CN102178655B - 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种骨钙素的注射用冻干粉制剂，由骨钙素和医学上可接受药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌，其中，甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为1∶(0.2-0.8)∶(0.1-0.5)∶(0.04-0.1)，甘露醇与骨钙素的质量比为(0.5-1.0)∶1。本发明的骨钙素的注射用冻干粉制剂稳定性良好，外观饱满，加速试验条件不发生降解、聚集及构象改变，且体内安全性良好。小鼠尾静脉注射后测得本发明的冻干粉生物利用度可高达67.4％-79.2％。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨钙素的药物制剂，特别涉及一种骨钙素的注射用冻干粉制剂。
背景技术
骨钙素也称γ羧基谷氨酸蛋白(Bone-γ-caboxyglutamic acid containing protein，BGP)或依赖维生素K蛋白(Bone vitamin K depengt protein)，是非增殖期成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白。
过去认为骨钙素与骨质疏松的关系密切，它的主要功能是维持骨的正常矿化，且能抑制成骨细胞活性，导致骨质疏松。近年研究表明骨钙素对糖尿病具有治疗作用。骨钙素相关药理学及药物制剂的研发目前已经成为药物学研发热点之一。
中国专利公开文献CN101674839A(申请号200880014594.4，申请日2008年3月5日)公开了一种骨钙素的提取方法及相关组合物，其组合物包括药物、饲料、生长促进剂及口腔护理组合物等，但其提取液组成复杂纯化困难，无法保证药物组合物中骨钙素的稳定性及人体给药的安全性。
骨钙素口服给药生物利用度较低，从药物制剂技术方面讲，其静脉或皮下注射给药较为理想。但是，骨钙素属于生物大分子物质，稳定性极差，易于降解或发生构象改变从而丧失生物活性，溶解性较低，难以制成稳定的注射制剂，迄今为止，尚无骨钙素的注射制剂研发成功。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种稳定性强、生物利用度高的一种骨钙素的药物制剂，即骨钙素的冻干粉制剂。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种骨钙素的注射用冻干粉制剂，由骨钙素和医学上可接受药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌，其中，甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为1∶(0.2-0.8)∶(0.1-0.5)∶(0.04-0.1)。
所述甘露醇与骨钙素的质量比为(0.5-1.0)∶1。
所述的骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，步骤为：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH 值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为每克骨钙素用注射用水150ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10-20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至10Pa-30Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
上述制备方法中，所述步骤1)中，pH调节剂为碳酸氢钠溶液。
所述步骤2)中，注射用水规定量为每1g骨钙素用200ml注射用水。
本发明的发明人进行了大量制剂学及动物实验，研究表明，本发明的骨钙素的注射用冻干粉制剂稳定性良好，外观饱满，加速试验条件不发生降解、聚集及构象改变，且体内安全性良好。本发明所采用的制备方法，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等搭配合理，工艺条件易控制，适于大规模工业化生产，并易于得到质量稳定的产品，批间差异小，便于质量控制。小鼠尾静脉注射后测得本发明的冻干粉生物利用度可高达67.4％-79.2％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 制备骨钙素的的注射用冻干粉制剂
配方如下：
制备方法如下：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH 值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为4500ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌15分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至6000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至30Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
实施例2 制备骨钙素的的注射用冻干粉制剂
配方如下：
制备方法如下：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为4500ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至6000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至12Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
实施例3 稳定性考察
实施例1和实施例2制备的冻干粉各4份，1份为对照品测定主药含量后室温下留存，另外3份为实验品，分别置光照(4500±500)lx、高温(50±2)℃及高湿(70±5)％条件下放置180天，分别于第60天、120天及180天时取样，观察其外观，测定含水量、溶解性能及主药含量。各制剂外观、含水量、溶解性能、主药含量等无显著差异，制剂中骨钙素未出现降解、聚集等现象。180天时取样得到的各制剂的外观、含水量、溶解性能及主药含量数据见表1，其中主药含量以实验品实测主药含量与对照品实测主药含量的百分比表示。
表1
由表1可见，实施例和实施例2制备的冻干粉在高温、高湿或光照条件下放置180天无显著变化，所制备的冻干粉稳定性。
实施例4 骨钙素冻干粉血管刺激性试验
将实施例1和实施例2制备的冻干粉按照20mg/ml浓度溶于生理盐水。取健康家兔9只，雌雄不拘。按体重分为3组，每组3只，1组耳缘静脉注射给予5ml生理盐水，其余2组分别耳缘静脉注射给予实施例1和实施例2制备的冻干粉的生理盐水溶液5ml，每天给药2次，连续给药7天。给药方式如下：将兔固定于兔盒中，透光检查耳缘静脉的情况正常后，用75％酒精棉球消毒，耳缘静脉注射受试药物或生理盐水。
每次给药后及末次给药后48小时和96小时对动物和注射部位进行肉眼观察，观察期结束时每组麻醉处死2只动物，在距静脉注入的近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块；常规固定后H-E染色，进行镜下病理观察，确定血管刺激程度。各组最后1只动物与给药后5天麻醉处死，在距静脉注入的近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块；常规固定后H-E染色，进行镜下病理观察，确定血管刺激程度。
试验结果表明，在本试验的给药方案下，实施例1和实施例2所得粉针剂均不存在血管刺激性。
Claims (3)
1.一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于：是以骨钙素和医学上可接受药用辅料为原料制备，所述医学上可接受的药用辅料包括甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌；所述甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为1∶(0.2-0.8)∶(0.1-0.5)∶(0.04-0.1)；
步骤为：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为每克骨钙素用注射用水150ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10-20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至10Pa-30Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
2.根据权利要求1所述的骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于：所述甘露醇与骨钙素的质量比为(0.5-1.0)∶1。
3.根据权利要求1所述的骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，pH调节剂为碳酸氢钠；
所述步骤2)中，注射用水规定量为每1g骨钙素用200ml注射用水。
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