CN1209103C - 非诺贝特软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有微粉化的非诺贝特及聚乙二醇制成的软胶囊。胶囊内容物含非诺贝特、聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度为大于600～6000的聚乙二醇，以及可有可无的C₂～C₆二元醇；同时本发明还提供制备这种软胶囊的方法。在制备过程中，非诺贝特与聚乙二醇共微粉化。按照本发明制成的非诺贝特软胶囊可明显提高体外溶出度及体内生物利用度。

Description

非诺贝特软胶囊及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种非诺贝特软胶囊，主要是软胶囊内容物的组成，以及这种非诺贝特软胶囊的制备方法。

背景技术

非诺贝特为《中国药典》2000年版、《国家基本医疗保险药物》收载，临床用于治疗高脂血症效果明显。目前，主要有片剂及胶囊剂上市，片剂为普通片，每片0.1g，一次一片，一日三次。胶囊内含微粒化非诺贝特，每粒含0.2g，一日一次。

非诺贝特在肝脏代谢，半衰期约20h，在体内分子中的酯键水解生成具有药理活性的非诺贝特酸。非诺贝特代谢后85％-90％由尿排出，少量经粪排泄。非诺贝特在水中不溶，口服后吸收约60％，服药后4-6h达血药峰浓度，每日服用300mg，可得到较为稳定的血液浓度15μg/ml。

为了提高非诺贝特的体外溶出度和体内生物利用度，主要是将其微粉化，如制成固体分散体后再过120目筛，或者直接微粉化或与表面活性剂共微粉化，以提高在水中的溶出度。

目前非诺贝特药物的剂型主要为片剂和胶囊，但这种胶囊是细颗粒胶囊，而不是软胶囊。

国内有报道将非诺贝特与PVP制成固体分散体。粉碎后压片。测定片剂溶出度，高于未制成固体分散体的制剂。但固体分散技术目前难以在生产中推广。

EP 256933公开了将非诺贝特与表面活性剂月桂基硫酸钠共微粉化，以聚乙烯吡咯烷酮水液制粒后装入胶囊，这种工艺制成的非诺贝特胶囊，生物利用度高于EP 256933的生物利用度。

由福赫尼实验室股份有限公司申请的CN 1243438A公开了一种即刻释放型非诺贝特组合物，组成为非诺贝特小于20μm，亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(占20％以上)和可有可无的表面活性剂。以此组成制成的片剂15分钟溶出近90％。该专利中公开了用水分散惰性载体，微粉化非诺贝特、表面活性剂、亲水性聚合物等结合以提高溶出度和生物利用度，但该专利用到的辅料品种多，量大，占82.3％，非诺贝特仅占17.7％。

由埃迪安埃迪法姆药品实验室申请CN1360499A公开了含微粉化非诺贝特、表面活性剂(月桂基硫酸钠)和作为增溶助剂的粘合性纤维素衍生物(优选羟丙基甲基纤维素)的药物组合物，非诺贝特占60％-75％，体内生物利用度提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种软胶囊剂型的非诺贝特，它省略了硬胶囊剂型的制备颗粒的步骤，而且服用后非诺贝特直接与人体体内环境接触，溶出度和生物利用度均较高。

本发明的上述发明目的是通过下述技术方案来实现的。

首先，本发明提供一种非诺贝特软胶囊，其中软胶囊的内容物含有下述组分：

(A)非诺贝特10-55重量％；

(B)聚合度为400的聚乙二醇15-65重量％；

(C)聚合度为1000-4000的聚乙二醇0.2-10％；

(D)丙二醇为0-25重量％。

同时，本发明提供一种上述非诺贝特软胶囊的制备方法，该方法包括将基质即聚合度为400的聚乙二醇、聚合度1000-4000的聚乙二醇和丙二醇的一部分与非诺贝特混合均匀，经胶体磨研磨粉碎，然后再加入剩余部分的上述基质，在保温30-50℃的条件下灌装、轧囊。

本发明的特点是将非诺贝特加至水性基质或油性基质中，少量非诺贝特溶解，呈分子状态存在，未溶解的部分经胶体磨使成2-8μm、优选2-5μm微粒，制成一种软胶囊，从而明显提高体外溶出度。本发明的特点在于不加表面活性剂和增溶剂，不制粒。将非诺贝特加至水溶性的聚合度为200-600的聚乙二醇中，优选PEG400中，经胶体磨粉碎至最好2-5μm，少量非诺贝特溶解于PEG400中，大部分微粒被PEG400包裹、湿润，囊壳破裂后，由非诺贝特——PEG组成的内容物立即与水接触并溶解，明显提高体外溶出度。

本发明的非诺贝特较胶囊，其内容物之一为聚合度为400的聚乙二醇，优选其用量为30-55重量％，更优选为40-50重量％。另一种内容物为优选

聚合度为1000-2000的聚乙二醇，更优选聚合度为1000-1540的聚乙二醇，它们的用量优选为1-4重量％。另一种组分为C₃二元醇，如丙二醇，为可加可不加的组分。当胶囊较大，其中的非诺贝特用量比例相对较少时，可以加入相对较多量的C₃二元醇，例如10-25重量％。

本发明中的非诺贝特最好为2-5μm，经胶体磨粉碎而成。每粒软胶囊含微粉化非诺贝特100mg或200mg，最好占内容物重的30％-50％重量％。所述C₃二元醇例如为1，2-丙二醇、1，3-丙二醇。优选使用1，2-丙二醇。

本发明的非诺贝特，经微粉化后制成软胶囊剂型，囊壳一般由明胶、甘油及水组成。含水量2-5％，囊壳崩解时限10-15分钟。

本发明也可采用油性基质制成软胶囊，油性基质包括植物油如麻油、棉籽油、豆油、氢化植物油及蜂蜡，非诺贝特加至溶化后的油及蜂蜡中经胶体磨粉碎至2-8μm，优选2-5μm，非诺贝特占内容物的30-50重量％。

实施例1

取PEG400、1，2-丙二醇、PEG4000，加热至60℃，PEG4000熔化，搅拌均匀。取上述基质的1/2加入非诺贝特，搅拌均匀，经胶体磨粉碎至2-5μm，再加入余下量的基质，搅拌均匀，在保温35-45℃条件下灌装，轧囊。

实施例1组成见表1。

                表1    实施例1组成表

配方                    含量(g)      所占比例(重量％)

非诺贝特                200              49.4

PEG4000                 5                1.3

PEG400                  180              44.4

1，2-丙二醇             20               4.9

溶出度试验：

溶出介质：水；温度：37℃±2℃；转速：100转/分；取样体积：8ml；表面活性剂：十二烷基硫酸钠；检测方法：HPLC法。溶出度试验结果见表2。

                表2    溶出度测定结果

样品                             时间(分)               

                       15           30           45

实施例1(％溶解)        12.7         89.2         95.5

15分钟时的溶出较低，系软胶囊崩解稍慢所致，30分钟后样品溶出度即较大。

实施例2

将PEG4000改为PEG1000，其余同实施例1，结果见表3、表4。

            表3    实施例2组成表

配方                     含量(g)    所占比例(重量％)

非诺贝特                 200                49.4

PEG1000                  5                  1.3

PEG400                   180                44.4

1，2-丙二醇              20                 4.9

            表4    溶出度测定结果

样品                         时间(分)        

                   15       30         45

实施例1(％溶解)    23.2     92.8       96.4

由于PEG1000粘度减小，可提高最初的溶出速率。

实施例3

改变非诺贝特在内容物中的含量，其余按实施例1操作，测定溶出度，结果见表5、表6。

            表5    实施例3组成表

配方                  含量(g)       所占比例(重量％)

非诺贝特              100                   32.2

PEG1000               4                     1.3

PEG400                194                   62.6

1，2一丙二醇          10                    3.2

            表6    溶出度试验结果

样品                         时间(分)       

                   15        30        45

实施例3(％溶解)    25.7      92.2      97.1

本实施例降低了内容物的稠度，提高了最初的溶出度。

实施例4

实施例4配方组成及溶出度测定结果见表7、表8。

            表7    实施例4组成表

配方             含量(g)    所占比例(重量％)

非诺贝特         100                35.5

PEG1000          4                  0.6

PEG400           180                63.8

            表8    实施例4溶出度试验结果

样品                           时间(分)        

                   15         30           45

实施例4(％溶解)    29.2       91.9         97.4

实施例4样品的稳定性：

取实施例4制备的软胶囊，按市售包装(铝塑包装)置温度为40℃。相对湿度为75％条件下加速试验6个月，检查外观，测定含量和溶出度，试验表明非诺贝特软胶囊质量基本稳定，结果见表9。

            表9    实施例4样品稳定性试验结果

时间                      含量

      性状                               溶出度     (标示量％)

(月)                     (标示量％)

                                         30分钟      91.8

0     囊壳软             100.2

                                         45分钟      97.1

                                         30分钟      90.4

1     囊壳软              99.8

                                         45分钟      95.9

                                         30分钟      91.1

2     囊壳软              100.4

                                         45分钟      97.7

                                         30分钟      92.3

3     囊壳软              100.0

                                         45分钟      98.5

                                         30分钟      91.0

6     囊壳软，未见老化    99.6

                                         45分钟      97.2

实施例4样品在饥饿动物体中的药动学试验：

试验在8个动物体中进行，试验样品：实施例4制成的软胶囊。在规定时间内采集血样，测定水解后生成的非诺贝特酸。药动学参数AUC、C_max、T_max的测定结果如下。

            表10    药动学参数

药动学参数                           实施例4样品

AUC_0-1(μg·h/mL)                       121.5

C_max(μg/mL)                            4.83

T_max(小时)                              5.7

综上，与已公开的专利比较，本发明处方独特，不制粒，不加表面活性剂，囊壳破裂后，即时大量溶出；在制备工艺过程中，非诺贝特与聚乙二醇共微粉化，同时又充分湿润，具有溶出快、生物利用度高的优点。

Claims (5)

1、一种非诺贝特软胶囊，基于软胶囊内容物的总重量，软胶囊的内容物含有下述组分：

(A)非诺贝特10-55重量％；

(B)聚合度为400的聚乙二醇15-65重量％；

(C)聚合度为1000-4000的聚乙二醇0.2-10％；

(D)丙二醇为0-25重量％。

2、权利要求1所述的非诺贝特软胶囊，其中所述非诺贝特的含量为30-50重量％，聚合度为400的聚乙二醇的含量为30-55重量％。

3、权利要求1所述的非诺贝特软胶囊，其中聚合度为400的聚乙二醇的含量为40-50重量％，聚合度为1000-4000的聚乙二醇的含量为1-4重量％。

4、权利要求1或2所述的非诺贝特软胶囊，其中非诺贝特微粒的粒径大小为2-8μm。

5、权利要求1所述的非诺贝特软胶囊的制备方法，该方法包括将基质即聚合度为400的聚乙二醇、聚合度1000-4000的聚乙二醇和丙二醇的一部分与非诺贝特混合均匀，经胶体磨研磨粉碎，然后再加入剩余部分的上述基质，在保温30-50℃的条件下灌装、轧囊。