CN103961351A - 阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，其制备步骤包括主料的配制、辅料的配制、压制颗粒、过筛并重复压制颗粒、压片和包衣等工序。本发明的方法在阿莫西林克拉维酸钾片的制粒、压片过程中加强了控制，并重复破碎、过筛和筛取细粉压制颗粒，同时引用了新型包衣技术解决了阿莫西林克拉维酸钾片湿度可控性差、产品不稳定的弊端，保证了药品的质量，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法。
背景技术
阿莫西林克拉维酸钾适用于β-内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎等。β-内酰胺酶金葡菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属所致的尿路和皮肤软组织感染等，亦可用于肠球菌所致的轻、中度感染。
β-内酰胺类抗菌药物由于疗效好、安全可靠、不良反应少，是临床应用最广泛的抗菌药物。然而长期使用这类抗生素使细菌产生了耐药性，从而大大降低了它们的疗效。β-内酰胺类抗生素的耐药性系因细菌的耐药菌株产生β-内酰胺酶，此酶使β-内酰胺类抗生素水解失活。克拉维酸钾是一种优秀的β-内酰胺酶抑制剂，使此类抗生素不发生水解失活。阿莫西林与克拉维酸钾的复方制剂能抑制β-内酰胺酶破坏阿莫西林，从而扩大了阿莫西林的抗菌谱，增强其抗菌强度。目前，阿莫西林与克拉维酸钾的配比有2：1、4：1、5：1、7：1、8：1、10：1等，其中7:1配比的制剂具有疗效好，不良反应发生率较低，已成为用于临床治疗产酶耐药菌及敏感菌引起的中、重度感染的优选抗菌药物。例如，白云山口服抗菌消炎药系列产品之一的阿莫西林与克拉维酸钾片7:1配比的“抗之霸”阿莫西林克拉维酸钾片，对耐药菌更有效，抗菌消炎效果更好，已成为治疗产酶耐药菌及敏感菌引起的中、重度感染的优选抗菌药物。其中，阿莫西林与氨苄西林的抗敏感微生物的作用类似，主要作用在微生物的繁殖阶段，通过抑制细胞壁粘多肽的生物合成而起作用；克拉维酸钾具有青霉素类似的β-内酰胺结构，能通过阻断β-内酰胺酶的活性部位，使大部分细菌所产生的这些酶失活，尤其对临床重要的、通过质粒介导的β-内酰胺酶作用更好。
普通阿莫西林克拉维酸钾的片剂和胶囊制剂是常用的剂型，但其自身存在一定的缺点，遇水不能迅速崩解；还由于阿莫西林及克拉维酸钾均具有强引湿性，稳定性又极差。因此，制剂加工工艺及条件极为重要。现有技术有一种直接压片的方法，即将粉末状的物料细粉直接压成片剂，但是由于阿莫西林与克拉维酸钾原药粉的流动性和可压性较差，直接压片时容易产生顶裂、粘冲等现象，且片剂外观品相也不理想。
发明内容
本发明人在研究过程中发现，可通过改进阿莫西林克拉维酸钾片剂的生产工艺，在制粒、压片等方面进行改进和加强控制，同时引用包衣技术，解决了阿莫西林克拉维酸钾片湿度可控性差、产品不稳定的缺陷，保证了药品的质量，以及提高了生产效率。
本发明是基于发明人的上述研究而完成的，其目的在于提供一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，通过如下步骤制得：
(a)主料的配制：取阿莫西林和克拉维酸钾，按重量份计阿莫西林70～105份，将阿莫西林与克拉维酸钾以7:1的重量份比混合；
(b)辅料的配制：按重量份取微晶纤维素27～32份，交联羧甲基纤维素钠1～3份，微粉硅胶1～3份，硬脂酸镁2～4份；
(c)压制颗粒：按处方比例将主料与内加部分的微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，在相对湿度不高于33％条件下压制颗粒；
(d)过筛并重复压制颗粒：将步骤(c)所得的颗粒粉碎后过筛，筛取16目至60目的细粉再次压制颗粒；
(e)压片：将步骤(d)所得的颗粒按处方比例与作为外加部分的辅料混匀，用21.5mmX10mmX2mm长胶囊形冲头压片，即得素片；
(f)包衣：取包衣粉配合乙醇制成浓度为7％(w/v)的包衣液，用此包衣液在包衣锅中将素片包衣。
步骤(b)中控制相对湿度的目的在于克服阿莫西林及克拉维酸钾的强引湿性，增强原料药的流动性。
步骤(d)中反复粉碎、过筛并压制颗粒，使药粉的流动性和均匀性得到进一步增强。
进一步，所述的制备方法，步骤(b)中，所述辅料在配制之前，其中的微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和微粉硅胶在80℃干燥4小时后过80目筛，硬质酸镁60℃干燥4小时后过200目筛。
进一步，所述的制备方法，步骤(d)中，所述粉碎后的颗粒先过16目筛，筛取60目以下细粉重新压片制粒，再重复破碎、过筛、筛取细粉压制颗粒，至98％颗粒为16-60目大小。
进一步，所述的制备方法，步骤(f)中，所述包衣粉为Opadry whiteOY-C-7000A包衣粉，所述乙醇的质量浓度为95％。
进一步，所述的制备方法，步骤(f)中，所述包衣时控制进风温度78-82℃，片床温度36-40℃，雾化压力2-5bar。
进一步，所述的制备方法，步骤(f)中，所述包衣时进料流速6-7g/min，干燥薄膜衣重量相当于总片重的3％。
本发明的有益效果在于：本发明针对阿莫西林与克拉维酸钾强引湿性和稳定性差的不良特点，对阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法进行了改进，不同于传统的将粉末状的物料细粉直接压成片剂的方法。本发明的方法在阿莫西林克拉维酸钾片剂的制粒、压片过程中加强了控制，并重复破碎、过筛和筛取细粉压制颗粒，同时引用了新型包衣技术解决了阿莫西林克拉维酸钾片湿度可控性差、产品不稳定的弊端，保证了药品的质量，提高了生产效率。本发明还减少了辅料的组分数量，因此减少了患者的服用量，减少了服用后辅料带来的副作用。
具体实施方式
以下所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，通过如下步骤制得：
阿莫西林克拉维酸钾片处方：阿莫西林875g，克拉维酸钾125g，微晶纤维素226.6g，微粉硅胶10.0g，交联羧甲纤维素钠29.0g，硬脂酸镁14.5g。其中，微晶纤维素内加部分为212.1g，外加部分为14.5g；硬脂酸镁内加部分7.25g，外加部分7.25g。
上述原料药可供生产1000片阿莫西林克拉维酸钾片剂。用于生产阿莫西林克拉维酸钾片的包衣材料为Colorcon公司Opadry white OY-C-7000A。包衣粉由羟丙甲纤维2910(5CPS)、二氧化钛、乙基纤维素(10CPS)、邻苯二甲酸二乙酯组成。
具体的制备工艺如下：
(a)主料的配制：将阿莫西林与克拉维酸钾混合得混粉，测定两组分含量后计算投料量；
(b)辅料的配制：微晶纤维素(PH101)、交联羧甲纤维素钠和微粉硅胶于80℃干燥4小时后过80目筛，硬质酸镁于60℃干燥4小时后过200目筛，所述辅料经上述处理后备用；
(c)压制颗粒：按处方比例将混粉、微晶纤维素(内加部分)、硬脂酸镁(内加部分)混匀，在相对湿度不高于33％条件下压制颗粒；
(d)过筛并重复压制颗粒：将步骤(c)所得颗粒破碎后过16目筛，再筛取60目以下细粉重新压片制粒，重复破碎、过筛、筛取细粉压制颗粒，至98％颗粒为16目至60目大小；
(e)压片：颗粒按处方比例与外加部分辅料混匀，用21.5mmX10mmX2mm长胶囊形冲头压片，即得素片(片芯)；
(f)包衣：取Opadry white OY-C-7000A包衣粉用95％乙醇配制成浓度为7％(w/v)包衣液，用此包衣液在普通包衣锅中将片芯包衣。
步骤(f)包衣时，控制进风温度78至82℃，片床温度36至40℃，雾化压力2至5bar，转速8rpm。进料流速6-7g/min，干燥薄膜衣重相当于总片重的3％。最后，将经上述制备工艺制得的阿莫西林克拉维酸钾片进行包装和质检。
按上述方法制备的阿莫西林/克拉维酸钾7:l片，符合《中国药典2010年版二部》中规定的相关检测项目的要求。
实施例2
一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，通过如下步骤制得：
阿莫西林克拉维酸钾片处方：阿莫西林875g，克拉维酸钾125g，微晶纤维素337.5g，微粉硅胶12.5g，交联羧甲纤维素钠12.5g，硬脂酸镁25g。其中，微晶纤维素内加部分为315.9g，外加部分为21.6g；硬脂酸镁内加部分12.5g，外加部分12.5g。
上述原料药可供生产1000片阿莫西林克拉维酸钾片剂。用于生产阿莫西林克拉维酸钾片的包衣材料为Colorcon公司Opadry white OY-C-7000A。包衣粉由羟丙甲纤维2910(5CPS)、二氧化钛、乙基纤维素(10CPS)、邻苯二甲酸二乙酯组成。
具体的制备工艺同实施例1。
按上述方法制备的阿莫西林/克拉维酸钾7:l片，符合《中国药典2010年版二部》中规定的相关检测项目的要求。
实施例3
阿莫西林克拉维酸钾片处方：阿莫西林875g，克拉维酸钾125g，微晶纤维素266.7g，微粉硅胶25g，交联羧甲纤维素钠25g，硬脂酸镁33.3g。其中，微晶纤维素内加部分为249.6g，外加部分为17.1g；硬脂酸镁内加部分16.7g，外加部分16.6g。
上述原料药可供生产1000片阿莫西林克拉维酸钾片剂。用于生产阿莫西林克拉维酸钾片的包衣材料为Colorcon公司Opadry white OY-C-7000A。包衣粉由羟丙甲纤维2910(5CPS)、二氧化钛、乙基纤维素(10CPS)、邻苯二甲酸二乙酯组成。
具体的制备工艺同实施例1。
按上述方法制备的阿莫西林/克拉维酸钾7:l片，符合《中国药典2010年版二部》中规定的相关检测项目的要求。
利用本发明方法制备的阿莫西林克拉维酸钾片，储存稳定性好，不易失效。在25℃±2℃、60％±5％RH条件下，对实施例1所制得的阿莫西林克拉维酸钾片进行贮存稳定性试验，结果见下表：
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (6)
1.一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，其特征在于，通过如下步骤制得：
(a)主料的配制：取阿莫西林和克拉维酸钾，按重量份计阿莫西林70～105份，将阿莫西林与克拉维酸钾以7:1的重量份比混合；
(b)辅料的配制：按重量份取微晶纤维素27～32份，交联羧甲基纤维素钠1～3份，微粉硅胶1～3份，硬脂酸镁2～4份；
(c)压制颗粒：按处方比例将主料与内加部分的微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，在相对湿度不高于33％条件下压制颗粒；
(d)过筛并重复压制颗粒：将步骤(c)所得的颗粒粉碎后过筛，筛取16目至60目的细粉再次压制颗粒；
(e)压片：将步骤(d)所得的颗粒按处方比例与作为外加部分的辅料混匀，用21.5mmX10mmX2mm长胶囊形冲头压片，即得素片；
(f)包衣：取包衣粉配合乙醇制成浓度为7％(w/v)的包衣液，用此包衣液在包衣锅中将素片包衣。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述辅料在配制之前，其中的微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和微粉硅胶在80℃干燥4小时后过80目筛，硬质酸镁60℃干燥4小时后过200目筛。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述粉碎后的颗粒先过16目筛，筛取60目以下细粉重新压片制粒，再重复破碎、过筛、筛取细粉压制颗粒，至98％颗粒为16-60目大小。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述包衣粉为Opadry white OY-C-7000A包衣粉，所述乙醇的质量浓度为95％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述包衣时控制进风温度78-82℃，片床温度36-40℃，雾化压力2-5bar。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述包衣时进料流速6-7g/min，干燥薄膜衣重量相当于总片重的3％。
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