CN101077351A - 含有罗红霉素的软胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供罗红霉素的新剂型－软胶囊，其中所述内容物含有重量百分比为1％～85％的罗红霉素,7％～95％的油性基质和助悬剂，该软胶囊能显著增强罗红霉素的有益效果，比目前市售产品更具有显著改善的稳定性和治疗优点。

Description

含有罗红霉素的软胶囊

技术领域

本发明涉及一种含有罗红霉素的药物软胶囊制剂，其能显著增强罗红霉素的有益效果。

背景技术

罗红霉素作为国家医疗保险和国家基本药物的广谱抗生素品种之一，目前临床应用十分广泛，主要作用与革兰式阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等，体内抗菌作用是红霉素的4倍；为适应不同患者的使用要求，本领域的技术人员在罗红霉素剂型上颇费脑筋，开发的剂型种类繁多，包括胶囊，各种片剂，口服液，颗粒，干混悬剂。之所以治疗用途相同却产生如此多的剂型，是因为每种剂型都有其不可以克服的缺陷。

例如：目前临床应用最广泛的罗红霉素胶囊，有大量的文献报道，内容物中的罗红霉素会与普通胶囊壳发生反应，使胶囊壳中的明胶发生变性，服用时药物在体内无法从胶囊壳中释放出来，不能达到治疗作用；也就是说，胶囊壳发生无限的溶胀而不崩解，不崩解药物就无法释放，更谈不上吸收从而在体内不能发挥治疗作用。片剂、颗粒剂和干混悬剂，由于罗红霉素本身的性质决定其苦味很重，患者不易于接受，使用时耐受性很差。颗粒剂和干混悬剂服用时需要大量的水来分散，患者的依从性差。罗红霉素对水极不稳定，因此，罗红霉素的口服液剂型极不稳定，即使加入大量的辅料，有效期内有关物质(杂质)仍然会有较大的增加，增加了患者的毒副作用。

固体药物的体外溶出度与体内的生物利用度有较大的相关性，制剂溶出速率的差异是造成临床疗效差异大的主要原因，尤其是作为抗菌药物，溶出度对生物效应的影响更为显著。有大量的文献报道，不同厂家的罗红霉素的口服固体制剂(包括片剂、胶囊和颗粒剂)，甚至同一厂家不同批号的同一产品，虽然含量都符合规定，但是其体外溶出度差异非常显著，这就导致了临床抗菌效果的天差地别。这种现象的存在势必会引导一部分患者加大使用量或者频繁更换不同种类的抗生素药品，会使已经日益严重的抗生素滥用想象更加雪上加霜，从而使很多疗效确切的抗生素人为的在人体内产生极强的耐药性，这对整个医药领域都会是一个极大的损失。

基于罗红霉素的上述剂型在实际应用中都存在一定的问题，针对临床使用者的要求，迫切寻找一种起效快，产品稳定性好，易于服用和携带，而且无苦味的能够显著提高患者使用顺应性的剂型，广大的制剂工作者也一直致力于这方面的研究工作，目标是：带有苦味的药物被包裹在胶囊皮内，崩解迅速，起效快；携带方便，患者乐于使用；产品稳定性好。

因此，本领域迫切需要开发出新的罗红霉素口服药物剂型，该制剂应在有效改善产品稳定性的同时，将其负面作用降低到最低限度。这种药物剂型可使患者易于接受，而且必须是安全的。

发明内容

本发明提供了罗红霉素的软胶囊，它能显著增强罗红霉素的有益效果，与目前市售产品相比更具有显著改善的稳定性和治疗方面的优点。

本发明的目的在于提供一种含有罗红霉素的软胶囊，其克服了现有罗红霉素口服制剂的种种缺陷，而且克服了常规软胶囊常常出现的崩解不合格、胶囊内发生物质迁移、有效成分沉降和内容物成分渗漏等稳定性差的问题，且增强了罗红霉素的有益效果。

本发明提供了一种含有罗红霉素的软胶囊，由软胶囊的内容物和囊材组成，其中该软胶囊的内容物含有1％～85％的罗红霉素，7％～95％的油性基质和0.5％～20％的助悬剂。

上述含有罗红霉素的软胶囊(也称为罗红霉素软胶囊)的内容物优选含有罗红霉素5％～80％，油性基质10％～93％，和余量的助悬剂，该余量的助悬剂一般为0.5％～20％；本发明的含有罗红霉素的软胶囊更优选罗红霉素10％～65％，油性基质30％～86％，助悬剂1％～15％；最优选罗红霉素10％～30％，油性基质60％～80％，以及3％～12％的助悬剂。

以上百分比均为重量百分比。

上述罗红霉素软胶囊的油性基质一般可为植物油以及其衍生物和/或精制油，优选植物油；所述的植物油为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物，优选为大豆油、玉米油、麻油或者色拉油中的一种或几种混合物。

所述的助悬剂选自各种蜡、氢化植物油其衍生物、硬脂酸或其盐、各种硬脂酸甘油酯、脂肪酸或其盐或其酯、椰油酯、各种脂肪酸甘油酯、可可酯、和/或磷脂，例如：蜂蜡，黄蜡，白蜡，虫蜡，石蜡(也叫固体石蜡)，地蜡，氢化棕榈油，氢化绵子油，可可酯，卖泽，硬脂酸铝，单硬脂酸甘油酯，脂肪酸酯，椰油酯，半合成椰油酯，脂肪酸甘油酯，半合成脂肪酸甘油酯，混合脂肪酸甘油酯，豆磷脂，卵磷脂，脑磷脂；优选蜂蜡、黄蜡、氢化棕榈油、氢化绵子油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯和大豆磷脂、卵磷脂中任一或其组合；更优选蜂蜡、氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯和大豆磷脂中任一或其组合。

一般而言，按照本领域常识，以及药剂学相关资料教材的教导，软胶囊通常采用聚乙二醇为基质。本发明人试图按照药剂学中的教导，采用以聚乙二醇为软胶囊基质去解决上述问题，虽然在一定程度上解决了一些问题，例如解决了掩盖苦味等问题；但是也同时出现了其他罗红霉素剂型中存在的问题，例如药物随着迁移的水分进入囊壳与明胶发生交联反应从而不崩解、药物在水溶性基质中的不稳定性从而产生降解。更为严重的是仍然无法克服软胶囊制剂自身不可克服的缺陷，例如：严重的泄漏问题。

本领域技术人员均知，以聚乙二醇为基质的软胶囊，其内容物中会含有很多水分，即使基质中不含水分，但是由于聚乙二醇本身为水溶性基质，胶囊皮中水分很容易迁移进入内容物中。而且由于软胶囊皮中的成分(甘油和水)与内容物中基质(聚乙二醇，甘油等)的极性相近，使得水分在内容物和囊皮之间可以自由迁移；而罗红霉素本身遇水很不稳定，带到内容物中的水分就会引起罗红霉素的分解，产生大量的有毒有害杂质，减少有效治疗成分的含量，临床表现为疗效差且副作用和毒性增加。发明人曾试图加入大量的稳定剂来增加罗红霉素的稳定性，但作用并不显著。

另一方面，随着水分的迁移，会使水溶性的药物随着迁移的水分而由内容物中转移至囊壳内。迁移至胶囊皮中的罗红霉素会与明胶发生交联反应，致使明胶变性而造成软胶囊不崩解，影响疗效。

经过大量的试验研究，本发明人发现，采用以适量油为基质的罗红霉素软胶囊可以带来惊人的效果，而这种配方在现有技术中没有教导。

期望不受任何理论所限，发明人推测：药物被油性基质包裹后，由于油水之间极性完全相斥的性质，使被油包裹的罗红霉素与外界水分完全格开，提高了产品的稳定性，另一方面被油包裹的罗红霉素也不会随着水分的迁移加入软胶囊壳，从而避免了与软胶囊壳中的明胶发生交联反应，影响产品的崩解。

采用油性基质的罗红霉素软胶囊，不但可以克服罗红霉素各种制剂的缺陷，而且可以解决软胶囊普遍存在的泄漏难题。

采用以油溶性基质制备软胶囊存在着本领域技术人员至今也无法克服的困难，尤其是对于成分明确，对降解产物规定严格的化学药物而言就更加困难，因此尽管采用油溶性基质制备软胶囊也许是本领域技术人员能够联想到的，可是至今为止，无论从公开的文献还是教科书中都没有相关的研究报道，即使是相关的产品信息也无从获得，对于遇水不稳定的罗红霉素而言，至今没有相关产品(软胶囊)上市。

对成分明确的化学药物的降解产物有着严格限定的，对其制备制剂中使用的辅料限制要求很多，目的主要有：一方面表现为必须是惰性的，不与主药成分发生反应(无配伍禁忌)，同时增加制剂的稳定性，提高患者使用的顺应性；另一方面就是不能干扰主药成分的测定，包括鉴别、有关物质和含量测定等，还有就是要改善和提高药物在体内的吸收利用。

以油溶性基质制备罗红霉素软胶囊，虽然很容易解决不与主药成分发生反应，同时增加制剂的稳定性，提高患者使用的顺应性的问题；但是对于本领域技术人员而言，同时存在上述诸多难以克服的困难，例如：试验中发明人发现，当加入的油性基质和助悬剂过多时，胶囊壳崩解后由于药物被大量的油性基质和助悬剂重重包裹，从油内部向溶出介质中释放出来的速率明显降低，也就是说溶出速率下降，影响疗效。而当加入的油性基质和助悬剂过少时，则药物无法被油充分包裹，一些裸露在油外面的药物仍然会分解或者转移至软胶囊壳中，影响产品的崩解进一步影响疗效。因此选择特定量的油性基质对本发明的含有罗红霉素的软胶囊至关重要。这也成为目前本领域的制剂技术人员难以克服的技术障碍；

另一方面，在基质中加入适量的磷脂也是有利的，它不仅可以起到润滑，有利于压制的作用，更重要的是起到了乳化作用。软胶囊在体内崩解后，被油性基质和乳化剂包裹的药物遇到水，就会形成乳剂形式，从而在体内达到吸收完全的目的。所述磷脂例如包括豆磷脂或卵磷脂，其占内容物重量的0.5％～10％，优选1～8％，更优选2％～5％。

罗红霉素本身为发酵制备的抗生素，其中所含的杂质数量多少直接影响疗效，所以中国药典2005版中采用了高效液相色谱法对其杂质进行检查，并严格限制其不同杂质的数量。而采用的油性基质和助悬剂成分复杂，严重干扰有关物质的检查，这成为目前本领域的分析技术人员无法逾越的技术屏障；我们进行过大量的试验筛选检查方法，结果均不理想。例如：如果前处理过多，也就是去除大量的油性基质和助悬剂，那么很多难溶于水的罗红霉素杂质也会随着处理过程被带走，从而造成检测误差极大；试验中还发现，部分主药也会随着前处理被部分除去，而使检测灵敏度大大降低。而如果前处理不足，就会造成有关物质严重超标，无法区分是由于主药降解而产生的，还是辅料引入的。

本发明人经过大量的试验筛选惊奇的发现，在前处理时加入一种合适的辅料，会使前处理变得异常简单，与现有技术相比，几乎没有增加操作步骤和难度；空白检测试验同时证明，这种辅料不但可以完全去除油性基质和助悬剂等辅料的干扰，自身也是惰性不干扰检测，而且完全保留了罗红霉素本身的有关物质，保证了检测方法的专属性、准确性和高灵敏性。这种辅料包括淀粉及其衍生物，各种变性淀粉，淀粉的水解产物，糊精及其衍生物，各种变性糊精，糊精的水解产物，各种纤维素及其衍生物，各种硬脂酸盐，各种炭等。例如：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉醋酸酯、糊精，环糊精，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、白炭黑(微粉硅胶)、药用炭等。优选淀粉、糊精、微粉硅胶、硬脂酸镁。

本发明的罗红霉素软胶囊的优点还体现在，几乎所有的现有软胶囊产品都需要的阴凉处保存，也就是温度不能大于20度，而我们的产品在温度不大于37度的室温就可以保证在有效期内产品的各项质量参数合格，这对产品自身是一个质的飞跃，无论是对生产，存储，运输还是使用，都会提供极大的方便。

在本发明的优选实施例中，所述的罗红霉素软胶囊，以50mg规格的软胶囊为例，其内容物最优选的重量比例是，罗红霉素∶油性基质∶助悬剂为50∶140∶17，还可根据需要加入辅助磷脂，其重量比例是，罗红霉素∶油性基质∶助悬剂∶磷脂为50∶140∶17∶6。

本发明还提供一种制备上述罗红霉素软胶囊的方法，包括：将助悬剂加入到植物油，加热至助悬剂熔融，放凉至40℃左右(30-50℃)，加入罗红霉素，搅拌均匀，与常规的囊材共同压制成软胶囊，即得

试验发现，不同种类的助悬剂熔点不同，在同时使用多种助悬剂时，必须将温度升高至熔点最高的助悬剂时才能保证整个溶液处于完全熔融状态；而有些助悬剂对高温不稳定，例如：磷脂；所以我们在上述试验的基础上更优化了制备工艺，即保证整个溶液的均匀性，又增加了溶液中磷脂的稳定性。

优化如下工艺：

将部分助悬剂为蜂蜡和/或氢化棕榈油和/或单硬脂酸甘油酯，加入到油性基质中，加热至助悬剂熔融，放凉至40℃左右(30-50℃)，加入剩余的助悬剂，该剩余的助悬剂为大豆磷脂和/或卵磷脂，再加入罗红霉素，搅拌均匀，与囊材共同压制成软胶囊，即得。

在本发明的优选实施例中，上述罗红霉素软胶囊的制备方法在加入罗红霉素，搅拌均匀的步骤之后，优选还包括以胶体磨研磨使成均一液体的步骤。研磨的方式和次数则根据实际需要，通常需要反复研磨，目的是使之更均匀，乳化更完全。研磨后产生的气泡可以通过加入消泡剂去除。

以下为本发明的罗红霉素软胶囊与罗红霉素其他产品的对比实验。

样品1：普通硬胶囊。

样品2：按照CN1709273公开的方法制备的以聚乙二醇为基质的罗红霉素软胶囊。

样品3：本发明产品。

试验一：制剂制备

	制备	干燥	储存
				样品1	简单容易	简单容易	室温
样品2	压制难，软胶囊皮处方需要特殊组成，否则无法压制，制备成品很容易泄漏，而且随着放置时间的延长，会不断有新的泄漏	干燥时间长，压制结束至干燥前这段时间，内容物吸收了胶囊皮中大量水分，干燥过程中，软胶囊皮中的水分虽然很快除去，但是内容物中水分干燥很慢	低于20℃阴凉库
				样品3	采用普通软胶囊皮就可以很容易的压制完成，成品在整个放置过程中，无任何泄漏。	常规工艺	室温

试验二：加速试验(温度37℃，湿度75％)

	试验项目	样品1	样品2	样品3
					0天	崩解	15分钟	11分钟	13分钟
有关物质	单一最大杂质0.7％	单一最大杂质0.9％	单一最大杂质1.1％
				含量		99.5％	99.7％	99.7％
加速放置1个月	崩解	35分钟	22分钟						19分钟
				有关物质	单一最大杂质1.2％	单一最大杂质8.1％	单一最大杂质1.2％
	含量	99.1％	84.5％					99.4％
				加速放置2个月	崩解	52分钟	30分钟		17分钟
有关物质	单一最大杂质1.9％	单一最大杂质大于25％	单一最大杂质1.6％
					含量	98.7％	66.3％	99.1％
加速放置3个月	崩解	大于60分钟，胶囊皮不崩解	33分钟						17分钟
				有关物质	单一最大杂质2.3％	单一最大杂质大于65％	单一最大杂质1.4％
	含量	98.1％	无法计算					98.6％

试验三：体内生物利用度试验，对照试验用药为分散片，使用的样品为制备后室温放置15天的；结果，普通胶囊与分散片的相对生物利用度为77.4％±11.2％，样品2与分散片的相对生物利用度为68.4％±21.9％，样品三与分散片的相对生物利用度为121.5％±7.4％。

针对上述不同试验，可以得到如下结论：本发明的产品不仅克服了现有罗红霉素口服制剂的种种缺陷，而且克服了常规软胶囊常常出现的崩解不合格、胶囊内发生物质迁移、有效成分沉降和内容物成分渗漏等稳定性差的问题，且增强了罗红霉素的有益效果，临床疗效显著提高，且制备工艺完全可以保证不同批次的同一产品的相同质量，稳定性得到了意想不到的保证。

本发明的罗红霉素软胶囊其规格一般可分每粒含罗红霉素为5～250mg，临床最大推荐用量为300mg/日。

本发明中的活性成分——罗红霉素可以自行合成，也可以通过商售购得。

本发明对罗红霉素软胶囊的制备方法不作特殊限制，可采用本领域常规方法，例如压制法或滴制法(滴丸法)。

具体实施方式

实施例1：

罗红霉素软胶囊的内容物处方：

成分	重量(mg)
		罗红霉素	12.5
玉米油	200
		蜂蜡	28

制备工艺：

将蜂蜡加入到玉米油，加热至熔融，放凉至40℃左右，加入罗红霉素，搅拌均匀，胶体磨反复研磨至均一液体。适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。

实施例2：

成分	重量(mg)
		罗红霉素	300
色拉油	500
		单硬脂酸甘油酯	15
氢化椰子油	25

制备工艺：

将单硬脂酸甘油酯和氢化椰子油加入到色拉油，加热至熔融，放凉至40℃左右，加入罗红霉素，搅拌均匀，胶体磨反复研磨至均一液体。适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。

实施例3：

成分	重量(mg)
		罗红霉素	50
大豆油	140
		黄蜡	6
氢化棕榈油	11
		大豆磷脂	6

制备工艺：

将黄蜡和氢化棕榈油加入到大豆油，加热至熔融，放凉至40℃左右，加入大豆磷脂，搅拌均匀后加入罗红霉素，搅拌均匀，胶体磨反复研磨至均一液体。适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得

实施例4

成分	重量(mg)
		罗红霉素	150
麻油	400
		混合脂肪酸甘油酯	19
大豆磷脂	16

制备工艺：

将混合脂肪酸甘油酯、大豆磷脂加入到麻油，加热至完全熔融，放凉至40℃，搅拌均匀后加入罗红霉素，搅拌均匀，胶体磨反复研磨至均一液体。适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。

实施例5：

成分	重量(mg)
		罗红霉素	25
大豆油	80
		玉米油	100
单硬脂酸铝	14
		卵磷脂	11

制备工艺：

取大豆油和玉米油混合均匀，加入单硬脂酸铝，加热至熔融，放凉至40℃左右，加入卵磷脂，搅拌均匀后加入罗红霉素，搅拌均匀，胶体磨反复研磨至均一液体。适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。

实施例6：

成分	重量(mg)
		罗红霉素	75
花生油	300
		脂肪酸甘油酯	7
蜂蜡	8
		氢化绵子油	15
大豆磷脂	15

制备工艺：

将脂肪酸甘油酯、蜂蜡和氢化绵子油加入到花生油中，加热至熔融，放凉至40℃左右，加入大豆磷脂搅拌均匀后再加入罗红霉素，搅拌均匀，胶体磨反复研磨至均一液体。适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.罗红霉素软胶囊，其特征在于该软胶囊的内容物至少含有重量百分比为1％～85％的罗红霉素，7％～95％的油性基质，和0.5％～20％的助悬剂。

2.如权利要求1所述的罗红霉素软胶囊，其中所述内容物中含有以下重量百分比的罗红霉素5％～80％，油性基质10％～93％，和0.5％～20％的助悬剂。

3、权利要求2所述的软胶囊，其中所述的油性基质为植物油和/或精制油。

4、权利要求2所述的软胶囊，其中该软胶囊的内容物含有以下重量百分比的罗红霉素10％～65％，油性基质30％～86％，和1％～15％的助悬剂。

5.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的植物油为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物。

6.权利要求5所述的软胶囊，其中所述的植物油为大豆油、玉米油、麻油或者色拉油中的一种或几种混合物。

7、权利要求1～5所述的软胶囊，其中所述的助悬剂选自蜂蜡、黄蜡、氢化棕榈油、氢化绵子油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯和大豆磷脂、卵磷脂中任一或其组合。

8、制备权利要求1所述软胶囊的方法，其中包括：将助悬剂加入到油性基质中，加热至助悬剂熔融，放凉至30-50℃，加入罗红霉素，搅拌均匀，与囊材共同压制成软胶囊，即得。

9、如权利要求1所述的制备方法，其中包括：将部分助悬剂为蜂蜡和/或氢化棕榈油和/或单硬脂酸甘油酯，加入到油性基质中，加热至助悬剂熔融，放凉至30-50℃，加入剩余的助悬剂，该剩余的助悬剂为大豆磷脂和/或卵磷脂，再加入罗红霉素，搅拌均匀，与囊材共同压制成软胶囊，即得。

10、如权利要求8～9所述的制备方法，其中在加入罗红霉素，搅拌均匀后还包括用胶体磨研磨至均一液体的步骤。