CN102276516A - 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物 - Google Patents
一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102276516A CN102276516A CN2011102388022A CN201110238802A CN102276516A CN 102276516 A CN102276516 A CN 102276516A CN 2011102388022 A CN2011102388022 A CN 2011102388022A CN 201110238802 A CN201110238802 A CN 201110238802A CN 102276516 A CN102276516 A CN 102276516A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- levamlodipine besylate
- preparation
- levamlodipine
- crystal
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 154
- 229950008554 levamlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 154
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 46
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 abstract 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 abstract 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VCOYRKXQRUGBKS-UHFFFAOYSA-N N.[Cl] Chemical compound N.[Cl] VCOYRKXQRUGBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N calcium;1,4-dihydropyridine Chemical group [Ca].C1C=CNC=C1 OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000005955 light diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物。所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。所述的药物组合物包括苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。该晶体改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，采用该晶体制备的片剂具有改善的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式为：
苯磺酸左旋氨氯地平是1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平是目前治疗高血压常用药物。临床应用苯磺酸左旋氨氯地平片主要具有两种作用：一种作用是治疗高血压病，用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用)。另一种作用是治疗心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有许多独特性质而与其它钙拮抗剂有所不同，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越广泛地应用于临床。
CN101559043A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平1-10g，特别优选地2.5g；乳糖50-100g，优选地，67-87g，特别优选地80g；低取代羟丙基纤维素5-55g，优选地20-40g，特别优选地30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2-20g，优选地5g；硬脂酸镁0.5-5g，优选地1.5g。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的溶出度95％以上、产品稳定性好。
CN101721384A公开了用1-20重量份苯磺酸左旋氨氯地平、20-150重量份填充剂、10-100重量份崩解剂、1-10重量份润滑剂，混匀，粉碎，过60-100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片的方法制成的苯磺酸左旋氨氯地平片。与现有片剂生产技术相比，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片可压性、脆碎度、片重差异好，含量均匀，质量稳定。
CN102028662A涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的质量控制方法。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平计)；微晶纤维素25-45g，作为填充剂；羧甲淀粉钠20-40作为崩解剂；硬脂酸镁1-2g，作为润滑剂；本发明针对苯磺酸左旋氨氯地平的性质作出多项改进，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，显著降低了有关物质的限度，在临床上治疗效果更好，使患者降压更平稳。
CN101766582A提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。该片剂是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层的薄膜衣组成，其中片芯中的稀释剂含有硅藻土和微粉硅胶中的一种或两种，还含有药学上可接受的其他辅料，外层薄膜衣占片重的8％-12％，可以起到防潮、避光的作用，使药物稳定性得到很大提高，有关物质明显降低；另外，由于该片剂规格较小，本发明提供的片剂保证了含量均匀度，提高了溶出度，方法简单可控，并使药物的吸湿性明显降低。
但是由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。
为克服上述缺陷，本发明人在对苯磺酸左旋氨氯地平进行了大量的研究后惊喜地制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而在进一步的研究中发现采用该晶体制得的制剂具有改善的生物利用度，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而采用该晶体制备的片剂具有改善的生物利用度。
本发明的第二目的在于提供所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，该方法中引入了超声波，所制得的晶体晶型好，粒径较小，比表面积增大，在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述苯磺酸左旋氨氯地平晶体或采用上述制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的全新药物组合物及其制备方法，该组合物含有苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其疗效较现有技术的制剂更加显著。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯磺酸氨氯地平晶体，其中：所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的制备方法，其中：步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
根据前述的制备方法，其中：步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
根据前述的制备方法，其中：步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种全新药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体或采用本发明所述的制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物包括苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物的组成为：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、微晶纤维素40～120重量份、羧甲淀粉钠30～50重量份和硬脂酸镁1.5重量份，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。
本发明还提供所述药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
以下对本发明进行详细描述：
苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。
本发明人预从原料药的精制处理对其进行改善，在进行了大量的试验后制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，因此，本发明的首要目的就在于提供这种晶体。
具体的说，本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
本发明通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平，而从药效学试验可以看出采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体制备的片剂其疗效显著增强。
其次，本发明还提供所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平。
本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地晶体的粒径为80～120μm。
此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积增大，在随后进行的含有该晶体的片剂的研究中更加惊喜地发现采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
本发明的制备方法中：步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
本发明同时还提供一种全新的药物组合物，该药物组合物含有前述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体或前述制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
本发明所述的全新的药物组合物，包括药理上有效量苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料。
所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
所述的药物组合物优选由如下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、微晶纤维素40～120重量份、羧甲淀粉钠60～90重量份和硬脂酸镁1.5重量份。
更优选，苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5重量份、微晶纤维素50～80重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体5重量份、微晶纤维素50～100重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体5重量份、微晶纤维素70～120重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5重量份、微晶纤维素40～60重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份。
最优选，本发明所述的药物组合物由如下组分组成：
或者，所述的药物组合物由如下组分组成：
其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计，即苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量为6.94重量份，对应于5重量份左旋氨氯地平游离碱。
本发明所述的药物组合物为药剂学上可接受的口服剂型，优选片剂。
本发明所述的片剂是采用如下方法制备的：
(1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60～80目筛，备用；
(2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
(3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
(4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明所述的药物组合物的制备方法，其中：该方法包括如下步骤：
1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
本发明人发现采用上述方法所得到的药物组合物的休止角实测结果为36.5。，粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备片。
步骤5)中所述的压片是将片子硬度控制在5～8kg。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，而采用该晶体制备的片剂其疗效更加显著；
(2)本发明所提供的苯磺酸氨氯地平晶体的制备方法中采用了多种溶剂溶解，并引入了超声波，所制得的晶体晶型好，粒径较小，比表面积增大，在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
(3)本发明所提供的含有上述苯磺酸左旋氨氯地平晶体或采用上述制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的全新药物组合物，组方合理，同时具有降压又能降低尿清蛋白及β2-微球蛋白排泄，提高内生肌酐清除率和靶器官保护作用，是较好的药物组合，该药物组合物具有很有的疗效，稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物的溶出的优点，其制备方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。
附图说明
图1为本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1
注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数；
B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。
对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【制剂实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：
(1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60℃条件下烘2小时，过60目筛，备用；
(2)按处方量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
(3)称取处方量的实施例1制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
(4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度6kg。
【制剂实施例2】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例2所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在65℃条件下烘3小时，过80目筛。
【制剂实施例3】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例3所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在80℃条件下烘4小时，过80目筛。
【制剂实施例4】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例4所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在62℃条件下烘3.8小时，过80目筛。
【制剂实施例5】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例5所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在76℃条件下烘2.2小时，过80目筛。
【制剂实施例6】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例6所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在72℃条件下烘2小时，过80目筛。
【制剂实施例7】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例7所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在66℃条件下烘3.5小时，过80目筛。
【制剂实施例8】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例8所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在68℃条件下烘2.6小时，过70目筛。
试验例1
溶解度试验
试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。
表2、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较
| 溶解度(mg/mL) | |
| 现有技术 | 0.053 |
| 实施例1 | 21.312 |
| 实施例2 | 21.408 |
| 实施例3 | 21.413 |
| 实施例4 | 21.416 |
| 实施例5 | 21.389 |
| 实施例6 | 21.397 |
| 实施例7 | 21.420 |
| 实施例8 | 21.386 |
| 实施例9 | 21.421 |
从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
试验例2
1、仪器与试剂
LCQ Advantage Max液相色谱-质谱联用仪，美国菲尼根公司产品。Heraeus Biofuge stratos高速冷冻离心机，德国Heraeus公司产品。WH-2微量旋涡混合仪，上海沪西分析仪器厂产品。
受试制剂A：本发明制剂实施例2的苯磺酸左旋氨氯地平片，规格：2.5mg·片-1，批号：100810；
受试制剂B：参照本发明制剂实施例2的苯磺酸左旋氨氯地平片，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)；
参比制剂：苯磺酸左旋氨氯地平，商品名：施慧达，规格：2.5mg·片-1，吉林省天风制药有限公司生产。
2、方法
2.1受试者选择
中国健康男性18名，受试者均为男性，年龄为21～27岁，体重55～80kg，身高为165～181cm，无烟酒嗜好。实验前病史询问、体格检查和实验室检查未发现明显异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史以及其他慢性病史。2周内未服任何药物。受试期间统一清淡饮食。受试者试验前均签署知情同意书。试验方案经伦理委员会批准通过。
2.2给药方案与样品采集
采用自身对照、随记交叉试验设计。18名受试者随机分成3组，每组6人，每组受试者按照试验方案在不同试验周期中服用试验制剂和参比制剂。洗脱期为2周，受试者禁食10h后，于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，药物用150～200mL温开水送服，4h后方可进食；每组受试者按自身对照随机交叉三周期试验服用试验制剂或参比制剂，给药剂量为5mg。
服药前(0h)、服药后1、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96和120h从静脉采血4mL，立即离心，分离血浆在-40℃保存。
2.3血样测定、方法学评价及数据处理
参见“左旋氨氯地平片在健康人体的药物动力学及生物等效性”(中南药学2008年10月第6卷第5期)。
3、结果
18名中国健康志愿者口服试验制剂和参比制剂后的主要药物动力学参数见表3。
表3、受试者口服苯磺酸左旋氨氯地平后主要药物动力学参数
从上表可以看出，较参比制剂相比，受试制剂A和受试制剂B的tmax时间较短，最大血药浓度较高，而与受试制剂B相比，受试制剂A——即采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体制备的片剂则显示出更加优良的药动学性质，表明含本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的片剂释放更快、吸收更好，体内生物利用度更高。
对本发明其它制剂实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平片也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
2.一种权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
6.一种全新药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体或权利要求2-5任意一项所述的制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成为：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、微晶纤维素40～120重量份、羧甲淀粉钠30～90重量份和硬脂酸镁1.5重量份，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。
10.一种权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110238802 CN102276516B (zh) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110238802 CN102276516B (zh) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的药物组合物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310106211.9A Division CN103193700B (zh) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体及含有该晶体的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102276516A true CN102276516A (zh) | 2011-12-14 |
| CN102276516B CN102276516B (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=45102306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110238802 Expired - Fee Related CN102276516B (zh) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102276516B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552355A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-07-11 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN102716370A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-10 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种药物组合物及其用途 |
| CN111689894A (zh) * | 2019-03-13 | 2020-09-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型 |
| CN112110850A (zh) * | 2019-06-20 | 2020-12-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平新晶型 |
| CN112451520A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-09 | 浙江诺得药业有限公司 | 一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法 |
| CN113087656A (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6846932B1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-01-25 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of chiral amlodipine salts |
| CN101481348A (zh) * | 2009-01-07 | 2009-07-15 | 南昌弘益科技有限公司 | 苯磺酸左旋氨氯地平生产方法 |
| CN101721384A (zh) * | 2009-12-31 | 2010-06-09 | 南昌弘益科技有限公司 | 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法 |
| CN101805284A (zh) * | 2010-04-19 | 2010-08-18 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物 |
-
2011
- 2011-08-19 CN CN 201110238802 patent/CN102276516B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6846932B1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-01-25 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of chiral amlodipine salts |
| CN101481348A (zh) * | 2009-01-07 | 2009-07-15 | 南昌弘益科技有限公司 | 苯磺酸左旋氨氯地平生产方法 |
| CN101721384A (zh) * | 2009-12-31 | 2010-06-09 | 南昌弘益科技有限公司 | 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法 |
| CN101805284A (zh) * | 2010-04-19 | 2010-08-18 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552355A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-07-11 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN102552355B (zh) * | 2012-03-02 | 2014-01-29 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种用于治疗高血压的药物组合物 |
| CN102716370A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-10 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种药物组合物及其用途 |
| CN111689894A (zh) * | 2019-03-13 | 2020-09-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型 |
| CN111689894B (zh) * | 2019-03-13 | 2023-05-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型 |
| CN112110850A (zh) * | 2019-06-20 | 2020-12-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平新晶型 |
| CN112110850B (zh) * | 2019-06-20 | 2023-05-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平新晶型 |
| CN113087656A (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 |
| CN113087656B (zh) * | 2020-01-09 | 2024-05-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 |
| CN112451520A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-09 | 浙江诺得药业有限公司 | 一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102276516B (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102276516B (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的药物组合物 | |
| CN105792813B (zh) | 一种含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂 | |
| EP3981399A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| CN102335176B (zh) | 一种口服固体药用组合物及其制备方法 | |
| CN1686121A (zh) | 苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法 | |
| CN104173312A (zh) | 一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法 | |
| CN103127018A (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法 | |
| WO2011010324A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof | |
| CN102349902B (zh) | 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103193700B (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体及含有该晶体的药物组合物 | |
| CN106822112B (zh) | 一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法 | |
| CN106018618B (zh) | 草酸艾司西酞普兰片剂组合物和质控方法 | |
| CN102342942B (zh) | 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法 | |
| CN102327272B (zh) | 一种口服固体药用组合物及其制备方法 | |
| CN102349903B (zh) | 一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103249415B (zh) | 包含盐酸乐卡地平和缬沙坦的复合制剂及其制备方法 | |
| CN114652692B (zh) | 一种治疗肝病的药物缓释片及其制备方法和用途 | |
| CN106943356B (zh) | 一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法 | |
| CN102335178B (zh) | 一种口服固体药用组合物及其制备方法 | |
| CN102198107B (zh) | 拉西地平分散片及其制备方法 | |
| CN102266333B (zh) | 一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法 | |
| CN1927301A (zh) | 通脉降脂分散片及其制备方法 | |
| CN102327271B (zh) | 一种左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法 | |
| CN102846624B (zh) | 一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法 | |
| CN102266331B (zh) | 一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 570216 No. 8 factory building, Haikou Free Trade Zone, Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Patentee after: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 570216 No. 8 factory building, Haikou Free Trade Zone, Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Patentee before: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130417 |