CN113262206A - 硝苯地平制剂的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硝苯地平制剂的制备工艺，属于药物合成技术领域。本发明采用PEG4000和PEG 1500复配后作为固体分散体载体，主要成分以分子状态分布在载体中；选用羧甲基淀粉钠和玉米淀粉为填充辅料，可以显著促进提高原料药的溶出效果，降低对硝苯地平的吸附，协同固体分散体载体，进一步消除对原料药分子吸附作用，改善药物的溶出程度，且溶出速度快。本发明最终使制备的硝苯地平制剂溶出度和溶出速率均进一步提高，可在30分钟内溶出90％以上，最终实现接近100％的溶出效果，显著提高药品生物利用度。

Description

硝苯地平制剂的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种硝苯地平制剂的制备工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度，是目前公认安全有效的一线降压药物之一。目前，临床已考虑到病情和治疗的需要，将硝苯地平制成多种剂型以多种方式给药。由于硝苯地平在水中不溶解，导致常规糖衣片口服起效慢、释药不完全、生物利用度低且副作用大，该剂型正逐渐被控释片、缓释微丸、缓释胶囊所取代，以达到平稳持久的治疗作用。但是这些剂型往往起效较慢，不适用于猝发疾病，如高血压危象、心绞痛、胆绞痛、急性胰腺炎、急性腹泻、胃肠痉挛性绞痛、早产、脑卒中等。因此，硝苯地平难溶于水，在缓释制剂制备过程中需要加入释放阻滞剂，在针对某些疾病治疗时，可能导致药物前期释放慢，不能快速发挥药效。
因此，需要提高显著提高其在水中的溶解度和溶出速率，从而提高硝苯地平的体内生物利用度。关于硝苯地平的溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。而很多辅料，如微晶纤维素、羟丙甲纤维素酯等辅料的加入会影响药物的溶出效果，且不同药物的物理性质不同，因此针对不同的药物之间，对溶出度的影响因素也是不同的。而目前有关解决硝苯地平片药物溶出度的研究并不多，其中在CN201510117370.8硝苯地平片的制备方法中，通过对原材料的粒径的控制，使溶出度有很大的提高，其溶出度可以达到96.3％，但其中并未说明这是在多长时间内的溶出度，因此其中并未研究溶出速率，且对包衣后的增重、溶出度也并未过多研究。
因此，如何对硝苯地平制剂成分的选择，不仅能优化包衣增重反应，确保在较小的包衣增重范围内都能达到包衣目的，良好均匀包裹片芯外，还能显著提供制剂产品的溶出度，可在30分钟内溶出90％以上。
发明内容
为了解决背景技术中的问题，本发明提供了一种硝苯地平制剂的制备工艺，不仅优化包衣增重反应，确保在较小的包衣增重范围内都能达到包衣目的，良好均匀包裹片芯外，还能显著提供制剂产品的溶出度，可在30分钟内溶出90％以上。
为了实现上述目的，本申请采用的技术方案为：
(1)固体分散体载体的制备：按质量比1:2称取PEG4000和PEG1500，加入无水乙醇中搅拌混合溶解，得到辅料溶液；称取硝苯地平加入无水乙醇，加热混合，得到硝苯地平悬浊液；将辅料溶液和硝苯地平悬浊液按质量比1:1混合均匀得混合溶液，将混合溶液真空干燥，控制水分含量小于1％得物料；
辅料溶液的质量浓度为30～50％；硝苯地平悬浊液的质量浓度为30～40％。
(2)使用气流粉碎机对步骤(1)得到的物料进行低温超微粉碎，粉碎至粒径D50在5～8μm，将粉碎后的物料和羧甲基淀粉钠、玉米淀粉按质量比为1:3～10：90～100进行低温混合；在温度20℃以下混合。
(3)配制粘合剂：将称量好的玉米淀粉放在适当的容器中用适量纯化水稀释混匀，混匀冲入100℃左右的纯化水，当淀粉浆已熟时，停止加入，再加入适量纯化水以及称量好的十二烷基硫酸钠至总量为，配制成4％的淀粉浆(g/g)；
其中十二烷基硫酸钠含量为淀粉浆的0.6～1.0％；硝苯地平原料和淀粉浆质量比为100:150～350。
(4)将步骤(2)混合后的物料过100～200目筛，加入高效湿法制粒机内，并加入步骤(3)的粘合剂，其中高效湿法制粒机的预混合时间为5～10分钟，得湿颗粒；预混合搅拌转速(频率)为40Hz，预混合切割转速(频率)为40～50Hz，制粒时间为3～5分钟，制粒搅拌转速(频率)40Hz，制粒切割转速(频率)40～50Hz。
(5)将制成的湿颗粒加入高效沸腾干燥机的进料斗内进行干燥，干燥结束后出料和硬脂酸镁进行整粒操作，整粒后的颗粒全部投入至方锥型混合机混合。
具体为制粒设备的设定加热温度为100℃，干燥时间为10～50分钟，颗粒水分控制范围在3～10％，整粒筛网规格为2.0mm。
硬脂酸镁和硝苯地平的质量比为8～10:1。
(6)压片：将上述整粒后的颗粒进行压片操作，其中压片后硬度为8～35N；
(7)将压制好的片芯倒入高效包衣机内进行薄膜包衣操作。
其中，包衣剂为市售的药用胃溶型薄膜包衣(如：博科林药品)，具有优异的避光防潮作用，且不会影响崩解和药物释放，将包衣机加入纯水，配成15～18％(W/W)固含量的包衣液，用80目筛网过滤，根据增重范围(增重范围2％～4％)，称取包衣液总量；将包衣液泵入喷枪，雾化压力在0.4～0.7MPa之间；
片芯在包衣前5～10分钟加入锅中预热，当片芯温度在30℃左右时即可包衣。
包衣操作：将喷枪置于包衣锅中，调整好喷枪位置，喷枪方向垂直于片床，喷液位置在片床上三分之一处。喷枪和片床距离调整在30cm左右，包衣锅起始转速是1～3转/分钟，以后可逐渐提高包衣锅转速至9转/分钟左右，蠕动泵转速为60～120rpm之间，片床温度控制在30℃～45℃范围内。包衣过程中随时监控片床温度的变化，避免粘片和雾化干燥现象的发生，薄膜衣包衣增重为2％～4％，包衣完成后自然冷却即可。
与现有技术相比，本发明的优异效果为：
本发明采用PEG4000和PEG 1500复配后作为固体分散体载体，主要成分以分子状态分布在载体中；选用羧甲基淀粉钠和玉米淀粉为填充辅料，可以显著促进提高原料药的溶出性，还能降低对硝苯地平的吸附，协同固体分散体载体，进一步消除对原料药分子吸附作用，改善药物的溶出程度，且溶出速度快。本发明最终使制备的硝苯地平制剂溶出度和溶出速率均进一步提高，可在30分钟内溶出90％以上，最终实现接近100％的溶出效果，显著提高药品生物利用度。
具体实施方式
现在结合具体实施对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(1)固体分散体载体的制备：按质量比1:2称取PEG4000和PEG1500，加入无水乙醇中搅拌混合溶解，得到质量浓度为30％的辅料溶液；称取硝苯地平加入无水乙醇，加热混合，得到质量浓度为40％硝苯地平悬浊液；将辅料溶液和硝苯地平悬浊液按质量比1:1混合得混合溶液，将混合溶液真空干燥，控制水分含量小于1％得物料；
(2)使用气流粉碎机对步骤(1)得到的物料进行低温超微粉碎，粉碎至粒径D50在5～8μm，将粉碎后的物料和羧甲基淀粉钠、玉米淀粉按质量比为1:3：95，在15℃进行低温混合；
(3)配制粘合剂：将称量好的玉米淀粉用适量纯化水稀释混匀，混匀冲入100℃左右的纯化水，当淀粉浆已熟时，停止加入，再加入适量纯化水以及称量好的十二烷基硫酸钠至总量配制成4％的淀粉浆(g/g)；其中十二烷基硫酸钠含量为淀粉浆的0.6％；
(4)将步骤(2)混合后的物料过100目筛，加入高效湿法制粒机内，并加入步骤(3)的粘合剂，按硝苯地平原料和淀粉浆质量比为100:200，加入粘合剂；
其中高效湿法制粒机的预混合时间为5分钟，预混合搅拌频率为40Hz，预混合切割频率为45Hz，制粒时间为3分钟，制粒搅拌频率40Hz，制粒切割频率45Hz。
(5)将制成的湿颗粒加入高效沸腾干燥机的进料斗内进行干燥，干燥结束后出料和硬脂酸镁进行整粒操作，整粒后的颗粒全部投入至方锥型混合机混合。硬脂酸镁和硝苯地平的质量比为10:1。具体为制粒设备的设定加热温度为100℃，干燥时间为20分钟，颗粒水分控制范围在5％，整粒筛网规格为2.0mm。
(6)压片：将上述整粒后的颗粒进行压片操作，其中压片后硬度为20N；将压制好的片芯倒入高效包衣机内进行薄膜包衣操作。
其中，包衣剂为市售的药用胃溶型薄膜包衣(如：天津博科林药品包装技术有限公司)，加入纯水，配成16％(W/W)固含量的包衣液，用80目筛网过滤，根据增重范围2％，称取包衣液总量；将包衣液泵入喷枪，雾化压力在0.4～0.7MPa之间；片芯在包衣前10分钟加入锅中预热，当片芯温度在30℃左右时即可包衣，包衣完成后自然冷却即可。
根据药典2010年版，采用浆法测定硝苯地平片的溶出度，溶出介质为0.25％十二烷基硫酸钠溶液，转速为120r/min。采用紫外分光光度法，最大吸收波长为237nm，根据硝苯地平浓度和吸光度之间的关系，检测其溶出度(为常规的检测方法)。检测6片硝苯地平片，30min内的平均溶出度达到92.6％；60min时累计溶出度为99.7％。
实施例2
(1)固体分散体载体的制备：按质量比1:2称取PEG4000和PEG1500，加入无水乙醇中搅拌混合溶解，得到质量浓度为40％的辅料溶液；称取硝苯地平加入无水乙醇，加热混合，得到质量浓度为30％硝苯地平悬浊液；将辅料溶液和硝苯地平悬浊液按质量比1:1混合得混合溶液，将混合溶液真空干燥，控制水分含量小于1％得物料；
(2)使用气流粉碎机对步骤(1)得到的物料进行低温超微粉碎，粉碎至粒径D50在5～8μm，将硝苯地平微粉和羧甲基淀粉钠、玉米淀粉按质量比为1:10：100，在15℃下进行低温混合；
(3)配制粘合剂：将称量好的玉米淀粉用适量纯化水稀释混匀，混匀冲入100℃左右的纯化水，当淀粉浆已熟时，停止加入，再加入适量纯化水以及称量好的十二烷基硫酸钠至总量配制成4％的淀粉浆(g/g)；其中十二烷基硫酸钠含量为淀粉浆的1.0％；
(4)将步骤(2)混合后的物料过150目筛，加入高效湿法制粒机内，并加入步骤(3)的粘合剂，按硝苯地平原料和淀粉浆质量比为100:150加入粘合剂；
其中高效湿法制粒机的预混合时间为8分钟，预混合搅拌频率为40Hz，预混合切割频率为45Hz，制粒时间为3～5分钟，制粒搅拌频率40Hz，制粒切割频率45Hz。
(5)将制成的湿颗粒加入高效沸腾干燥机的进料斗内进行干燥，干燥结束后出料和硬脂酸镁进行整粒操作，整粒后的颗粒全部投入至方锥型混合机混合。硬脂酸镁和硝苯地平的质量比为10:1。
具体为制粒设备的设定加热温度为100℃，干燥时间为30分钟，颗粒水分控制范围在5％，整粒筛网规格为2.0mm。
(6)压片：将上述整粒后的颗粒进行压片操作，其中压片后硬度为20N；将压制好的片芯倒入高效包衣机内进行薄膜包衣操作。
其中，包衣剂为市售的药用胃溶型薄膜包衣(如：天津博科林药品包装技术有限公司)，加入纯水，配成16％(W/W)固含量的包衣液，用80目筛网过滤，根据增重范围3％，称取包衣液总量；将包衣液泵入喷枪，雾化压力在0.6MPa之间；片芯在包衣前7分钟加入锅中预热，当片芯温度在30℃左右时即可包衣，包衣完成后自然冷却即可。
检测6片硝苯地平片(同实施例1)，30min内的平均溶出度达到91.9％；60min时累计溶出度为99.3％。
对比例1
对比例1与实施例1相比，区别在于：将PEG4000和PEG 1500替换成PEG6000，其它操作不变。
检测6片硝苯地平片(同实施例1)，30min内的平均溶出度达到83.6％；60min时累计溶出度为97.2％。
对比例2
对比例2与实施例1相比，区别在于：去除其中的PEG4000，等质量替换成PEG 1500，其它操作不变。
检测6片硝苯地平片(同实施例1)，30min内的平均溶出度达到85.1％；60min时累计溶出度为98.6％。
对比例3
对比例3与实施例1相比，区别在于：去除其中的PEG 1500，等质量替换成PEG4000，其它操作不变.
检测6片硝苯地平片(同实施例1)，30min内的平均溶出度达到72.4％；60min时累计溶出度为91.3％。
对比例4
对比例4与实施例1相比，区别在于：将羧甲基淀粉钠等质量替换成β-环状糊精，其它操作不变。
检测6片硝苯地平片(同实施例1)，30min内的平均溶出度达到87.3％；60min时累计溶出度为96.4％。
对比例5
对比例5与实施例1相比，区别在于：淀粉浆中未加入十二烷基硫酸钠，其它操作不变。
检测6片硝苯地平片(同实施例1)，30min内的平均溶出度达到86.4％；60min时累计溶出度为95.7％。

Claims (7)

1.硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：所述制备步骤为：
(1)固体分散体载体的制备：称取PEG4000和PEG 1500，加入无水乙醇中搅拌混合溶解，得到辅料溶液；称取硝苯地平加入无水乙醇，加热混合，得到硝苯地平悬浊液；将辅料溶液和硝苯地平悬浊液混合均匀得混合溶液，将混合溶液真空干燥，控制水分含量小于1％得物料；
(2)使用气流粉碎机对步骤(1)得到的物料进行低温超微粉碎，粉碎至粒径D50在5～8μm；将粉碎后的物料和羧甲基淀粉钠、玉米淀粉在低温混合，过100～200目筛；
(3)配制粘合剂：再称取玉米淀粉放用适量纯化水稀释混匀，混匀冲入95～100℃的纯化水，当淀粉浆已熟时，停止加入，再加入纯化水以及十二烷基硫酸钠，配制成淀粉浆；
(4)将步骤(2)过筛后的物料加入高效湿法制粒机内，并加入步骤(3)的淀粉浆粘合剂进行造粒，得到湿颗粒；
(5)将制成的湿颗粒加入高效沸腾干燥机的进料斗内进行干燥，干燥结束后出料和硬脂酸镁进行整粒操作，整粒后的颗粒全部投入至方锥型混合机混合；将整粒后的颗粒进行压片操作；
(6)将压制好的片芯倒入高效包衣机内进行薄膜包衣操作。
2.根据权利要求1所述硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：PEG4000和PEG 1500的质量比为1:1；步骤(1)所述的辅料溶液的质量浓度为30～50％；硝苯地平悬浊液的质量浓度为30～40％；辅料溶液和硝苯地平悬浊液按质量比1:1混合。
3.根据权利要求1所述硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：步骤(2)所述的粉碎后的物料和羧甲基淀粉钠、玉米淀粉按质量比为1:3～10：90～100进行低温混合，在温度20℃以下混合。
4.根据权利要求1所述硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：步骤(2)淀粉浆的质量浓度为4％；十二烷基硫酸钠含量为淀粉浆质量的0.6～1.0％；硝苯地平原料和淀粉浆质量比为100:150～350。
5.根据权利要求1所述硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：硬脂酸镁和硝苯地平的质量比为8～10:1。
6.根据权利要求1所述硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：压片后硬度为8～35N。
7.根据权利要求1所述硝苯地平制剂的制备工艺，其特征在于：包衣剂为胃溶型薄膜包衣剂，加入纯水，配成15～18％质量含量的包衣液，根据增重范围2％～4％，称取包衣液总量；将包衣液泵入喷枪，雾化压力在0.4～0.7MPa之间进行包衣处理。
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CN114931559A (zh) * 2022-06-02 2022-08-23 南京白敬宇制药有限责任公司 硝苯地平缓释片优化包衣工艺方法

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