，粉碎至适宜的粒度，与硬脂酸镁混合，压片，即得硝苯地平片。

实施例5溶出度测定

色谱条件色谱柱ODS色谱柱(150mm×416mm，5μm)；流动相：甲醇-水(65∶35)；流速：110ml/min；检测波长：238nm；温度：25℃；进样量：20μl；理论塔板数以硝苯地平峰计算为6253，与相邻杂质峰的分离度符合要求。

溶出度检测方法取各处方片剂各6片，按照美国药典USPII法，采用PH值为4.6的缓冲溶液，含1％SLS，温度37℃，转速50转/min，进行溶出实验，于0.5，1，2，4，6，8，12，16，24h取样，补充新鲜溶出介质，过滤，取续滤液，20μl进样，计算累计溶出度。结果见附图1-2。

由附图1可知：各处方释放速度均明显快于原料药直接压片方法制备的片剂，原料直接压片制备的片剂在24h释放度仅为32％。处方1累积释放度大于处方2，处方3累积释放度大于处方4，表明相同制备方法，相同处方组成，不同比例的载体情况下，载体含量高，药物释放越缓慢。相同的处方组成和比例，不同的制备方法情况下，处方1和处方2分别与处方3和处方4溶出度比较可知，处方1和2采用溶剂法制备固体分散体，虽然可显著增加硝苯地平的溶出速度，但是溶出速度过快，不能起到缓慢释放的效果；相对来说，热熔挤出法制备的处方3和处方4的溶出速度较为合适，尤其处方4的溶出速度最为合适，曲线上升缓慢，药物均匀释放。由图可知处方5和处方6采用不同的载体材料代替HPC后，溶出速度加快，均不能满足缓慢释放的效果。综上所述，本发明优选的处方为处方4，可获得适宜的释放效果。

由图2可知：处方7和处方8由于其挤出温度较高，导致药物以分子状态存在于载体中的比例升高，释放速度过快，不能满足持续释放的效果；处方9释药曲线平稳，呈现很好的持续释放效果。综上所述，当挤出温度设定为各区段至机头的温度为100℃-120℃-120℃-120℃-120℃时可达到较好的释药效果。

由以上结果可知，本发明提供的硝苯地平混合物能很好地改善硝苯地平的溶出特性，特别是当处方中含有的硝苯地平、羟丙基纤维素和微晶纤维素的重量比为1∶6∶12时，采用100℃-120℃-120℃-120℃-120℃的挤出温度，制备的固体分散体释放速度最适宜，保证了药物在体内血药浓度的平稳和持续。且从制备方法上看，热熔挤出的制备方法不使用有机溶剂，制备过程简单，易于工业化生产。

Claims (10)

1.一种硝苯地平组合物，含有硝苯地平、固体分散体载体和释放速度调节剂，其特征在于所述固体分散体载体为羟丙基纤维素，采用热熔挤出技术制备得到。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述释放速度调节剂为微晶纤维素。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于硝苯地平和固体分散体载体的重量比为1∶3～10。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于硝苯地平、固体分散体载体和释放速度调节剂的重量比为1∶3～10∶10～20。

5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于硝苯地平、固体分散体载体和释放速度调节剂的重量比为1∶6∶12。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物中各组分配比为：硝苯地平10g，羟丙基纤维素60g，微晶纤维素120g，硬脂酸镁1.5g。

7.权利要求1至6任一所述组合物的制备方法，其特征在于采用热熔挤出技术。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于挤出温度为100～120℃。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于挤出机各区段至机头的温度为100℃-120℃-120℃-120℃-120℃。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于将处方量的硝苯地平、羟丙基纤维素、微晶纤维素置于同向双螺杆挤出机，分别设定机器各区段至机头的温度为100℃-120℃-120℃-120℃-120℃，螺杆转速40RPM，挤出物冷却，粉碎至适宜的粒度，与硬脂酸镁混合既得。

Images