CN101024039A - 一种清热养阴活血化瘀的大规格口服滴丸制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种主要以清热养阴、活血祛瘀的中药口服制剂，由牛膝、玄参、石斛、金银花等四味药材经水提醇沉等工艺精制而成。用于血栓闭塞性脉管炎，静脉血栓形成，动脉硬化性闭塞症，脑血栓形成及后遗症等。本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的大规格脉络宁滴丸及其制备方法。采取其制备方法即可制得本发明所涉及的50mg以上的大规格脉络宁滴丸。

Description

一种清热养阴活血化瘀的大规格口服滴丸制剂及制备方法

技术领域

发明涉及一种清热养阴活血祛瘀的中药口服制剂，主要用于治疗血栓闭塞性脉管炎，静脉血栓形成，动脉硬化性闭塞症，脑血栓形成及后速症等，由牛膝、玄参、石斛、金银花等四昧药材经水提醇沉等工艺精制，经剂型改制而成的一种大规格口服滴丸制剂。

背景技术

根据国家药品标准WS3-592(Z-72)-2002(Z)中给出的配方和制备工艺脉络宁口服液是一种清热养阴，活血化瘀的中药口服制剂，主要用于I、Ⅱ期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等；急性和亚急性期限下肢深静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等及恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语音不利等。

处方：牛膝，玄参，石斛，金银花

性状：本品为棕褐色澄清液体；味苦、微甜。

鉴别：(1)取本品5ml，加乙醇5ml，盐酸1ml，水浴回流1小时，加水10ml，用氯仿20ml提取，提取液蒸干，残渣用氯仿5ml溶解作为供试品溶液。另取牛膝对照药材粉末2个，加乙醇20ml，加热回流40分钟，静置。取上清液10ml，加盐酸1ml加热回流1小时后，浓缩至5ml，加水10ml，用氯仿20ml提取，提取液蒸干，残渣加2ml氯仿溶解，作为对照药材溶液。另取齐墩果酸对照品，加乙醇溶解成1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(40∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。喷以磷鉬酸试液，在110℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。

(2)取本品2ml置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品溶液；去金银花对照药材粉末0.2g，加甲醇5ml，放置12小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。另取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述公试品溶液8μl，对照品溶液5μl，分别点于同一含有0.6％羟甲基纤维素纳为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(14∶5∶5)的上层液相应的位置上，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(3)取本品20ml，置分液漏斗中，用氯仿提取4次，每次10ml。合并提取液，置水浴上浓缩近干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取滨蒿内酯对照品，加氯仿制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。照溥层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取对照品溶液2ul，供试品溶液10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-氯念-醋酸乙酯(2∶3∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，在紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

检查：相对密度应不低于1.05(中国药典2000年版一部附录VII A)。pH值应为6.0~7.5(中国药典2000年版一部附录VII G)。

浸出物：精密量取本品10ml，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入95％乙醇50ml，充分摇匀，密塞，于0～4℃静置1小时，滤过，精密量取续滤液5ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，移至干燥器中冷却3分钟，称定，计算。本品含醇溶性浸出物不得少于12％(g/ml)。

其他：应符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I D)。

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液(55∶45)为流动相；检测波长为278nm。理论板数按肉桂酸峰计算不低于1500。

对照品溶液的制备：取肉桂酸对照品适理，精密称定，加水制成每1ml中含2.0ug的溶液。

供试晶溶液的制备：精密量取本品1.0ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml中含肉桂酸(C₉H₈O₂)不得少于0.05mg。

功能与主治：清热养阴、活血祛瘀。用于I、II期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等；急笥和亚急性期下肢溶静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等及恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语言不利等。

用法与用量：口服。一次20ml，一日3次。

不良反应：少数患者服药后出现恶心、上腹饱满、便溏等胃肠道反应。

禁忌证：(1)孕妇忌用；

(2)脑出血慎用；

(3)出血性疾病或有出血倾向的患者慎用。

规格：每支(1)10ml(2)20ml

贮藏：密封，置阴凉处。

有效期：2年。

依此处方为基础制成的其他制剂还有口服液、胶囊剂、片剂等等。脉络宁口服液存在只携带不便的缺点，而胶囊剂和片剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低和肝肠首过效应等缺陷。这些因素都影响着脉络宁各种剂型药效的发挥，直接影响治疗的效果。同时现有的滴丸制备技术中冷凝剂的选择也很难满足大规格滴丸的成形要求，因此无法制备出100mg以上的大规格滴丸。许多中药滴丸制剂的单次服用量都在20粒以上，这给患者服用带来很大的不便。尤其是老年患者，更是极大不便。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且服用方便的大规格脉络宁滴丸及其制备方法。采取下述制备方法即可制得本发明所涉及的大规格脉络宁滴丸。

制备方法

1.原料的提取和制备：取牛膝、玄参、石斛、金银花，加水浸泡，煎煮二次，，滤过，合并煎液。滤液浓缩，加乙醇至含醇量66％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩，加乙醇至含醇量80％，静置取上清液，回收乙醇，浓缩，减压干燥，粉碎成细粉。

2.基质：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸羟氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羟甲基淀粉纳、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或一种以上混合而成。

3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物∶基质＝1∶0.5～1∶20。

4.采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液。

5.采用大规格专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃。

6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型。冷凝剂选用甲基硅油。

7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

有益效果

脉络宁滴丸属纯天然中药制剂，是脉络宁口服液的改剂型品种。大量的临床实验研究证实，脉络宁口服液具有清热养阴，活血祛瘀的功效。对I、II期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等；急性和亚急性期限下肢深静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等及恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语音不利等病症有良好的疗效，并具有较高的安全性，值得推广应用。

目前国内上市的同类品种有脉络宁口服液、脉络宁注射液。均为金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂生产中药保护品种。其中脉络宁口服液保护期至2006年2月3日。脉络宁注射液的保护期至2008年6月7日。申请专利的品种有脉络宁胶囊剂、片剂和滴丸剂。

利用现有技术得到的脉络宁制剂，由于制备技术和剂型本身的特点等原因，在实际使用中还存在着一些缺陷，不足以完全满足临床治疗的需要，如脉络宁口服液服用和携带不便，脉络宁片剂和胶囊剂，服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低的问题。本发明所涉及的大规格脉络宁滴丸而采用固体分散制备技术的滴丸剂型，从药物的结构方式上彻底改变了常规的药物组合物口服制剂所存在的缺陷。利用表面活性剂为基质与牛膝、玄参、石斛、金银花提取物干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用。本发明所涉及的大规格脉络宁滴丸是由含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝中制成。因此，药物稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

现有的滴丸制备技术，其滴制原理是依靠药物和基质混合液自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中遇骤冷收缩而成，所形成的药滴的大小，很大程度上依赖药物本身的特性；同时现有的滴丸制备技术中冷凝剂的选择也很难满足大规格滴丸的成形要求，因此无法制备出100mg以上的大规格滴丸。许多中药滴丸制剂的单次服用量都在20粒以上，这给患者服用带来很大的不便。尤其是老年患者，更是极大不便。本发明所涉及的大规格脉络宁滴丸，利用专用滴丸机，成功的克服了传统工艺只靠药液重力进行滴制的弊病，同时又对冷凝剂的品种温度的工艺条件进行合理的实验筛选，成功制备出100mg以上的大规格脉络宁滴丸，使得利用滴丸制备技术对传统中药剂型进行改进成为可能，也给广大患者的服用带来了更多的方便，尤其方便老年患者，方便服用携带。

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述大规格脉络宁滴丸的制备方法作进一步说明：

1.药物提取物的制备：牛膝、玄参、石斛、金银花四味药材，加6倍量水浸泡2小时，煎煮二次，每次1.5小时，滤过，合并煎液。滤液浓缩，加乙醇至含醇量66％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩加乙醇至含醇量80％，静置取上清液，回收乙醇，浓缩，减压干燥，粉碎成细粉过筛

2.基质：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇6000

3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶3

4.采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液；

5.采用大规格专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；

6.冷凝剂：液体石蜡、大豆油、甲基硅油

7.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型。由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

试验结果

实例一选择不同基质，干粉与基质不同配比以及选择不同滴头温度进行组方的试验

试验设计：为了观察下列条件下：1.选择不同基质，2.相同基质选择不同配比，3.相同基质同种配比选择不同低头温度进行组方对本发明所涉及的产品的影响，分别以聚乙二醇-4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇6000等基质与原料粉相混合，分别按照基质∶原料干粉＝1.5∶1/2∶1/2.5∶1的配比，其他均按照[具体实施方式]中的所给出条件，采用电加热的方式将各组配制好的原副料分别加热至熔融状态，采用专用的滴丸机，分别调节滴头温度使保持在75±2℃和85±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个原料分别与不同基质的组方试验，并得到18组不同的实验结果见附表一：

实例二制备过程中选择不同冷凝剂的试验

试验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、大豆油、甲基硅油作为冷凝剂，其他均按照[具体实施方式]中的所给出条件，基质选用聚乙二醇6000与干粉以2∶1的比例相混合，采用电加热的方式将各组配制好的原副料分别加热至熔融状态，采用专用的滴丸机，分别调节滴头温度使保持在85±2℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个原料分与不同基质的组方试验，并得到3组不同的实验结果见附表二。

表一、基质种类等试验结果

聚乙二醇-4000			聚乙二醇-4000+6000			聚乙二醇-6000
									基质与药物比	滴制温度℃	光滑圆整率(％)	基质与药物比	滴制温度℃	光滑圆整率(％)	基质与药物比	滴制温度℃	光滑圆整率(％)
1.5∶1	75±2	0.0	1.5∶1	75±2	0.0	1.5∶1	75±2	20.1
									1.5∶1	85±2	0.0.	1.5∶1	85±2	12.6	1.5∶1	85±2	50.3

2.0∶1	75±2	10.2	2.0∶1	75±2	30.4	2.0∶1	75±2	95.6
									2.0∶1	85±2	11.3	2.0∶1	85±2	35.6	2.0∶1	85±2	96.7
2.5∶1	75±2	45.6	2.5∶1	75±2	75.5	2.5∶1	75±2	97.6
									2.5∶1	85±2	45.8.	2.5∶1	85±2	78.2	2.5∶1	85±2	97.5

由表一可见，采用聚乙二醇6000(2.0∶1)为基质，基质与药物混合比例2.0∶1，滴制温度75±2℃或85±2℃组合条件，滴丸的光滑圆整率较高。

表二冷凝剂筛选

由表二可见：大豆油由于密度小，滴丸的沉降速度快，拖尾严重，造成成型性不好，不宜做本品的冷凝。液体石蜡密度比大豆油密度稍大，沉降速度较慢，无拖尾现象，但本品丸重较大、在沉降过程没能完全冷凝，造成成型性不好。甲基硅油密度最大，沉降速度最小，无拖尾，成型性好。

Claims (8)

1.一种清热养阴活血祛瘀的中药口服制剂，由牛膝、玄参、石斛、金银花等四味药材经水提醇沉等工艺精制，并与一定比例的可药用载体一起制备而成的大规格滴丸制剂。用于血栓闭塞性脉管炎，静脉血栓形成，动脉硬化性闭塞症，脑血栓形成及后遗症等：

1.1主要组成成分为中药牛膝、玄参、石斛、金银花；

1.2处方：按重量计  牛膝90～150g，玄参90～150g，石斛90～150g，金银花90～150g；

1.3基质：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸羟氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羟甲基淀粉纳、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或一种以上的混合物；

1.4配比：以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物∶基质＝1∶0.5～1∶10。

2.如权利要求1所述的大规格脉络宁滴丸，其特征在于：所述每丸重50～500mg。

3.如权利要求1所述的大规格脉络宁滴丸，其特征在于所述及配比是药物提取物干粉∶基质＝1∶1～1∶3。

4.如权利要求1所述的大规格脉络宁滴丸，其特征在于所述及基质为聚乙二醇4000-6000。

5.用于权利要求1所述的大规格脉络宁滴丸的制备方法，其步骤为：牛膝、玄参、石斛、金银花，加水浸泡，煎煮，滤过，合并煎液。滤液浓缩，加乙醇至含醇量66％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩，再加乙醇至含醇量80％，静置取上清液，回收乙醇，浓缩，减压干燥，采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，加入香精，混匀，上滴丸机，滴制成丸。

6.用于权利要求1所述的大规格脉络宁滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤够成：

6.1原料的提取和制备：取牛膝、玄参、石斛、金银花，加水浸泡，煎煮二次，，滤过，合并煎液。滤液浓缩，加乙醇至含醇量66％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩，加乙醇至含醇量80％，静置取上清液，回收乙醇，浓缩，减压干燥，粉碎成细粉；

6.2将通过上一步制得干粉以1∶1～5的比例，与作为辅料的基质相混合：基质可以为聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸羟氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羟甲基淀粉纳、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或一种以上混合而成；

6.3采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液；

6.4采用大规格专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；

6.5待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，即得。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述冷凝剂是液体石蜡、大豆油、甲基硅油一种或一种以上混合而成。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于冷凝剂为甲基硅油。