CN103877073B - 一种斑蝥酸钠控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种斑蝥酸钠控释制剂及其制备方法，该控释制剂为由控释斑蝥酸钠组分制成的控释微丸和速释斑蝥酸钠组分按处方比例混合制成的制剂，控释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠与速释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠质量比为60:40～70:30；其制备方法为：1）按控释斑蝥酸钠组分制备软材；2）制备含药微丸；3）包衣制备控释微丸；4）将控释微丸与速释组分混合制成斑蝥酸钠控释制剂。与现有技术相比：本发明的控释制剂能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效抗肿瘤维持时间、降低副作用、快速达到长效血药浓度，使用安全、疗效优于普通的制剂。

Description

一种斑蝥酸钠控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种斑蝥酸钠控释制剂及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

斑蝥酸钠（DisodiumCantharidinate），化学名为：外-2,3-二甲基-7-氧杂-双环（2,2,1）己烷-2,3-二甲酸钠。是斑蝥素的半合成衍生物，可降低肿瘤细胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活力。对多种动物肿瘤有抑制作用,对小鼠腹水型肝癌细胞的核酸和蛋白质的合成有抑制作用。本品尚能刺激骨髓造血系统，升高白细胞。临床用于原发性肝癌等肿瘤和白细胞低下症，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒携带者。其中斑蝥酸钠注射液、斑蝥酸钠维生素B6注射液收载于国家化学药品地标升国标1册，斑蝥酸钠片收载于国家化学药品地标升国标13册，标准号分别为WS-10001-(HD-0045)-2002、WS-10001-(HD-0046)-2002、WS-10001-(HD-1290)-2002，由贵州神奇集团、贵州柏强制药、陕西步长制药等公司生产。

专利申请CN200510200818.9公开了斑蝥酸钠滴丸及其制备方法，专利申请CN201310123955.1公开了斑蝥酸钠维生素B6滴丸及其制备方法，专利申请CN201310459812.8公开了一种由斑蝥酸钠、盐酸吗啉胍为原料的纳米组合物及其制备方法，此外还有另一衍生物去甲斑蝥酸钠制成的注射剂等专利申请，但尚未见斑蝥酸钠缓控释制剂的文献出现。已上市的斑蝥酸钠片规格为0.5mg/片，服用一次剂量最大为10mg/d斑蝥酸钠，因此口服数量多，药效缓慢，且斑蝥酸钠片生物利用度仅为注射的25%左右。斑蝥酸钠注射液规格为2ml：0.1mg，用量为一日1次，每次2～10ml即斑蝥酸钠有效量0.1～0.5mg，以0.9%氯化钠或5%～10%葡萄糖注射液稀释后滴注；注射剂虽然吸收快速，但难以达到缓慢持续维持血药浓度、维持药效的目的。

一般来说，普通制剂使用后迅速达到有效浓度以上，但血药峰谷波动大；缓释制剂能较长时间使血药浓度维持在一定水平，但起效慢。因此如果新的制剂若能迅速达到有效药物浓度且较长时间维持在该浓度之上，则可快速起效且长时间有效。前述专利申请从扩展用药剂型等方面对斑蝥酸钠产品进行了制剂学改进，但均没有涉及在降低日服用次数及用量的同时，还能达到起效快的同时保持血药浓度平稳的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术现状，提供一种能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效抗肿瘤维持时间、降低副作用、快速达到有效血药浓度的斑蝥酸钠控释制剂及其制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种斑蝥酸钠控释制剂，该控释制剂为由控释斑蝥酸钠组分制成的控释微丸和速释斑蝥酸钠组分按处方比例混合制成的制剂；优选控释片、控释胶囊。

上述控释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠与速释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠的质量比为60:40～70:30；

优选地，上述的斑蝥酸钠控释制剂，由控释斑蝥酸钠组分制成的控释微丸和速释斑蝥酸钠组分质量比为45:55～75:25。

上述控释斑蝥酸钠组分按质量百分比计，斑蝥酸钠为0.5%～1.0%、填充剂为49.0%～90.0%、隔离层包衣材料为2.0%～6.0%、控释包衣材料为5.5%～8.0%、致孔剂为0%～20.0%、增塑剂为0%～10.0%、抗粘剂为2.0%～6.0%；

上述速释斑蝥酸钠组分按质量百分比计，斑蝥酸钠为0.4%～0.8%、填充剂为89.4%～94.4%、崩解剂为5.0%～9.0%、润滑剂为0.2%～0.8%。

上述的控释斑蝥酸钠组分，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合；所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合；所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。

上述的速释斑蝥酸钠组分，所述的填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中的一种或一种以上混合。

本发明还提供了这种斑蝥酸钠控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)、按控释斑蝥酸钠组分质量百分比，将斑蝥酸钠和填充剂混合均匀，加适量水制备软材；

2)、按速释斑蝥酸钠组分质量百分比，称取斑蝥酸钠混匀，制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集5-60目微丸备用；

3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料用水溶解或分散，对微丸分别依次进行隔离层、控释层包衣，得斑蝥酸钠控释微丸；

4）润滑剂加入斑蝥酸钠控释微丸、填充剂、润滑剂混合均匀；制成胶囊；或压制成片即得斑蝥酸钠控释制剂。

优选地，所述3）步骤中，将包有隔离层、控释层的含药微丸置于35-50℃干燥，得到控释斑蝥酸钠微丸。

与现有技术相比，本发明的斑蝥酸钠控释制剂是由控释斑蝥酸钠组分制成的控释微丸和速释斑蝥酸钠组分按处方比例混合制成，控释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠与速释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠质量比为65:35～80:20；在pH5.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25%。并且该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效抗肿瘤维持时间、降低副作用且相比已有制剂能更快达到有效血药浓度。

具体的实施方式

以下通过实施例和实验例对本发明作进一步的说明。以单位载药量为2mg为例。

实施例1：

控释斑蝥酸钠微丸处方：

含药微丸：主药——斑蝥酸钠1.3g；填充剂——微晶纤维素130.0g；

隔离层：包衣材料——HPMCE57.0g；抗粘剂——淀粉1.5g；

控释层：控释包衣材料——EudragitNE30D9.0g；致孔剂——聚维酮K3017.5g；抗粘剂——滑石粉5.5g；

速释斑蝥酸钠组分处方：

主药——斑蝥酸钠0.7g；填充剂——预胶化淀粉107.2g；崩解剂——交联羧甲基纤维素钠5.0g、微粉硅胶3.2g；润滑剂——硬脂酸镁0.6g；

制备制剂混合处方量：

控释斑蝥酸钠微丸160.5g171.8、速释斑蝥酸钠组分115.3g116.7，共计275.8g，制成胶囊1000粒。

按以上处方具体制备方法：

1)、按控释斑蝥酸钠微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；

2)、使用挤出滚圆制丸机将软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛后收集50-60目微丸备用；

3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3%的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；

4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25%固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；

5）、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中老化24小时，得到控释斑蝥酸钠微丸；

6)、按速释斑蝥酸钠组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释斑蝥酸钠微丸，混合均匀；然后制粒，干燥，分装，制成斑蝥酸钠控释胶囊1000粒。

用法用量：口服，每日1～2粒。

实施例2：

控释斑蝥酸钠微丸处方：

含药微丸：主药——斑蝥酸钠1.4g；填充剂——乳糖69.0g、甘露醇28.0g；

隔离层：包衣材料——HPMCE58.4g；抗粘剂——单硬脂酸甘油酯1.4g；

控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D10.0g、EudragitRL30D1.2g；抗粘剂——单硬脂酸甘油酯7.0g；增塑剂——三醋酸甘油酯14.0g；

速释斑蝥酸钠组分处方：

主药——斑蝥酸钠0.6g；填充剂——乳糖78.0g、微晶纤维素63.6g；崩解剂——交联聚维酮7.5g；润滑剂——滑石粉0.3g；

制备制剂混合处方量：

控释斑蝥酸钠微丸128.5g、速释斑蝥酸钠组分145.5g，共计274.0g，压制成1000片。

按以上处方具体制备方法：

1)、按控释斑蝥酸钠微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；

2)、使用挤出滚圆制丸机将软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集50-60目含药微丸备用；

3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3%的溶液，加入单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；

4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成20%固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；

5)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时，得到控释斑蝥酸钠微丸；

6)、按速释斑蝥酸钠组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释斑蝥酸钠微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠控释片剂1000片。

用法用量：口服，每日1片。

实施例3：

控释斑蝥酸钠微丸处方：

含药微丸：主药——斑蝥酸钠1.2g；填充剂——乳糖123.0g、磷酸氢钙81.0g；

隔离层：包衣材料——羟丙基纤维素5.0g；抗粘剂——滑石粉5.0g；

控释层：控释包衣材料——苏丽斯13.5g；致孔剂——7.0g乳糖、5.0g聚乙二醇400；

速释斑蝥酸钠组分处方：

主药——斑蝥酸钠0.8g；填充剂——乳糖39.0g、磷酸氢钙32.5g；崩解剂——交联聚维酮4.2g、微粉硅胶3.0g；润滑剂——硬脂酸镁0.6g；

制备制剂混合处方量：

控释斑蝥酸钠微丸204.6g、速释斑蝥酸钠组分78.5g，共计283.1g，压制成1000片。

按以上处方具体制备方法：

1)、按控释斑蝥酸钠微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；

2)、使用挤出滚圆制丸机将软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集50-60目含药微丸备用；

3)、按隔离层处方量称取羟丙基纤维素，加水配制成4%的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；

4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15%固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；

5)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于35℃烘箱中干燥24小时，得到控释斑蝥酸钠微丸；

6)、按速释斑蝥酸钠组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释斑蝥酸钠微丸，混合均匀，制粒，干燥，分装，制成斑蝥酸钠控释片剂1000片。

实施例4：

控释斑蝥酸钠微丸处方：

含药微丸：主药——斑蝥酸钠1.3g；填充剂——微晶纤维素50.0g、蔗糖43.0g；

隔离层：包衣材料——HPMCE58.0g；抗粘剂——硬脂酸镁1.5g；

控释层：控释包衣材料——EudragitNE30D11.4g；致孔剂——聚乙二醇40032.5g；增塑剂——柠檬酸三乙酯8.0g；抗粘剂——硬脂酸镁6.5g；

速释斑蝥酸钠组分处方：

主药——斑蝥酸钠0.7g；填充剂——微晶纤维素130.0g；崩解剂——羧甲基淀粉钠5.4g、微粉硅胶3.0g；润滑剂——硬脂酸锌0.5g；

制备制剂混合处方量：

控释斑蝥酸钠微丸152.5g、速释斑蝥酸钠组分138.2g，共计290.7g，制成1000粒。

按以上处方具体制备方法：

1)、按控释斑蝥酸钠微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；

2)、使用挤出滚圆制丸机将软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集50-60目含药微丸备用；

3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3%的溶液，加入硬脂酸镁，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；

4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25%固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；

5)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于50℃烘箱中干燥18小时，得到控释斑蝥酸钠微丸；

6)、按速释斑蝥酸钠组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释斑蝥酸钠微丸，混合均匀，制粒，干燥，分装，制成斑蝥酸钠控释胶囊1000粒。

实施例5：低处方量样品

控释斑蝥酸钠微丸处方：

含药微丸：主药——斑蝥酸钠1.1g；填充剂——微晶纤维素187.0g；

隔离层：包衣材料——HPMCE54.5g；抗粘剂——滑石粉1.5g；

控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D11.5g、EudragitRL30D0.6g；抗粘剂——滑石粉3.0g；增塑剂——柠檬酸三乙酯11.0g；

速释斑蝥酸钠组分处方：

主药——斑蝥酸钠0.4g；填充剂——预胶化淀粉50g、微晶纤维素44.4g；崩解剂——交联聚维酮3.0g、微粉硅胶2.0g；润滑剂——硬脂酸镁0.2g；

制备制剂混合处方量：

控释斑蝥酸钠微丸196.3g、速释斑蝥酸钠组分97.8g，共计294.1g，按照实施例2的方法压制成1000片。

实施例6：高处方量样品

控释斑蝥酸钠微丸处方：

含药微丸：主药——斑蝥酸钠1.4g；填充剂——微晶纤维素105.5g；

隔离层：包衣材料——HPMCE58.4g；抗粘剂——滑石粉1.4g；

控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D10.5g、EudragitRL30D0.7g；抗粘剂——滑石粉7.0g；增塑剂——柠檬酸三乙酯14.0g；

速释斑蝥酸钠组分处方：

主药——斑蝥酸钠1.1g；填充剂——预胶化淀粉61.5g、微晶纤维素61.5g；崩解剂——交联聚维酮7.4g、微粉硅胶5.0g；润滑剂——硬脂酸镁1.1g；

制备制剂混合处方量：

控释斑蝥酸钠微丸137.5g、速释斑蝥酸钠组分136.6g，共计274.1g，按照实施例2的方法压制成1000片。

本发明的控释制剂为多单元制剂，在pH5.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25%。该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，相比现有制剂能减少服药次数、快速达到有效血药浓度的同时维持其平稳、延长有效作用维持时间、降低副作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

以下通过试验来验证本发明的有益效果：

试验验证1：本发明斑蝥酸钠控释制剂与现有制剂的体外释放度对比

试验样品：本发明实施例1-6制得的斑蝥酸钠控释片或胶囊，编号样品1-6；

对比样品：斑蝥酸钠片，贵州神奇药业有限公司生产，0.5mg/片；

试验方法：采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，在指定时间点取样，用高效液相色谱仪分别测定上述样品的体外释放度。结果见下表。

表1本发明控释制剂与现有制剂的体外释放度对比结果

结果表明：在相同的时间内，本发明的斑蝥酸钠控释制剂（实施例1-4）在15分钟内的释放度不低于25%，明显优于对比样品在15分钟内的释放度，后者低于20%，说明本发明的斑蝥酸钠控释制剂能快速起效；本发明的斑蝥酸钠控释制剂（实施例1-4）在4h内释放度为75%左右，但对比样品超过了90%，说明本发明的斑蝥酸钠控释制剂释放平稳持续。

另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在15分钟内释放度与对比样品相当，4h内释放度低于70%，释放缓慢；高组分用量制得的片剂快速释放的效果相比样品1-4没有明显增加，4h内持续释放速度太快，控释效果不理想，表明采用本发明所述的用量范围，在快速起效的同时能够达到长时间有效的目的，效果良好。

试验验证2：本发明斑蝥酸钠控释制剂与现有制剂比格犬体内药代动力学对比

试验样品：本发明实施例1-6制得的斑蝥酸钠控释片或胶囊，编号样品1-6；

对比样品：斑蝥酸钠片，贵州神奇药业有限公司生产，0.5mg/片；

试验方法：以比格犬为试验对象，分十组，8条/组，分别单剂量口服1片样品1-6、5mg对比样品，于指定时间点取血样，采用液相色谱-质谱联用仪测定血药浓度，结果如下：

参数	Tmax（h）	Cmax（μg/ml）	T1/2（h）	AUC0-24h(μg.h/ml)
					样品1	2.01±0.03	44.3±4.5	2.61±0.24	412.9±21.6
样品2	2.04±0.05	44.8±4.0	2.57±0.33	404.6±26.8
					样品3	2.02±0.02	45.2±3.9	2.38±0.22	398.2±23.5

样品4	2.07±0.06	44.9±4.1	2.45±0.34	414.7±22.4
					样品5	2.86±0.08	57.5±4.7	1.64±0.35	180.3±27.9
样品6	2.03±0.07	44.2±3.8	2.63±0.23	408.4±21.8
					对比样品	3.02±0.06	56.6±3.6	1.58±0.31	178.5±18.1

比格犬单剂量体内药代动力学对比实验表明，单剂量口服样品1-4的血药浓度达峰时间与对比样品相比提前，达峰浓度与对比样品相比降低，有显著性差异（P＜0.05），证明本发明的斑蝥酸钠控释制剂相比已有制剂能更快达到有效血药浓度，且突释作用降低；清除半衰期相比已有制剂明显延长，AUC高于普通片剂，说明本发明的控释制剂在快速起效的同时能够达到长时间维持有效的目的，并提高了生物利用度。

另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在血药浓度的达峰时间、浓度方面不理想，达不到快速起效的目的且释放缓慢；高组分用量制得的片剂快速释放的效果相比样品1-4没有明显增加，持续释放的优势也不太明显，因此，采用本发明所述的用量范围，效果良好。

Claims (5)

1.一种斑蝥酸钠控释制剂，其特征是：该控释制剂为由控释斑蝥酸钠组分制成的控释微丸和速释斑蝥酸钠组分按处方比例混合制成：

所述控释斑蝥酸钠组分中斑蝥酸钠与速释剂组分中斑蝥酸钠质量比为60:40～70:30；

上述控释斑蝥酸钠组分按质量百分比计，斑蝥酸钠为0.5％～1.0％、填充剂为49.0％～90.0％、隔离层包衣材料为2.0％～6.0％、控释包衣材料为5.5％～8.0％、致孔剂为0％～20.0％、增塑剂为0％～10.0％、抗粘剂为2.0％～6.0％；

上述速释斑蝥酸钠组分按质量百分比计，斑蝥酸钠为0.4％～0.8％、填充剂为89.4％～94.4％、崩解剂为5.0％～9.0％、润滑剂为0.2％～0.8％；

所述控释斑蝥酸钠组分中填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、甘露醇中的一种或一种以上的混合；

致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮中的一种或一种以上混合；

增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯中的一种或一种以上混合；

抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合；

所述控释斑蝥酸钠组分中隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或一种以上的混合；

控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、苏丽斯中的一种或一种以上混合；

所述速释斑蝥酸钠组分中填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶中的一种或一种以上混合；

润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中的一种或一种以上混合。

2.根据权利要求1所述的斑蝥酸钠控释制剂，其特征是：由控释斑蝥酸钠组分制成的控释微丸和速释斑蝥酸钠组分质量比为45:55～75:25。

3.根据权利要求1或2所述的斑蝥酸钠控释制剂，其特征是：所述斑蝥酸钠控释制剂中单位载药量为0.5mg～5mg。

4.根据权利要求3所述的斑蝥酸钠控释制剂，其特征是：所述斑蝥酸钠控释制剂中单位载药量为0.5mg～2mg。

5.如权利要求1或2所述的斑蝥酸钠控释制剂，其特征是：所述控释制剂包括控释片、控释胶囊。