CN105496975A - 一种瑞戈非尼片剂及其制备方法 - Google Patents

一种瑞戈非尼片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种瑞戈非尼片剂及其制备方法，该瑞戈非尼片剂主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼40份、微晶纤维素100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份。本发明的瑞戈非尼片剂，瑞戈非尼为药物活性成分，以微晶纤维素为填充剂、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、聚维酮为固体分散体载体和粘合剂、二氧化硅为助流剂、硬脂酸镁为润滑剂，通过合理调整各组分的用量得到瑞戈非尼片剂；该片剂具有性质稳定、溶出度高、生物利用度高的优点，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。

Description

一种瑞戈非尼片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于瑞戈非尼药物组合物技术领域，具体涉及一种瑞戈非尼片剂，同时还涉及一种瑞戈非尼片剂的制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)，CAS号：1019206-88-2，化学名称：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺。瑞戈非尼是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。
现有技术中常用的是瑞戈非尼一水合物，分子式为C21H15ClF4N4O3·H2O，分子量为500.83，化学结构式如下：
瑞戈非尼一水合物的性状(来源：EMEA)为白色略带粉色或微褐色的固体物质，无吸湿性；其溶解性(来源：FDA)为：几乎不溶于水，微溶于乙腈、甲醇、乙醇和乙酸乙酯，略溶于丙酮；pKa值(来源：日本审评信息)：pKa1：1.3；pKa2：12.0。
瑞戈非尼结构上无亲水基团，故可以推测其水溶性较差；由于其吡啶环上氮原子具有一定碱性能与强酸成盐，故推测其酸性条件下水溶性会增加。瑞戈非尼结构主要上有脲基、苯环、吡啶环、醚键、酰胺键，分子结构非常稳定，唯一需要注意的是吡啶环上的氮可能在氧化条件下生成氮氧化物降解杂质。
现有技术中，含有瑞戈非尼的药物组合物通常是通过口服给药，该给药方式提供了最大舒适性和便利性。但是，由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度(在常用溶剂中几乎不溶)，现有的给药形式活性成分溶出度低，生物利用度不高，且剂型制备困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞戈非尼片剂，活性成分溶出度高，生物利用度高。
本发明的第二个目的是提供一种瑞戈非尼片剂的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种瑞戈非尼片剂，主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼40份、微晶纤维素100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份。
其中，交联羧甲基纤维素钠的用量为内外加的总量；内加交联羧甲基纤维素钠与外加交联羧甲基纤维素钠的质量比为100:60。
优选的，所述聚维酮为聚维酮K25；所述微晶纤维素为微晶纤维素PH101。
一种瑞戈非尼片剂，包括片芯和包衣，所述片芯主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼40份、微晶纤维素100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份；
所述包衣的质量为片芯质量的2.0％～4.0％。
优选的，所述聚维酮为聚维酮K25。
本发明的瑞戈非尼片剂中，瑞戈非尼可采用瑞戈非尼一水合物，规格采用瑞戈非尼(无水物)计。瑞戈非尼一水合物与瑞戈非尼的换算因子为1.037。
所述包衣主要由包衣材料和着色剂组成，所述包衣材料与着色剂的质量比为12～14:0.08～0.093。
所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述着色剂为红氧化铁。
本发明的瑞戈非尼片剂中，片芯中各组分的作用如下：
瑞戈非尼：为药物活性成分。
微晶纤维素：为填充剂，性质稳定，可用于湿法制粒也可用于直接压片；选择微晶纤维素PH101作为填充剂，在保证可压性的同时对片剂崩解有协同作用。
交联羧甲基纤维素钠：为崩解剂，可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，被称为超级崩解剂，其作为辅料影响药物的崩解时间和溶出度。
聚维酮：为水溶型固体分散体载体和粘合剂，其热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备固体分散体；由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态，提高药物溶解度，进而提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。在药物与PVP的共沉淀物中，药物分子与PVP形成氢键的能力与PVP的分子量的大小有关，分子量越小越易形成氢键，形成的共沉淀物的溶出速率越高。因此，优选聚维酮为聚维酮K25；通过调整其用量，提高药物的溶出度。
二氧化硅：为助流剂，二氧化硅是一种高纯度、流动性好的白色粉末，在片剂制备过程中是很好的流动促进剂，可以改善颗粒流动性。
硬脂酸镁：为润滑剂，性质稳定。
本发明的瑞戈非尼片剂，瑞戈非尼为药物活性成分，以微晶纤维素为填充剂、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、聚维酮为固体分散体载体和粘合剂、二氧化硅为助流剂、硬脂酸镁为润滑剂，通过合理调整各组分的用量得到瑞戈非尼片剂；该片剂具有性质稳定、溶出度高、生物利用度高的优点，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。
一种上述的瑞戈非尼片剂的制备方法，包括下列步骤：
1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚维酮，溶于丙酮与乙醇的质量比为1:1的混合溶剂中，得溶液；
2)将100重量份的微晶纤维素和100重量份的交联羧甲基纤维素钠混合后置于流化床中，采用步骤1)所得溶液进行喷雾造粒，干燥得药物颗粒；
3)将步骤2)所得药物颗粒与60重量份的交联羧甲基纤维素钠和3重量份的二氧化硅混合后，再加入4重量份的硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得片芯。
所述混合溶剂的用量为：瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为1:15～20。
上述制备方法中，微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠采用三维混合机进行混合，混合频率为30Hz，混合时间为10～15min；药物颗粒与交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅采用三维混合机进行混合，混合频率为30Hz，混合时间为10～15min；再加入硬脂酸镁后，混合频率为30Hz，混合时间为5～15min。
步骤2)中，所述喷雾造粒的雾化压力为1.0～2.5kg/cm2，进风温度为45～55℃。雾化压力的大小会影响喷雾造粒时颗粒粒度分布，雾化压力大，颗粒易被吹散，颗粒细；雾化压力小，雾滴大，易导致制备的颗粒的粒度偏大。进风温度的高低会影响喷雾液滴干燥的快慢，进风温度高，易导致喷雾干燥，使制备的颗粒的粒度小；进风温度低，物料干燥慢，易导致颗粒粘连，使制备的颗粒的粒度大。喷雾造粒时，雾化压力为1.0～2.5kg/cm2，进风温度为45～55℃，制备的颗粒的休止角均小于40度，能够满足压片时对颗粒流动性的要求。
步骤2)中，所述喷雾造粒的进液速度为30～40rpm。喷雾造粒时进液速度的快慢会影响制备的颗粒的大小。当进液速度为30～40rpm，制备的颗粒的粒度分布能够满足压片的要求。
步骤2)中，所述干燥的温度为60℃，干燥的时间为60～120min。干燥后，药物颗粒的含水量不超过4.0％。进液速度越快，颗粒干燥的时间越长，颗粒干燥时间在60～120min范围内，颗粒水分均符合要求，
步骤3)中，加入硬脂酸镁后，混合的时间为10～15min。
步骤3)中，所得片芯的硬度为80～120N。
上述的制备方法中，所用的混合溶剂中，乙醇后续干燥过程中除去，在所得片芯中没有出现；丙酮在所得片芯中的残留质量百分比不超过0.5％。
所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，还包括：采用包衣混合液对所得片芯进行包衣，即得片剂；所述包衣混合液是由包衣材料、着色剂和水混合制成的。所述包衣混合液中，包衣材料、着色剂与水的质量比为12～14:0.08～0.093:87～103。
所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述着色剂为红氧化铁。
包衣采用包衣机，控制参数为：进风温度为50℃，片床温度为35～40℃，包衣锅转速为3～8rpm，雾化压力为0.1～0.15MPa。包衣结束后继续烘干15min，以控制包衣增重。
所得瑞戈非尼片剂为粉红色薄膜包衣片，规格以瑞戈非尼无水物计为40mg/片；主要用于治疗治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤。所得瑞戈非尼片剂包装的密闭系统为瓶盖带分子筛干燥剂的高密度聚乙烯瓶。
本发明的瑞戈非尼片剂的制备方法，是采用共沉淀的方法制备药物的固体分散体，明显提高其溶出度；主要步骤是将瑞戈非尼和聚维酮溶于丙酮与乙醇配成混合溶剂制成溶液，采用流化床喷雾造粒的工艺制得药物颗粒，再将药物颗粒与外加辅剂混合均匀压片，将药物制成固体分散体；所得片剂具有性质稳定、溶出度高、生物利用度高的优点；该制备方法工艺简单，操作方便，生产成本低，重现性好，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中，所用的胃溶型薄膜包衣预混剂(白色)为上海卡陆康包衣技术有限公司生产的欧巴代牌号：201A180012；其成分主要为：滑石粉、二氧化钛、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠、聚乙烯醇、单硬脂酸甘油酯。采用该包衣材料制成的薄膜包衣具有遮光、防潮、使片剂表面美观等特点。
具体实施方式中，所用微晶纤维素PH101购自德国瑞登梅尔父子公司，聚维酮K25购自巴斯夫欧洲公司；所用的水均为纯化水。
具体实施方式中，混合使用三维运动混合机，型号为SYH-10或SYH-20-50(常州市创干微波干燥设备有限公司)；造粒使用多功能流化床，型号为WBF-Ⅱ(重庆英格造粒包衣技术有限公司)；压片使用旋转式压片机，型号为ZPW-23(上海天祥健台制药机械有限公司)；包衣使用高效包衣机，型号为BG1-5(北京航空制造工程研究所)。
具体实施方式中，所用瑞戈非尼原料药为瑞戈非尼一水合物，对其溶解度进行检测，结果如表1所示。
表1瑞戈非尼溶解度测定结果
注：漏槽条件浓度为：>133.3μg/ml；0.1％SDS是指含SDS质量百分比为0.1％。
从表1可以看出，瑞戈非尼原料药在不同介质中的溶解度均为几乎不溶，因此其药剂制备困难，口服给药形式活性成分溶出率低，生物利用率不高。
实施例1
本实施例的瑞戈非尼片剂，包括片芯和包衣，所述片芯主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼一水合物41.5份(以瑞戈非尼计为40份)、微晶纤维素PH101100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮K25160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份；所述包衣的质量为片芯质量的2.92％；所述包衣主要由包衣材料和着色剂组成，包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂，着色剂为红氧化铁；胃溶型薄膜包衣预混剂与红氧化铁的质量比为13.962:0.093。
本实施例的瑞戈非尼片剂的制备方法，包括下列步骤：
1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚维酮K25，溶于丙酮与乙醇的质量比为1:1的混合溶剂中，得溶液；所述混合溶剂是由300重量份丙酮和300重量份乙醇混合制成的；
2)将100重量份的微晶纤维素PH101和100重量份的(内加)交联羧甲基纤维素钠置于三维混合机中，在30Hz混合频率下混合15min，后置于流化床中，采用步骤1)所得溶液进行喷雾造粒，喷雾造粒过程中控制进风温度为45℃，进液速度为30rpm，雾化压力为1.5kg/cm2，后60℃干燥60min，得药物颗粒；所得药物颗粒的含水量低于4.0％；
3)将步骤2)所得药物颗粒与60重量份的交联羧甲基纤维素钠(外加)、3重量份的二氧化硅置于三维混合机中，在30Hz混合频率下混合10min，再加入4重量份的硬脂酸镁，在30Hz混合频率下混合10min至混合均匀，以16*6.5mm异型冲压片，即得片芯；所得片芯的硬度为90～120N；
4)将步骤3)所得片芯置于包衣锅中，采用包衣混合液对片芯进行包衣，包衣过程中控制进风温度为50℃、片床温度为35℃、包衣锅转速5rpm、雾化压力为0.15MPa；包衣结束后在包衣锅内继续烘干15min，使包衣质量为片芯质量的2.92％；所述包衣混合液中，胃溶型薄膜包衣预混剂、红氧化铁与水的质量比为13.962:0.093:102.29。
其中，所述包衣混合液的制备方法，是将胃溶型薄膜包衣预混剂、红氧化铁置于配方量的水中，搅拌剪切使其混合均匀，即得。
本实施例所得片剂为粉红色异形薄膜衣片(速释片)，规格以瑞戈非尼(无水物)计为40mg/片；包装为高密度聚乙烯瓶(瓶盖带分子筛干燥剂)，包装规格：28片/瓶。
对本实施例所得片剂的溶出度进行检测，结果如表2所示。
表2实施例1所得瑞戈非尼片剂的溶出度检测结果
溶出度(％)
时间(min) 桨法；50rpm；0.05％SDS、pH4.5醋酸盐缓冲液
5 28.0
10 54.4
15 73.8
30 96.7
45 97.7
60 99.1
溶出现象 约25min溶蚀完全
从表2可以看出，实施例1所得瑞戈非尼片剂的溶蚀时间短，溶出率高。
实施例2
本实施例的瑞戈非尼片剂，包括片芯和包衣，所述片芯主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼一水合物41.5份(以瑞戈非尼计为40份)、微晶纤维素PH101100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮K25160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份；所述包衣的质量为片芯质量的2.58％；所述包衣主要由包衣材料和着色剂组成，包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂，着色剂为红氧化铁；胃溶型薄膜包衣预混剂与红氧化铁的质量比为12:0.08。
本实施例的瑞戈非尼片剂的制备方法，包括下列步骤：
1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚维酮K25，溶于丙酮与乙醇的质量比为1:1的混合溶剂中，得溶液；所述混合溶剂是由300重量份丙酮和300重量份乙醇混合制成的；
2)将100重量份的微晶纤维素PH101和100重量份的(内加)交联羧甲基纤维素钠置于三维混合机中，在30Hz混合频率下混合10min，后置于流化床中，采用步骤1)所得溶液进行喷雾造粒，喷雾造粒过程中控制进风温度为50℃，进液速度为35rpm，雾化压力为2.0kg/cm2，60℃干燥90min，得药物颗粒；所得药物颗粒的含水量低于4.0％；
3)将步骤2)所得药物颗粒与60重量份的(外加)交联羧甲基纤维素钠、3重量份的二氧化硅置于三维混合机中，在30Hz混合频率下混合15min，再加入4重量份的硬脂酸镁，在30Hz混合频率下混合10min至混合均匀，以16*6.5mm异型冲压片，即得片芯；所得片芯的硬度为80～100N；
4)将步骤3)所得片芯置于包衣锅中，采用包衣混合液对片芯进行包衣，包衣过程中控制进风温度为50℃、片床温度为35℃、包衣锅转速3rpm、雾化压力为0.1MPa；包衣结束后在包衣锅内继续烘干15min，使包衣质量为片芯质量的2.58％；所述包衣混合液中，胃溶型薄膜包衣预混剂、红氧化铁与水的质量比为12:0.08:87.92。
其中，所述包衣混合液的制备方法，是将胃溶型薄膜包衣预混剂、红氧化铁置于配方量的水中，搅拌剪切使其混合均匀，即得。
本实施例所得片剂为粉红色异形薄膜衣片(速释片)，规格以瑞戈非尼(无水物)计为40mg/片；包装为高密度聚乙烯瓶(瓶盖带分子筛干燥剂)，包装规格：28片/瓶。
对本实施例所得片剂的溶出度进行检测，结果如表3所示。
表3实施例2所得瑞戈非尼片剂的溶出度检测结果
从表3可以看出，实施例2所得瑞戈非尼片剂在盐酸、缓冲液及水中均具有较短的溶蚀时间和高的溶出率。
将本实施例所得瑞戈非尼片剂分别置于40℃、光照、RH75％和RH92.5％条件下进行稳定性考察和溶出度检测，检测结果如表4、5所示。
表4实施例2所得瑞戈非尼片剂的稳定性检测结果
从表4可以看出，本实施例所得瑞戈非尼片剂在各种条件下均无明显变化，说明本品对光、湿稳定，药品稳定性强，便于储存和运输。
表5实施例2所得瑞戈非尼片剂在影响因素条件下溶出度测定结果
从表5可以看出，本实施例所得瑞戈非尼片剂在各种影响因素条件下，溶出度与室温条件下相比无明显变化，说明本品质量稳定性好，药物溶出度高。
实施例3
本实施例的瑞戈非尼片剂，包括片芯和包衣，所述片芯主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼一水合物41.5份(以瑞戈非尼计为40份)、微晶纤维素PH101100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮K25160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份；所述包衣的质量为片芯质量的2.58％；所述包衣主要由包衣材料和着色剂组成，包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂，着色剂为红氧化铁；胃溶型薄膜包衣预混剂与红氧化铁的质量比为12:0.08。
本实施例的瑞戈非尼片剂的制备方法，包括下列步骤：
1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚维酮K25，溶于丙酮与乙醇的质量比为1:1的混合溶剂中，得溶液；所述混合溶剂是由300重量份丙酮和300重量份乙醇混合制成的；
2)将100重量份的微晶纤维素PH101和100重量份的(内加)交联羧甲基纤维素钠置于三维混合机中，在30Hz混合频率下混合15min，后置于流化床中，采用步骤1)所得溶液进行喷雾造粒，喷雾造粒过程中控制进风温度为55℃，进液速度为40rpm，雾化压力为2.5kg/cm2，60℃干燥120min，得药物颗粒；所得药物颗粒的含水量低于4.0％；
3)将步骤2)所得药物颗粒与60重量份的(外加)交联羧甲基纤维素钠、3重量份的二氧化硅置于三维混合机，在30Hz混合频率下混合10min后，再加入4重量份的硬脂酸镁，在30Hz混合频率下混合5min至混合均匀，以16*6.5mm异型冲压片，即得片芯；所得片芯的硬度为80～100N；
4)将步骤3)所得片芯置于包衣锅中，采用包衣混合液对片芯进行包衣，包衣过程中控制进风温度为50℃、片床温度为40℃、包衣锅转速8rpm、雾化压力为0.15MPa；包衣结束后在包衣锅内继续烘干15min，使包衣质量为片芯质量的2.58％；所述包衣混合液中，胃溶型薄膜包衣预混剂、红氧化铁与水的质量比为12:0.08:87.92。
其中，所述包衣混合液的制备方法，是将胃溶型薄膜包衣预混剂、红氧化铁置于配方量的水中，搅拌剪切使其混合均匀，即得。
本实施例所得片剂为粉红色异形薄膜衣片(速释片)，规格以瑞戈非尼(无水物)计为40mg/片；包装为高密度聚乙烯瓶(瓶盖带分子筛干燥剂)，包装规格：28片/瓶。
采用本实施例的方法制备三个批次的产品，检测结果如表6、7所示。
表6实施例3所得瑞戈非尼片剂检测结果
表7实施例3所得瑞戈非尼片剂有关物质检测结果
从表6、7可以看出，本实施例所得产品的有关物质均符合相关规定。
本实施例所得三个批次的瑞戈非尼片剂的溶出度检测结果如表8所示。
表8实施例3所得瑞戈非尼片剂的溶出度检测结果
从表8可以看出，实施例3所得瑞戈非尼片剂在不同介质中均具有较短的溶蚀时间和高的溶出率。
对本实施例所得三个批次的片芯含量均匀度、溶出度及薄膜衣片的溶出度、水分进行检测，结果如表9所示。
表9实施例3中片芯含量均匀度、溶出度及薄膜衣片的溶出度、水分检测结果
通过片芯含量均匀度测定结果可以看出，该制备方法制备的颗粒的粒度能够满足压片的要求；通过片芯和薄膜衣片的溶出度对比结果可以看出，薄膜衣增重不会对药物的溶出产生影响。
实验例1
本实验例对实施例1-3的瑞戈非尼片剂制备方法的收率进行统计，结果如表10所示。
表10实施例1-3的瑞戈非尼片剂制备方法的收率
从表10可以看出，本发明的瑞戈非尼片剂的制备方法，收率高，生产成本低，适合大规模工业化生产。
实验例2
本实验例对本发明的瑞戈非尼片剂的制备方法中的各技术参数进行优选。如无特殊说明，原料配比及制备方法中技术参数同实施例1。
1、药物与混合溶剂的质量比
本实验例考察原料药在不同比例的乙醇和丙酮配成的混合溶剂中的溶解情况，结果如表11所示。
表11原料药在不同比例的乙醇和丙酮配成的混合溶剂中的溶解情况
从表11中可以看出，药物与混合溶剂的质量比在1:15～20，药物能够完全溶解；如使用更多的混合溶剂，将无法满足包衣时间及溶剂残留的要求，因此药物与混合溶剂的质量比优选在1:15～20。
2、混合溶剂中乙醇与丙酮的质量比
由于丙酮易挥发，采用该溶剂喷雾造粒时不易制备成颗粒，因此考擦不同比例的混合溶剂制备的颗粒的粒径分布，确定乙醇和丙酮的比例。参照流化床喷雾造粒法，采用微晶纤维素进行空白造粒，粘合剂的浓度定约为23.0％，固定雾化压力(如实施例1)，考察制备的颗粒的粒度分布，具体结果如表12所示。
表12不同比例的混合溶剂制备的颗粒的粒度分布情况
从表12可以看出，溶剂中丙酮所占的比例越高，其制备的颗粒的粒度越细，同时考虑溶解度及生产的安全性，混合溶剂中，优选乙醇与丙酮的质量比为1:1。
3、喷雾造粒的雾化压力
造粒时雾化压力的大小会影响颗粒的粒度分布，雾化压力大，含药颗粒易被吹成细粉，颗粒流动性差；雾化压力小，喷雾液滴大，颗粒易聚团。考察了不同雾化压力条件下的颗粒的粒度分布和颗粒休止角，结果如表13所示。
表13不同雾化压力制备的颗粒的粒度分布和休止角测定结果
从表13可以看出，不同雾化压力制备的颗粒的休止角均小于40度，能够满足压片时对颗粒流动性的要求。
4、喷雾造粒的进风温度
进风温度的高低会影响喷雾液滴干燥的快慢，进风温度高，易导致喷雾干燥，使制备的颗粒的粒度小；进风温度低，物料干燥慢，易导致颗粒粘连，使制备的颗粒的粒度大，因此需考察喷雾造粒时的进风温度对颗粒粒度的影响，结果如表14所示。
表14不同进风温度条件下的颗粒的粒度分布测定结果
从表14可以看出，不同进风温度制备的颗粒的休止角均小于40度，能够满足压片时对颗粒流动性的要求。
5、喷雾造粒的进液速度
喷雾造粒时进液速度的快慢会影响制备的颗粒的大小，因此考察了进液速度对颗粒的粒度分布和颗粒休止角的影响。结果如表15所示。
表15不同进液速度条件下的颗粒粒度分布和休止角测定结果
从表15可以看出，当进液速度过慢时，制备颗粒的细粉较多，流动性较差；进液速度为30-40rpm时，制备的颗粒的粒度分布能够满足压片的要求。
6、喷雾造粒后的干燥时间
进液速度越快，颗粒干燥的时间越长，因此考察了进液速度为40rpm条件下制备的颗粒在不同干燥时间的颗粒水分，设定进风温度为60℃，结果如表16所示。
表16不同干燥时间的颗粒水分测定结果
干燥时间 水分(<4.0％)
60min 3.6％
90min 2.4％
120min 2.1％
从表16可以看出，颗粒干燥时间在60-120min范围内，颗粒水分均符合要求。
具体实施方式中，各种检测项目所用的方法及参考标准如表17所示。
表17检测项目所用的方法及参考标准

Claims (10)

1.一种瑞戈非尼片剂，其特征在于：主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼40份、微晶纤维素100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份。
2.一种瑞戈非尼片剂，其特征在于：包括片芯和包衣，所述片芯主要由以下重量份数的组分组成：瑞戈非尼40份、微晶纤维素100份、交联羧甲基纤维素钠160份、聚维酮160份、二氧化硅3份、硬脂酸镁4份；
所述包衣的质量为片芯质量的2.0％～4.0％。
3.根据权利要求2所述的瑞戈非尼片剂，其特征在于：所述包衣主要由包衣材料和着色剂组成，所述包衣材料与着色剂的质量比为12～14:0.08～0.093。
4.根据权利要求3所述的瑞戈非尼片剂，其特征在于：所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述着色剂为红氧化铁。
5.一种如权利要求1所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚维酮，溶于丙酮与乙醇的质量比为1:1的混合溶剂中，得溶液；
2)将100重量份的微晶纤维素和100重量份的交联羧甲基纤维素钠混合后置于流化床中，采用步骤1)所得溶液进行喷雾造粒，干燥得药物颗粒；
3)将步骤2)所得药物颗粒与60重量份的交联羧甲基纤维素钠和3重量份的二氧化硅混合后，再加入4重量份的硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得片芯。
6.根据权利要求5所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂的用量为：瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为1:15～20。
7.根据权利要求5所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，其特征在于：所述喷雾造粒的雾化压力为1.0～2.5kg/cm2，进风温度为45～55℃。
8.根据权利要求5所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述干燥的温度为60℃，干燥的时间为60～120min。
9.根据权利要求5所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所得片芯的硬度为80～120N。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，其特征在于：还包括：采用包衣混合液对所得片芯进行包衣，即得片剂；所述包衣混合液是由包衣材料、着色剂和水混合制成的。
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