CN107613982A - 软胶囊剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有含量稳定性优异的纳呋拉啡或其酸加成盐的软胶囊剂。一种软胶囊剂，其中，胶囊内容物中含有纳呋拉啡或其酸加成盐、疏水性的油性基剂和没食子酸丙酯，胶囊皮膜中含有硫代硫酸钠。

Description

软胶囊剂
技术领域
本发明涉及一种含有纳呋拉啡或其酸加成盐的软胶囊剂。
背景技术
纳呋拉啡(Nalfurafine)作为选择性类鸦片κ受体激动剂，对于类鸦片系统干预的中枢性的发痒显示强力的止痒作用(专利文献1)。并且，含有纳呋拉啡盐酸盐的软胶囊剂作为经口瘙痒症改善剂而上市。
然而，纳呋拉啡对于热、光、氧、水分有化学不稳定性，保存时必须采取低温保存、遮光、不活泼气体置换等方法。
因此，含有纳呋拉啡或其酸加成盐的胶囊剂通过向水和聚乙二醇中调配作为水溶性抗氧化剂的硫代硫酸钠，来确保其稳定性(专利文献2)。
然而，若将亲水性的聚乙二醇用作基剂，则易于引起水分所致的软胶囊剂彼此的附着以及凹陷。因此，需要软胶囊剂的严密的水分管理，干燥工序容易变得繁杂。另外，可以认为，由于将亲水性的聚乙二醇用作基剂，因而因聚乙二醇所含的水而纳呋拉啡的含量稳定性降低以及分解物生成。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3531170号公报
专利文献2：日本专利第3743449号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明涉及提供一种具有含量稳定性优异的纳呋拉啡或其酸加成盐的软胶囊剂。
用于解决技术问题的方法
在本发明的发明人对含有纳呋拉啡或其酸加成盐的软胶囊剂反复进行努力研究，结果发现胶囊的内容物中使用疏水性的油性基剂，并含有纳呋拉啡或其酸加成盐和没食子酸丙酯，皮膜中含有硫代硫酸钠的软胶囊剂的纳呋拉啡或其酸加成盐的含量稳定性极其良好。
即，本发明如以下的1)～3)。
1)一种软胶囊剂，其中，胶囊内容物中含有纳呋拉啡或其酸加成盐、疏水性的油性基剂和没食子酸丙酯，胶囊皮膜中含有硫代硫酸钠。
2)如1)的软胶囊剂，相对于纳呋拉啡或其酸加成盐1质量份，含有疏水性的油性基剂400～200,000质量份、没食子酸丙酯150～20,000质量份。
3)如1)或2)的软胶囊剂，相对于纳呋拉啡或其盐1质量份，含有硫代硫酸钠150～20,000质量份。
发明的效果
通过使用本发明，能够制造纳呋拉啡或其酸加成盐的含量稳定性优异以及抑制了特定的分解物的生成的、含有稳定的纳呋拉啡或其酸加成盐的胶囊剂，另外在胶囊的制造工序中无需严密的水分管理，能够简化干燥工序。
具体实施方式
在本发明中，“纳呋拉啡”意指下述所表示的(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺一盐酸盐)。
作为纳呋拉啡的酸加成盐，只要为药理学上可接受的盐则并无特别限定，例如可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐等有机羧酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐。
上述含有纳呋拉啡或其酸加成盐的软胶囊剂的内容物中使用疏水性的油性基剂作为基剂。
作为疏水性的油性基剂，例如可以列举中链脂肪酸甘油三酯、三辛精、己酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、植物油等。此处作为植物油，可以列举椰子油、橄榄油、菜籽油、花生油、玉米油、大豆油、棉籽油、葡萄油、红花子油等。这些可以为单独的也可以为2种以上的混合物。其中，优选为碳数8～12的中链脂肪酸的甘油酯，适宜为三辛酸甘油酯、三(辛酸·癸酸)甘油酯等。
该疏水性的油性基剂的使用量相对于纳呋拉啡或其酸加成盐1质量份为400质量份以上，优选为1,000质量份以上，更优选为10,000质量份以上，进而优选为40,000质量份以上，优选为200,000质量份以下，更优选为150,000质量份以下，进而优选为120,000质量份以下。另外，优选为400～200,000质量份，更优选为10,000～150,000质量份，若考虑胶囊尺寸，则进而优选为40,000～120,000质量份。
在本发明中，没食子酸丙酯是作为稳定剂添加的物质，其添加量相对于纳呋拉啡或其酸加成盐1质量份优选为150质量份以上，优选为300质量份以上，更优选为500质量份以上，优选为20,000质量份以下，更优选为2,000质量份以下，进而优选为1,500质量份以下。另外，优选为150～20,000质量份，更优选为300～2,000质量份，进而优选为500～1,500质量份。
在本发明中，硫代硫酸钠调配于胶囊皮膜中。通过将硫代硫酸钠调配于胶囊皮膜中，能够抑制分解物的生成。
硫代硫酸钠可以为无水盐，也可以为含水盐，优选为硫代硫酸钠五水合物。
硫代硫酸钠的含量相对于纳呋拉啡或其酸加成盐1质量份优选为150质量份以上，优选为300质量份以上，更优选为500质量份以上，优选为20,000质量份以下，更优选为2,000质量份以下，进而优选为1,500质量份以下。另外，优选为150～20,000质量份，更优选为300～2,000质量份，进而优选为500～1,500质量份。
本发明的软胶囊剂中，在不损害本发明的效果的范围内，除上述成分以外，能够在内容物中调配例如助溶剂、增溶剂、保存剂、表面活性剂、着色剂等，能够在皮膜中调配例如皮膜基剂、增塑剂、着色剂、保存剂等。
此处作为助溶剂，例如可以列举乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐棕榈酸酯、油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、聚氧化乙烯月桂醚、聚氧化乙烯壬基苯醚、甘油等。
作为增溶剂，例如可以列举环糊精等。
作为保存剂，例如可以列举对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、氯化苄烷铵等。
作为表面活性剂，例如可以列举聚山梨酯80、蓖麻油聚烃氧酯35等。
作为着色剂，例如可以列举氧化钛、黄色三氧化二铁、食用黄色4号、食用黄色5号、食用红色3号、食用红色102号、食用红色105号、食用红色106号、三氧化二铁等。
作为皮膜基剂，例如可以列举明胶、琥珀酰明胶、淀粉、支链淀粉、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇等。
作为增塑剂，可以列举浓甘油、糖醇等。
本发明的软胶囊剂的内容物例如能够通过使纳呋拉啡或其酸加成盐、和没食子酸丙酯溶解于乙醇等助溶剂中，并将其调配于疏水性的油性基剂中，进行混合、搅拌而制造。
本发明的软胶囊剂的皮膜例如能够通过使基剂、增塑剂和硫代硫酸钠分散于水中，以60℃～90℃使其溶解后，进行真空消泡而制造。
本发明的软胶囊剂能够使用以往使用的软胶囊的制法，例如使用旋转式全自动软胶囊成型机的冲裁法、在两张明胶片之间放入内容物并利用模具从两面压缩冲裁的平板法或者使用双重喷嘴的滴下法(无缝胶囊等)等，将内容物填充于皮膜中，并进行成型、干燥而制造。
如此获得的上述软胶囊剂如下述实施例所示，作为有效成分的纳呋拉啡或其酸加成盐的含量稳定性极其高，抑制特定的分解物的生成。
实施例
通过以下实施例详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。
实施例1软胶囊剂的制备
使下述表1所示的规定量的纳呋拉啡盐酸盐和没食子酸丙酯溶解于规定量的乙醇中，将其混合于规定量的中链脂肪酸甘油三酯[三(辛酸/癸酸)甘油酯(BASF公司制造)]中并进行搅拌而制备胶囊填充组合物。进行搅拌使下述表1所示的规定量的明胶、琥珀酰明胶、浓甘油、D-山梨醇液、硫代硫酸钠和氧化钛分散于适量的净化水中，以60℃进行搅拌使其溶解后，进行真空消泡而制备明胶皮膜。使用上述的胶囊填充组合物和明胶皮膜，并通过使用旋转式全自动软胶囊成型机的冲裁法而制备软胶囊剂。
另外，使用REMITCH胶囊2.5μg[1颗胶囊中调配纳呋拉啡盐酸盐2.5μg(东丽公司制造)]作为比较品。将比较品的调配成分示于表2。
[表1]
发明品的组成
[表2]
比较品的调配成分
实施例2稳定性试验
将实施例1中所制备的软胶囊剂放入玻璃瓶中，在栓紧状态下以80℃保存1周。保存时间结束后利用HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相层析法)法测定各软胶囊剂中的纳呋拉啡盐酸盐的含量和分解物。将测定结果示于表3和4。
[表3]
软胶囊剂中的纳呋拉啡盐酸盐的残存率
[表4]
软胶囊剂中的分解物量
根据表3可以明确，本发明品与比较品相比纳呋拉啡盐酸盐的残存率较高，显示显著的含量稳定性。另外根据表4可以明确，本发明品没有发生比较品中可见的10α-OH体的增加，显示对于作为纳呋拉啡的分解物的10α-OH体的显著的抑制效果。
实施例3软胶囊剂的制备
以下述表5所示的规定量并通过与实施例1相同的方法制备软胶囊剂。
另外，与实施例1同样使用REMITCH胶囊2.5μg[1颗胶囊中调配纳呋拉啡盐酸盐2.5μg(东丽公司制造)]作为比较品。
[表5]
发明品的组成
实施例4稳定性试验
对实施例3中所制备的软胶囊剂进行PTP(Press Through Packaging，泡罩包装)/枕形包装，以40℃、75％RH保存6个月。1个月后、3个月后、保存时间结束后，利用HPLC法测定各软胶囊剂中的纳呋拉啡盐酸盐的含量和分解物。将测定结果示于表6和7。
[表6]
软胶囊剂中的纳呋拉啡盐酸盐的残存率
[表7]
软胶囊剂中的分解物量
根据表6可以明确，本发明品与比较品相比纳呋拉啡盐酸盐的残存率较高，显示显著的含量稳定性。另外根据表7可以明确，本发明品没有发生比较品中可见的分解物的增加，显示对于纳呋拉啡的分解物的显著的抑制效果。

Claims (3)

1.一种软胶囊剂，其特征在于：
胶囊内容物中含有纳呋拉啡或其酸加成盐、疏水性的油性基剂和没食子酸丙酯，胶囊皮膜中含有硫代硫酸钠。
2.如权利要求1所述的软胶囊剂，其特征在于：
相对于纳呋拉啡或其酸加成盐1质量份，含有疏水性的油性基剂400～200,000质量份、没食子酸丙酯150～20,000质量份。
3.如权利要求1或2所述的软胶囊剂，其特征在于：
相对于纳呋拉啡或其盐1质量份，含有硫代硫酸钠150～20,000质量份。
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