CN102258479B - 一种骨钙素的注射用缓释微球制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨钙素的注射用缓释微球制剂，由骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物组成，其中，骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为(5-30)∶(0.1-1)∶100。制备方法为：1)将骨钙素和硫酸锌溶于水，作为内水相；2)将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；3)将内水相与油相混合，搅拌成初乳；4)在搅拌条件下，将初乳加入到聚乙烯醇水溶液中得复乳；5)将复乳在室温下搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。本发明的制剂稳定性良好，载药量大，包封率可控制在82％-95％，加速试验条件不发生降解、聚集及构象改变，且体内安全性良好。小鼠尾静脉注射后测得本发明的注射用缓释微球制剂生物利用度可高达72％-76％。

Description

一种骨钙素的注射用缓释微球制剂
技术领域
本发明涉及一种骨钙素的药物制剂，尤其涉及一种骨钙素的注射用缓释微球制剂。
背景技术
骨钙素也称γ羧基谷氨酸蛋白(Bone-γ-caboxyglutamic acid containing protein，BGP)或依赖维生素K蛋白(Bone vitamin K depengt protein)，是非增殖期成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白。
过去认为骨钙素与骨质疏松的关系密切，它的主要功能是维持骨的正常矿化，且能抑制成骨细胞活性，导致骨质疏松。近年研究表明骨钙素对糖尿病具有治疗作用。骨钙素相关药理学及药物制剂的研发目前已经成为药物学研发热点之一。
中国专利公开文献CN101674839A(申请号200880014594.4，申请日2008年3月5日)公开了一种骨钙素的提取方法及相关组合物，其组合物包括药物、饲料、生长促进剂及口腔护理组合物等，但其提取液组成复杂纯化困难，无法保证药物组合物中骨钙素的稳定性及人体给药的安全性。
骨钙素口服给药生物利用度较低，从药物制剂技术方面讲，其静脉或皮下注射给药较为理想。但是，骨钙素属于生物大分子物质，稳定性极差，易于降解或发生构象改变从而丧失生物活性，溶解性较低，难以制成稳定的注射制剂，迄今为止，尚无骨钙素的注射制剂研发成功。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种稳定性强、载药量高、缓释效果好的骨钙素的药物制剂，即骨钙素的注射用缓释微球制剂。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种骨钙素的注射用缓释微球制剂，由骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物组成，其中，骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为(5-30)∶(0.1-1)∶100。
所述骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为(10-28)∶0.4∶100。
所述骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为15∶0.4∶100。
所述的骨钙素的注射用缓释微球制剂的制备方法，步骤为：
1)将骨钙素和硫酸锌溶于水，调节pH值为8-10，作为内水相；
2)将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；
3)将内水相与油相混合，冰浴条件下9500转/分钟搅拌成初乳；
4)在9500转/分钟搅拌条件下，将初乳加入到质量浓度为4％的聚乙烯醇水溶液中得复乳；
5)将复乳在室温下9500转/分钟搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。
所述步骤1)中调节pH值采用的调节剂为碳酸氢钠溶液。
本发明的发明人进行了大量制剂学及动物实验，研究表明，本发明的骨钙素的注射用缓释微球制剂稳定性良好，载药量大，包封率可控制在82％-95％，加速试验条件不发生降解、聚集及构象改变，且体内安全性良好。本发明所采用的制备方法，简单，工艺条件易控制，适于大规模工业化生产，并易于得到质量稳定的产品，批间差异小，便于质量控制。小鼠尾静脉注射后测得本发明的注射用缓释微球制剂生物利用度可高达72％-76％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1  制备骨钙素的注射用缓释微球制剂
配方如下：
骨钙素                 20g
碳酸锌                 0.5g
乳酸-羟基乙酸共聚物    100g。
制备方法如下：
1)将骨钙素和硫酸锌溶于水，用碳酸氢钠调节pH值为8-10，作为内水相；
2)将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；
3)将内水相与油相混合，冰浴条件下9500转/分钟搅拌成初乳；
4)在9500转/分钟搅拌条件下，将初乳加入到质量浓度为4％的聚乙烯醇水溶液中得复乳；
5)将复乳在室温下9500转/分钟搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。
实施例2  制备骨钙素的注射用缓释微球制剂
配方如下：
骨钙素        30g
碳酸锌        0.4g
乳酸-羟基乙酸共聚物        100g。
制备方法如下：
1)将骨钙素和硫酸锌溶于水，用碳酸氢钠调节pH值为8-10，作为内水相；
2)将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；
3)将内水相与油相混合，冰浴条件下9500转/分钟搅拌成初乳；
4)在9500转/分钟搅拌条件下，将初乳加入到质量浓度为4％的聚乙烯醇水溶液中得复乳；
5)将复乳在室温下9500转/分钟搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。
实施例3制备骨钙素的注射用缓释微球制剂
配方如下：
骨钙素                15g
碳酸锌                0.4g
乳酸-羟基乙酸共聚物   100g。
制备方法如下：
1)将骨钙素和硫酸锌溶于水，用碳酸氢钠调节pH值为8-10，作为内水相；
2)将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；
3)将内水相与油相混合，冰浴条件下9500转/分钟搅拌成初乳；
4)在9500转/分钟搅拌条件下，将初乳加入到质量浓度为4％的聚乙烯醇水溶液中得复乳；
5)将复乳在室温下9500转/分钟搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。
实施例4  制备骨钙素的注射用缓释微球制剂
配方如下：
骨钙素                15g
碳酸锌                0.2g
乳酸-羟基乙酸共聚物   100g。
制备方法如下：
1)将骨钙素和硫酸锌溶于水，用碳酸氢钠调节pH值为8-10，作为内水相；
2)将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；
3)将内水相与油相混合，冰浴条件下9500转/分钟搅拌成初乳；
4)在9500转/分钟搅拌条件下，将初乳加入到质量浓度为4％的聚乙烯醇水溶液中得复乳；
5)将复乳在室温下9500转/分钟搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。
实施例5稳定性考察
实施例1和实施例4制备的冻干粉各4份，1份为对照品测定主药含量后室温下留存，另外3份为实验品，分别置光照(4500±500)lx、高温(50±2)℃及高湿(70±5)％条件下放置60天，分别于第10天、30天及60天时取样，观察其外观，测定主药含量。各制剂外观无显著改变，主药含量等无显著差异，制剂中骨钙素未出现降解、聚集等现象。第60天时取样得到的各制剂主药含量数据见表1，其中主药含量以实验品实测主药含量与对照品实测主药含量的百分比表示。
表1
Figure BDA0000059071080000041
由表1可见，实施例1和实施例4制备的骨钙素的注射用缓释微球制剂稳定性较强，高温、高湿、光照条件下放置60天，主药含量无显著减少。
实施例6  骨钙素注射用缓释微球制剂体外释药试验
精密称取实施例1至实施例4制备的骨钙素注射用缓释微球与不同的离心管中，将如10mmol/L的pH7.4的磷酸盐缓冲液，室温下以100转/分钟水浴搅拌，分别于不同时间点用吸管从溶液中吸取1ml用于定量测定，计算骨钙素的累积释放量。
实验表明，实施例1至实施例4制备的骨钙素注射用缓释微球无突释现象，可缓释7天-11天。
实施例7  骨钙素注射用缓释微球制剂血管刺激性试验
将实施例2和实施例3制备的注射用缓释微球制剂按照30mg/ml浓度溶于生理盐水。取健康家兔9只，雌雄不拘。按体重分为3组，每组3只，1组耳缘静脉注射给予5ml生理盐水，其余2组分别耳缘静脉注射给予实施例1和实施例2制备的冻干粉的生理盐水溶液5ml，每天给药2次，连续给药7天。给药方式如下：将兔固定于兔盒中，透光检查耳缘静脉的情况正常后，用75％酒精棉球消毒，耳缘静脉注射受试药物或生理盐水。
每次给药后及末次给药后48小时和96小时对动物和注射部位进行肉眼观察，观察期结束时每组麻醉处死2只动物，在距静脉注入的近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块；常规固定后H-E染色，进行镜下病理观察，确定血管刺激程度。各组最后1只动物与给药后5天麻醉处死，在距静脉注入的近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块；常规固定后H-E染色，进行镜下病理观察，确定血管刺激程度。
试验结果表明，在本试验的给药方案下，实施例1和实施例2所得注射用缓释微球制剂均不存在血管刺激性。

Claims (3)

1.一种骨钙素的注射用缓释微球制剂，其特征在于：由骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物组成，其中，骨钙素、硫酸锌和乳酸-羟基乙酸共聚物的用量为以下组合之一：
①骨钙素20g，碳酸锌0.5g，乳酸-羟基乙酸共聚物100g；
②骨钙素30g，碳酸锌0.4g，乳酸-羟基乙酸共聚物100g；
③骨钙素15g，碳酸锌0.4g，乳酸-羟基乙酸共聚物100g；
④骨钙素15g，碳酸锌0.2g，乳酸-羟基乙酸共聚物100g。
2.权利要求1所述的骨钙素的注射用缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤为：
1）将骨钙素和硫酸锌溶于水，调节pH值为8-10，作为内水相；
2）将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为油相；
3）将内水相与油相混合，冰浴条件下9500转/分钟搅拌成初乳；
4）在9500转/分搅拌条件下，将初乳加入到质量浓度为4%的聚乙烯醇水溶液中得复乳；
5）将复乳在室温下9500转/分钟搅拌5小时，离心收集微球，用注射用水洗涤微球后冷冻干燥。
3.根据权利要求2所述的骨钙素的注射用缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤1）中调节pH值采用的调节剂为碳酸氢钠溶液。
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