CN102276516A - 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物。所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。所述的药物组合物包括苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。该晶体改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，采用该晶体制备的片剂具有改善的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式为：
苯磺酸左旋氨氯地平是1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平是目前治疗高血压常用药物。临床应用苯磺酸左旋氨氯地平片主要具有两种作用：一种作用是治疗高血压病，用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用)。另一种作用是治疗心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有许多独特性质而与其它钙拮抗剂有所不同，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越广泛地应用于临床。
CN101559043A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平1-10g，特别优选地2.5g；乳糖50-100g，优选地，67-87g，特别优选地80g；低取代羟丙基纤维素5-55g，优选地20-40g，特别优选地30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2-20g，优选地5g；硬脂酸镁0.5-5g，优选地1.5g。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的溶出度95％以上、产品稳定性好。
CN101721384A公开了用1-20重量份苯磺酸左旋氨氯地平、20-150重量份填充剂、10-100重量份崩解剂、1-10重量份润滑剂，混匀，粉碎，过60-100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片的方法制成的苯磺酸左旋氨氯地平片。与现有片剂生产技术相比，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片可压性、脆碎度、片重差异好，含量均匀，质量稳定。
CN102028662A涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的质量控制方法。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平计)；微晶纤维素25-45g，作为填充剂；羧甲淀粉钠20-40作为崩解剂；硬脂酸镁1-2g，作为润滑剂；本发明针对苯磺酸左旋氨氯地平的性质作出多项改进，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，显著降低了有关物质的限度，在临床上治疗效果更好，使患者降压更平稳。
CN101766582A提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。该片剂是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层的薄膜衣组成，其中片芯中的稀释剂含有硅藻土和微粉硅胶中的一种或两种，还含有药学上可接受的其他辅料，外层薄膜衣占片重的8％-12％，可以起到防潮、避光的作用，使药物稳定性得到很大提高，有关物质明显降低；另外，由于该片剂规格较小，本发明提供的片剂保证了含量均匀度，提高了溶出度，方法简单可控，并使药物的吸湿性明显降低。
但是由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。
为克服上述缺陷，本发明人在对苯磺酸左旋氨氯地平进行了大量的研究后惊喜地制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而在进一步的研究中发现采用该晶体制得的制剂具有改善的生物利用度，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而采用该晶体制备的片剂具有改善的生物利用度。
本发明的第二目的在于提供所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，该方法中引入了超声波，所制得的晶体晶型好，粒径较小，比表面积增大，在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述苯磺酸左旋氨氯地平晶体或采用上述制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的全新药物组合物及其制备方法，该组合物含有苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其疗效较现有技术的制剂更加显著。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯磺酸氨氯地平晶体，其中：所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的制备方法，其中：步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
根据前述的制备方法，其中：步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
根据前述的制备方法，其中：步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种全新药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体或采用本发明所述的制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物包括苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物的组成为：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、微晶纤维素40～120重量份、羧甲淀粉钠30～50重量份和硬脂酸镁1.5重量份，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。
本发明还提供所述药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
以下对本发明进行详细描述：
苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。
本发明人预从原料药的精制处理对其进行改善，在进行了大量的试验后制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，因此，本发明的首要目的就在于提供这种晶体。
具体的说，本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
本发明通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平，而从药效学试验可以看出采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体制备的片剂其疗效显著增强。
其次，本发明还提供所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平。
本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地晶体的粒径为80～120μm。
此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积增大，在随后进行的含有该晶体的片剂的研究中更加惊喜地发现采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
本发明的制备方法中：步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
本发明同时还提供一种全新的药物组合物，该药物组合物含有前述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体或前述制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
本发明所述的全新的药物组合物，包括药理上有效量苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料。
所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
所述的药物组合物优选由如下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、微晶纤维素40～120重量份、羧甲淀粉钠60～90重量份和硬脂酸镁1.5重量份。
更优选，苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5重量份、微晶纤维素50～80重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体5重量份、微晶纤维素50～100重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体5重量份、微晶纤维素70～120重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5重量份、微晶纤维素40～60重量份、羧甲淀粉钠40～60重量份和硬脂酸镁1.5重量份。
最优选，本发明所述的药物组合物由如下组分组成：
或者，所述的药物组合物由如下组分组成：
其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计，即苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量为6.94重量份，对应于5重量份左旋氨氯地平游离碱。
本发明所述的药物组合物为药剂学上可接受的口服剂型，优选片剂。
本发明所述的片剂是采用如下方法制备的：
(1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60～80目筛，备用；
(2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
(3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
(4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明所述的药物组合物的制备方法，其中：该方法包括如下步骤：
1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
本发明人发现采用上述方法所得到的药物组合物的休止角实测结果为36.5。，粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备片。
步骤5)中所述的压片是将片子硬度控制在5～8kg。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，而采用该晶体制备的片剂其疗效更加显著；
(2)本发明所提供的苯磺酸氨氯地平晶体的制备方法中采用了多种溶剂溶解，并引入了超声波，所制得的晶体晶型好，粒径较小，比表面积增大，在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
(3)本发明所提供的含有上述苯磺酸左旋氨氯地平晶体或采用上述制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的全新药物组合物，组方合理，同时具有降压又能降低尿清蛋白及β2-微球蛋白排泄，提高内生肌酐清除率和靶器官保护作用，是较好的药物组合，该药物组合物具有很有的疗效，稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物的溶出的优点，其制备方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。
附图说明
图1为本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1
注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数；
B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。
对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【制剂实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：
(1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60℃条件下烘2小时，过60目筛，备用；
(2)按处方量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
(3)称取处方量的实施例1制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
(4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度6kg。
【制剂实施例2】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例2所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在65℃条件下烘3小时，过80目筛。
【制剂实施例3】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例3所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在80℃条件下烘4小时，过80目筛。
【制剂实施例4】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例4所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在62℃条件下烘3.8小时，过80目筛。
【制剂实施例5】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例5所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在76℃条件下烘2.2小时，过80目筛。
【制剂实施例6】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例6所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在72℃条件下烘2小时，过80目筛。
【制剂实施例7】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例7所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在66℃条件下烘3.5小时，过80目筛。
【制剂实施例8】苯磺酸左旋氨氯地平片
1、处方
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例8所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在68℃条件下烘2.6小时，过70目筛。
试验例1
溶解度试验
试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。
表2、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较
| 溶解度(mg/mL) | |
| 现有技术 | 0.053 |
| 实施例1 | 21.312 |
| 实施例2 | 21.408 |
| 实施例3 | 21.413 |
| 实施例4 | 21.416 |
| 实施例5 | 21.389 |
| 实施例6 | 21.397 |
| 实施例7 | 21.420 |
| 实施例8 | 21.386 |
| 实施例9 | 21.421 |
从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
试验例2
1、仪器与试剂
LCQ Advantage Max液相色谱-质谱联用仪，美国菲尼根公司产品。Heraeus Biofuge stratos高速冷冻离心机，德国Heraeus公司产品。WH-2微量旋涡混合仪，上海沪西分析仪器厂产品。
受试制剂A：本发明制剂实施例2的苯磺酸左旋氨氯地平片，规格：2.5mg·片-1，批号：100810；
受试制剂B：参照本发明制剂实施例2的苯磺酸左旋氨氯地平片，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)；
参比制剂：苯磺酸左旋氨氯地平，商品名：施慧达，规格：2.5mg·片-1，吉林省天风制药有限公司生产。
2、方法
2.1受试者选择
中国健康男性18名，受试者均为男性，年龄为21～27岁，体重55～80kg，身高为165～181cm，无烟酒嗜好。实验前病史询问、体格检查和实验室检查未发现明显异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史以及其他慢性病史。2周内未服任何药物。受试期间统一清淡饮食。受试者试验前均签署知情同意书。试验方案经伦理委员会批准通过。
2.2给药方案与样品采集
采用自身对照、随记交叉试验设计。18名受试者随机分成3组，每组6人，每组受试者按照试验方案在不同试验周期中服用试验制剂和参比制剂。洗脱期为2周，受试者禁食10h后，于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，药物用150～200mL温开水送服，4h后方可进食；每组受试者按自身对照随机交叉三周期试验服用试验制剂或参比制剂，给药剂量为5mg。
服药前(0h)、服药后1、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96和120h从静脉采血4mL，立即离心，分离血浆在-40℃保存。
2.3血样测定、方法学评价及数据处理
参见“左旋氨氯地平片在健康人体的药物动力学及生物等效性”(中南药学2008年10月第6卷第5期)。
3、结果
18名中国健康志愿者口服试验制剂和参比制剂后的主要药物动力学参数见表3。
表3、受试者口服苯磺酸左旋氨氯地平后主要药物动力学参数
从上表可以看出，较参比制剂相比，受试制剂A和受试制剂B的tmax时间较短，最大血药浓度较高，而与受试制剂B相比，受试制剂A——即采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体制备的片剂则显示出更加优良的药动学性质，表明含本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的片剂释放更快、吸收更好，体内生物利用度更高。
对本发明其它制剂实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平片也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
2.一种权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
6.一种全新药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体或权利要求2-5任意一项所述的制备方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括苯磺酸左旋氨氯地平晶体及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成为：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、微晶纤维素40～120重量份、羧甲淀粉钠30～90重量份和硬脂酸镁1.5重量份，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。
10.一种权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
2)按所述用量称取上述备用的微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
3)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，即得所述的药物组合物。
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