CN1273194C - 水溶性差的活性物质的口服固溶体配方 - Google Patents

水溶性差的活性物质的口服固溶体配方 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有改进的生物利用率的立即释放配方，包含水溶性差的生物活性物质的均匀和热稳定的固溶体，其特征在于，所述固溶体包含：a)活性物质，其量为配方总重量的10～50%，b)非离子亲水性表面活性剂组分，该组分在15℃～30℃间为液态，其量为配方总重量的20%～70%，c)药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物在60℃以上为液态，在30℃以下为固态，其量为配方总重量的5%～70%，和d)任选地包含崩解剂，其量为配方总重量的1%～10%。本发明还涉及复配成上述形式的活性物质及制备所述配方的方法。

Description

水溶性差的活性物质的口服固溶体配方
本发明涉及一种用于水溶性差的活性物质的口服固溶体配方。更具体而言，本发明涉及一种溶解性差的活性物质的固溶体配方，其中活性物质的生物利用率大大提高。
通常呈胶囊形式的固溶体配方在本领域中是已知的。EP 0001822描述了填充有液体赋形剂的硬胶囊形式的药物配方，所述液体赋形剂中含有活性物质并固化成固体组合物或触变胶体。US 4,795,643公开了一种活性物质延迟释放的固溶体配方。所述延迟释放是由于使用特定的聚合物，例如丙烯酸酯聚合物或醚化纤维素而引起的。
多种活性物质在水中具有非常差的溶解性。当这些活性物质给药到体内时，它们经常由于在消化液中差的溶解性而具有差的生物利用率。为了解决这一问题，已开发了数种方法，例如微粉化、包容在环糊精中、使用惰性的水溶性载体、使用固体分散体(WO 00/00179)或活性物质的纳米晶体或无定型形式。
上述方法对生物利用率的影响经常依赖于活性物质的性质。而且，迄今为止所开发的剂型经常有缺陷，例如差的热力学稳定性，临界的或困难的生产工艺，或差的批与批间的重复性。
本发明的目的是提供一种用于溶解性差的活性物质的口服配方，与在常规配方形式中的所述活性物质相比，本发明配方可以显著提高活性物质的生物利用率。本发明的另一个目的是提供一种配方，它可以使用通常的配方程序和设备来制备，这样不需要大的投资。
按照本发明，可以通过一种口服的立即释放的配方实现上述目的，所述配方具有改进的生物利用率，包含水溶性差的生物活性物质的均匀和热力学稳定的固溶体，其特征在于，所述固溶体包含：
a)活性物质，其量最高达配方总重量的50％，
b)非离子亲水性表面活性剂组分，该组分在15℃～30℃间为液态，其量为配方总重量的20％～70％，
c)药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物在60℃以上为液态，在30℃以下为固态，其量为配方总重量的5％～70％，和
d)任选地包含崩解剂，其量为配方总重量的1％～10％。
下面给出的定义有助于理解在本发明构架内所使用的某些术语。
立即释放是指在90分钟内，从药剂中以溶解形式释放出至少75％的药物。
热力学稳定是指在环境条件下储存长达5年的过程中，产品不会发生可能影响产品性能的显著的物理或化学变化。
差的水溶性是指活性物质的水溶解度小于1/1000。这意味着该定义中包括了按照药典定义被分类为“非常微溶”、“实质上不溶”和“不溶”的物质(美国药典24/NF 19，第10页，2000年1月)。
术语非离子亲水性表面活性剂是指那些两性物质，它们可溶于水(它们具有较高的HLB值)，具有表面活性，并且在水溶液中不会电离(H.Auterhoff，Worterbuch der Pharmazie，WissenschaflicheVerlagsgesellschaft GmbH，Stuttgart 1981，192页)。
HLB值是指在0～20标尺上的值，该值基于表面活性剂分子的亲水和疏水部分的相对性质而被分配给每一表面活性剂。油溶性表面活性剂具有低的HLB值，而水溶性表面活性剂具有较高的HLB值。
HLB值计算如下：
HLB＝20(1-M0/M)
其中，M是所述分子的分子量，M0是所述分子的疏水部分的分子量。
在所述配方中活性物质与非离子亲水性表面活性剂间的比例为1∶0.75～1∶5，优选为1∶1.5～1∶4，最优选为1∶3。非离子亲水性表面活性剂与药物学可接受的聚合物或聚合物混合物的比例为1∶4～1∶0.05，优选为1∶1.5～1∶0.1，最优选为约1∶0.75。
所述非离子亲水性表面活性剂组分优选选自聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯(多乙氧基醚类，polysorbates)和非氢化的聚环氧乙烷蓖麻油衍生物，所述表面活性剂的亲水-亲油平衡(HLB)值为14～16。
聚乙二醇多乙氧基醚类可由ICI Inc.商购得到，商标为Tween。对于本发明，Tween40，Tween60或Tween80是优选的。最优选的化合物是Tween80。非氢化的聚环氧乙烷蓖麻油衍生物可由BASF Corporation商购得到，商标为Cremophor。对于本发明，最优选的化合物是CremophorEL。
在一个实施方案中，所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物主要由聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇混合物组成。PEG是环氧乙烷的缩聚物，可从Union Carbide Corporation商购得到，商标为Carbowax。优选的PEG是分子量为1000～50000道尔顿的那些。更优选的是分子量为4000～10000道尔顿的PEG。最优选的PEG的分子量为约6000道尔顿。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物主要由聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯基吡咯烷酮的混合物组成，可由BASF商购得到，商标为Kollidon，分子量约为2500～3000000道尔顿。
在本发明的又一个实施方案中，所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物主要由聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯醇混合物组成，可由Shin-Etsu Chemical Co商购得到，商标为Poval，分子量约为30000～200000道尔顿。
所述配方任选包含崩解剂，其量为配方总重量的1％～10％。通常不需要崩解剂，但是在某些情况下，为了在与溶解介质接触时增加所述配方因溶涨的溶解性和增加输送进入所述配方中的水，加入少量的这样一种试剂可能是有利的。崩解剂的一个实例是Primojel，可由Penwest Pharmaceuticals商购得到。其它可以使用的崩解剂是可由FMC商购得到的Ac-di-Sol，可由BASF商购得到的Kollidon CL，或可由ISP商购得到的Polyplasdone XL。
上述配方的一种特别优选的剂型是硬胶囊，向该硬胶囊中装入均匀的熔体混合物，并使所述熔体混合物就地固化。
另一种剂型组合物的制备方法是，将所述熔体混合物填充进软的弹性胶囊中，或形成模制片剂，例如将所述熔体混合物填充进片剂模具中或将部分固化的熔体混合物成型为片剂形状，类似地可以采用Knoll AG，Ludwigshafen，BRD的熔体挤出工艺来完成。
对可按照本发明方法进行复配的活性物质实际上没有限制。如上面已经指出的那样，所述被复配的活性物质在水中的溶解性差，本发明提供了所述活性物质的溶解性能的改进，这样所述活性物质在人体消化道的基本上含水的体系中变得更易溶解。所述活性物质通常的用量为约0.1～50wt％，优选用量为1～50wt％，更优选用量为约10～50wt％。
一类在水中溶解性差、并且本发明方法特别适用的活性物质是在EP 0733642中描述的具有如下通式的物质：
Figure C0380389700081
其中：
R1选自可以被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中苯基可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代的苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，和萘基-(C1-C6)-烷基，
R2和R3独立地为氢或卤素，
R4是形成生物不稳定酯的基团，
M是金属离子，优选是二价金属离子，
n是1，2或3。
(C1-C4)烷基定义为含有1～4个碳原子的直链或支化烷基。(C1-C4)烷氧基定义为含有1～4个碳原子的直链或支化烷氧基。
因此，本发明还涉及如上定义的水溶性差的式I化合物的固溶体配方。M优选是Li+，Mg2+，Zn2+或Ca2+离子，最优选是Ca2+离子，R1优选是苯乙基，R2和R3优选为氢，R4优选是乙基。优选的化合物是3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-1-乙酸的钙盐。最优选的化合物是3S，2′R形式的所述化合物。该化合物被称为化合物S-Ca。相应的酸(3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-1-乙酸)被称为化合物S-H，并且相应的S-α-甲基苄基胺盐被称为化合物S-Mba。
上述配方可以使用常规的配方程序和设备制备。因此，本发明的另一个方面是提供一种制备上述配方的方法，其特征在于，a)将所述非离子亲水性表面活性剂组分与所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物在50～100℃，优选在60～70℃混合，b)在所述温度下将所述活性物质加入并溶解，c)任选地，将得到的混合物填充到胶囊中，和d)使得到的混合物在室温下固化。
或者，将所述非离子亲水性表面活性剂组分，药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物和活性物质混合在一起并加热到50～100℃，优选60～70℃，直到得到澄清的溶液，任选地，然后将所述溶液填充到胶囊中。
下列实施例仅是为了进一步更详细地举例说明本发明，因此这些实施例无论如何不应视为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1.表面活性剂的类型和量对释放的影响
配方的制备
将非离子亲水性表面活性剂Tween 80或Cremophor EL与亲水性聚合物PEG6000一起加热到60℃以上的温度。在所述温度下将活性物质加入并溶解在所述熔体中。将得到的溶液填充到0(零)号胶囊中。所述溶液在胶囊中在室温下固化。
将更大量的表面活性剂与水溶性差的活性物质和亲水性聚合物组合在一起。所述组合物列于表1，用于液体填充的胶囊，该胶囊含有50mg活性物质。确定表面活性剂的量和类型对所述活性物质从所述液体填充的胶囊中释放的影响。
表1.表面活性剂的量和类型对活性物质溶解性的影响(量以％表示)
  材料                                    组成，％
  A   B   C   D   E   F   G
  活性物质*)Tween 80Cremophor ELPEG 6000   16.00.00.084.0   16.012.0n.a.72.0   16.024.0n.a.60.0   16.048.0n.a.36.0   16.0n.a.12.072.0   16.0n.a.24.060.0   16.0n.a.48.036.0
*)(3S)-3-[[[1-[(2R)-2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-1-乙酸的钙盐(化合物S-Ca)
n.a.：不适用
体外溶解试验
溶解体系
所述液体填充胶囊的溶解试验在37℃的人造胃肠液中进行，使用USP II仪器，采用100rpm的搅拌速度，并且每个胶囊使用一个沉锤(sinker)。从由400ml 0.01N的盐酸制备的400ml pH为2的介质开始，顺序增加介质的pH值，来测试溶解性。在开始溶解1小时后，取出15ml介质，并通过加入88.5ml 0.05N的冰醋酸和211.5ml 0.05N的醋酸钠溶液，将缓冲液的pH值改变到4.5。30分钟后，取出5ml介质，并通过加入180ml 0.2N的磷酸氢二钠和120ml 0.2N的磷酸二氢钾，将缓冲液的pH值改变到6.8。2.5小时后，取出5ml介质，结束溶解性试验。
色谱系统
使用装配有恒温柱箱、具有可调波长和积分系统的UV-吸收检测器的高效液体色谱系统。分析柱(长3cm，内径3mm)为C18-改性二氧化硅，优选InertsilODS-3柱，颗粒大小为3μm。流动相由含有800mg醋酸铵和800μl三氟醋酸的350ml水和650ml乙腈的脱气混合物组成。流动速率为0.5ml/分钟。柱温为40℃。注射体积为5μl，UV-吸收检测器的波长为236nm。为了进行外标，将0.12mg化合物S-Mba RS溶解在1ml流动相中。以相对于标签宣称量(label claim)的百分比表示的化合物S-H的溶解量，由如下等式1给出：
等式1  化合物S-H的溶解量的计算
其中：Ist＝在标准色谱图中化合物S-H的峰面积；
      Isa＝在样品色谱图中化合物S-H的峰面积；
      Vst＝标准溶液的稀释体积，以ml表示(为50ml)；
      Vsa＝样品溶液的稀释体积，以ml表示(为400，700和1000ml)；
      mst＝化合物S-Mba RS的重量，以mg计；
      C  ＝化合物S-Mba RS的纯度，以％m/m计；
      LC ＝分析的胶囊的标签宣称量，以化合物S-H表示；
      0.8152＝化合物S-H与化合物S-Mba的分子量间的比值。
通过上述的HPLC方法测定的含有Tween 80作为表面活性剂的配方A，B，C和D(见表1)的溶解结果在图1中给出(◆＝0％，■＝12％，▲＝24％，●＝48％的Tween 80)。含有Cremophor EL作为表面活性剂的配方E，F和G(见表1)的溶解结果在图2中给出(◆＝0％，■＝12％，▲＝24％，●＝48％的Cremophor EL)。
从图1和图2中给出的结果可以清楚地看到，活性物质从液体填充的胶囊中的释放，由组合物中使用的亲水性表面活性剂的量决定。活性物质的释放量随表面活性剂量的增加而增加。
更具体而言，可以看出，所述活性物质在pH值为2时的释放(在溶解试验的头60分钟内的释放数据)由组合物中表面活性剂的量决定。pH值从2变为4.5(在随后30分钟内的释放数据)，改善了活性物质从含有低水平的亲水性表面活性剂的组合物中的释放。在pH值为5的时间周期的最后，可以观察到，当所述组合物含有至少12％的表面活性剂Cremophor EL或24％的Tween 80时，所述活性物质被完全溶解。最后，pH值从4.5变为6.8不再影响释放数据。当使用至少12％的Cremophor EL或24％的Tween 80时，所述活性物质保持完全溶解。
实施例2.亲水性聚合物的类型对释放的影响
在液体填充的胶囊中的亲水性聚合物可以是聚乙二醇产品。用表2所示的组合物测试该聚合物的分子量对溶解性的影响。所述配方如实施例1所述进行制备。
表2.含有不同类型的聚乙二醇的组合物
  材料              组成(％)
  D   H   J
  活性物质*Tween 80PEG 4000PEG 6000PEG 50000   1648n.a.36n.a.   164836n.a.n.a.   1648n.a.n.a.36
*化合物S-Ca；n.a.＝不适用
如实施例1中所述进行溶解性试验。含有Tween 80和不同类型的聚乙二醇的组合物的溶解结果在图3中给出(◆＝PEG 4000，■＝PEG6000，▲＝PEG 50000)。可以清楚地看到，活性物质从含有PEG 4000和PEG 50000的组合物中的释放是相当的，但与PEG 6000相比是延迟的，但是仍然不是缓释配方。
最优选的亲水性聚合物是PEG 6000，因为PEG 4000会因其较低的熔点而导致从胶囊中更快地泄露。另一方面，因为PEG 50000在熔融相时具有相对高的粘度，因此该材料很难操作。
用含有Cremophor EL作为表面活性剂的胶囊配方也证实了亲水性聚合物类型的影响。用等量的Cremophor EL代替前面实例的组合物D，H和J的表面活性剂Tween 80。如前所述进行溶解试验。含有48％的Cremophor EL的液体填充的胶囊的溶解结果在图4中给出(◆＝PEG 4000，■＝PEG 6000，▲＝PEG 50000)。图4清楚地显示，活性物质从含有亲水性聚合物PEG 4000和PEG 50000的液体填充的胶囊中的释放是相当的，但与PEG 6000相比是延迟的。但是，所述配方不能被认为是缓释配方。
实施例3.不同阳离子对活性物质释放的影响
用数种其它的金属离子如Mg2+，Na+和Li+代替所述活性物质式中的最优选的Ca2+离子。这些活性物质按照表1中的组合物D进行复配。这意味着所述配方含有16％的活性物质，48％的Tween 80和36％的PEG 6000。所述配方的制备按照实施例1中所述的方法进行。含有Ca2+，Mg2+，Na+或Li+的活性物质的溶解结果在图5中给出(●＝Ca2+，◇＝Mg2+，□＝Na+，△＝Li+)。从所述溶解结果可以看到，所述阳离子不影响活性物质的释放。在pH 2，pH 4.5和pH 6.8时的曲线是相当的。
实施例4.生物利用率研究
在15个男性受试验者中进行交叉研究，以测试液体填充的硬胶囊的生物利用率。化合物S-Ca(配方I和III)或化合物S-H(配方II)用作药物物质。
将下列配方给药到受试验者：(I)液体填充在硬胶囊中的2×103.7mg化合物S-Ca(相当于100mg化合物S-H)，按照实施例1采用组合物D制备，(II)在硬胶囊中的2×100mg化合物S-H，为25％m/m的与磷酸三钙的粉末混合物，(III)8×25mg简单片剂，含有25.94mg化合物S-Ca(相当于25mg化合物S-H)，172mg微晶纤维素PH101，172mg甘露糖醇-25，8mg羟丙基甲基纤维素E5，20mg淀粉乙醇酸钠和2mg富马酸单十八烷醇酯单钠。从图6所示的平均血浆浓度，得到表3中给出的结果。
表3  在15个男性受试验者中交叉研究得到的结果
  配方   C最大比   相对生物利用率
  I   2.7   1.8
  II   1   1
  III   1.9   1.5
表3中的结果表明，来自含有103.7mg化合物S-Ca，311mg Tween80和234mg聚乙二醇6000的液体填充硬胶囊的药物物质的生物利用率，比其中化合物S-H吸收在磷酸三钙上成为25％m/m的粉末混合物的配方III的生物利用率提高80％，比化合物S-Ca的简单片剂提高20％。

Claims (13)

1.一种具有改进的生物利用率的口服立即释放制剂，包含水溶性差的生物活性物质的均匀和热力学稳定的固溶体，其特征在于，所述固溶体包含：
a)如下通式的化合物：
其中：
R1选自可以被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，萘基-(C1-C6)-烷基，和苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代，
R2和R3独立地为氢或卤素，
R4是形成生物不稳定酯的基团，
M是金属离子，
n是1，2或3，
其量最高达制剂总重量的50％，
b)非离子亲水性表面活性剂组分，该组分在15℃～30℃间为液态，其量为制剂总重量的20％～70％，并且该非离子亲水性表面活性剂组分选自聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯(多乙氧基醚类)和非氢化的聚环氧乙烷蓖麻油，所述非离子亲水性表面活性剂的亲水-亲油平衡(HLB)值为14～16，
c)药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物在60℃以上为液态，在30℃以下为固态，其量为制剂总重量的5％～70％，其中所述药物学可接受的有机聚合物是聚乙二醇或聚乙二醇混合物，其中各聚乙二醇的分子量为1000～50000道尔顿，或者所述药物学可接受的有机聚合物是分子量为2500～3000000道尔顿的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，或分子量为30000～200000道尔顿的聚乙烯醇或聚乙烯醇混合物，和
d)任选地包含崩解剂，其量为制剂总重量的1％～10％。
2.权利要求1的口服立即释放制剂，其特征在于，活性物质与非离子亲水性表面活性剂组分间的比例为1∶0.75～1∶5，并且表面活性剂与药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物的比例为1∶4～1∶0.05。
3.权利要求2的口服立即释放制剂，其特征在于，表面活性剂与药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物的比例为1∶1.5～1∶0.1。
4.权利要求1的口服立即释放制剂，其中通式(I)中的M是二价金属离子。
5.权利要求1的立即释放制剂，其特征在于，非离子亲水性表面活性剂组分是Tween，或Chremophor EL。
6.权利要求5的立即释放制剂，其中所述非离子亲水性表面活性剂组分是Tween80。
7.权利要求1的立即释放制剂，其特征在于，所述药物学可接受的有机聚合物是聚乙二醇或聚乙二醇混合物，其中各聚乙二醇的分子量为4000～10000道尔顿。
8.权利要求1-7中任一项的立即释放制剂，其中通式(I)中的M是2+离子形式的钙。
9.权利要求1-7中任一项的立即释放制剂，其特征在于，所述水溶性差的活性物质是3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-1-乙酸的钙盐。
10.权利要求9的立即释放制剂，其中所述化合物呈其3S，2′R形式。
11.权利要求1-7中任一项的制剂，包含在硬胶囊或软胶囊中。
12.制备权利要求1-11中任一项的制剂的方法，其特征在于，a)将所述非离子亲水性表面活性剂组分与所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物在50～100℃混合，b)在所述温度下将通式(I)的化合物加入并溶解，c)任选地，将得到的混合物填充到胶囊中，和d)使得到的混合物在室温下固化。
13.制备权利要求1-11中任一项的制剂的方法，其特征在于，a)将所述非离子亲水性表面活性剂组分与所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物及通式(I)的化合物在50～100℃混合，b)任选地，将得到的混合物填充到胶囊中，和c)使得到的混合物在室温下固化。
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