KR20180013934A - 소프트 캡슐제 - Google Patents

Abstract

날푸라핀 또는 그 산 부가염의 우수한 함량 안정성을 갖는 소프트 캡슐제의 제공.
캡슐 내용물 중에 날푸라핀 또는 그 산 부가염, 소수성의 유성 기제 및 갈산프로필을 함유하고, 캡슐 피막 중에 티오황산나트륨을 함유하는 소프트 캡슐제.

Description

소프트 캡슐제{SOFT CAPSULE PREPARATION}

본 발명은 날푸라핀 또는 그 산 부가염을 함유하는 소프트 캡슐제에 관한 것이다.

날푸라핀 (Nalfurafine) 은, 선택적 오피오이드 κ 수용체 작동약으로서, 오피오이드 시스템이 관여하는 중추성의 가려움에 대하여 강력한 지양 (止痒) 작용을 나타낸다 (특허문헌 1). 그리고, 날푸라핀염산염을 함유한 소프트 캡슐제가 경구 소양증 개선제로서 출시되어 있다.

그러나, 날푸라핀은, 열, 광, 산소, 수분에 대하여 화학적으로 불안정하여, 보존시에는 저온 보존, 차광, 불활성 가스 치환 등의 수단을 강구할 필요가 있다.

이 때문에, 날푸라핀 또는 그 산 부가염을 함유하는 캡슐제는, 물 및 폴리에틸렌글리콜에, 수용성의 산화 방지제인 티오황산나트륨을 배합함으로써, 그 안정성이 확보되고 있다 (특허문헌 2).

그러나, 친수성의 폴리에틸렌글리콜을 기제로서 사용하면, 수분을 기인으로 한 소프트 캡슐제끼리의 부착 및 패임이 일어나기 쉬워진다. 그 때문에, 소프트 캡슐제의 엄밀한 수분 관리가 필요해져, 건조 공정이 번잡해지기 쉽다. 또, 친수성의 폴리에틸렌글리콜을 기제로서 사용하고 있기 때문에, 폴리에틸렌글리콜에 함유되는 물에 의해 날푸라핀의 함량 안정성의 저하 및 분해물의 생성이 있을 수 있다.

일본 특허공보 제3531170호 일본 특허공보 제3743449호

본 발명은, 날푸라핀 또는 그 산 부가염의 우수한 함량 안정성을 갖는 소프트 캡슐제를 제공하는 것에 관한 것이다.

본 발명자들은, 날푸라핀 또는 그 산 부가염을 함유하는 소프트 캡슐제에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 캡슐의 내용물 중에, 소수성의 유성 기제를 사용하여 날푸라핀 또는 그 산 부가염 및 갈산프로필을 함유시키고, 피막 중에 티오황산나트륨을 함유시킨 소프트 캡슐제가, 날푸라핀 또는 그 산 부가염의 함량 안정성이 매우 양호한 것을 알아내었다.

즉, 본 발명은 이하의 1) ∼ 3) 에 관련된 것이다.

1) 캡슐 내용물 중에 날푸라핀 또는 그 산 부가염, 소수성의 유성 기제 및 갈산프로필을 함유하고, 캡슐 피막 중에 티오황산나트륨을 함유하는 소프트 캡슐제.

2) 날푸라핀 또는 그 산 부가염 1 질량부에 대하여, 소수성의 유성 기제 400 ∼ 200,000 질량부, 갈산프로필 150 ∼ 20,000 질량부를 함유하는 1) 의 소프트 캡슐제.

3) 날푸라핀 또는 그 염 1 질량부에 대하여, 티오황산나트륨 150 ∼ 20,000 질량부를 함유하는 1) 또는 2) 의 소프트 캡슐제.

본 발명을 사용함으로써, 날푸라핀 또는 그 산 부가염의 우수한 함량 안정성 및 특정한 분해물의 생성이 억제된, 안정된 날푸라핀 또는 그 산 부가염을 함유하는 캡슐제를 제조할 수 있고, 또 캡슐의 제조 공정에 있어서 엄밀한 수분 관리가 불필요해져, 건조 공정을 간략화할 수 있다.

본 발명에 있어서, 「날푸라핀」이란, 하기에서 나타내는 (2E)-N-[(5R,6R)-17-(시클로프로필메틸)-4,5-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6-일]-3-(푸란-3-일)-N-메틸프로프-2-에나미드 모노하이드로클로라이드) ((2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride)) 를 의미한다.

[화학식 1]

날푸라핀의 산 부가염으로는, 약리학적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 타르타르산염, 말레산염, 메탄술폰산염이 바람직하다.

상기 날푸라핀 또는 그 산 부가염을 함유하는 소프트 캡슐제의 내용물에는, 기제로서 소수성의 유성 기제가 사용된다.

소수성의 유성 기제로는, 예를 들어, 중사슬 지방산 트리글리세리드, 트리카프릴린, 카프로산, 카프릴산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 식물유 등을 들 수 있다. 여기서 식물유로는, 야자유, 올리브유, 유채유, 낙화생유, 옥수수유, 대두유, 면실유, 포도유, 홍화유 등을 들 수 있다. 이들은 단독이어도 되고 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 이 중, 탄소수 8 ∼ 12 의 중사슬 지방산의 글리세리드가 바람직하고, 트리카프릴산글리세린, 트리(카프릴·카프르산)글리세린 등이 바람직하다.

이러한 소수성의 유성 기제의 사용량은, 날푸라핀 또는 그 산 부가염 1 질량부에 대하여 400 질량부 이상, 바람직하게는 1,000 질량부 이상, 보다 바람직하게는 10,000 질량부 이상, 더욱 바람직하게는 40,000 질량부 이상이고, 바람직하게는 200,000 질량부 이하, 보다 바람직하게는 150,000 질량부 이하, 더욱 바람직하게는 120,000 질량부 이하이다. 또, 바람직하게는 400 ∼ 200,000 질량부, 보다 바람직하게는 10,000 ∼ 150,000 질량부이고, 캡슐 사이즈를 고려하면 40,000 ∼ 120,000 질량부가 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서, 갈산프로필은 안정제로서 첨가하는 것이고, 그 첨가량은 날푸라핀 또는 그 산 부가염 1 질량부에 대하여, 바람직하게는 150 질량부 이상, 바람직하게는 300 질량부 이상, 보다 바람직하게는 500 질량부 이상이고, 바람직하게는 20,000 질량부 이하, 보다 바람직하게는 2,000 질량부 이하, 더욱 바람직하게는 1,500 질량부 이하이다. 또, 바람직하게는 150 ∼ 20,000 질량부, 보다 바람직하게는 300 ∼ 2,000 질량부, 더욱 바람직하게는 500 ∼ 1,500 질량부이다.

본 발명에 있어서, 티오황산나트륨은 캡슐 피막 중에 배합된다. 티오황산나트륨을 캡슐 피막 중에 배합함으로써, 분해물의 생성을 억제할 수 있다.

티오황산나트륨은, 무수염이어도 되고 함수염이어도 되며, 바람직하게는 티오황산나트륨 5 수화물이다.

티오황산나트륨의 함유량은, 날푸라핀 또는 그 산 부가염 1 질량부에 대하여, 바람직하게는 150 질량부 이상, 바람직하게는 300 질량부 이상, 보다 바람직하게는 500 질량부 이상이고, 바람직하게는 20,000 질량부 이하, 보다 바람직하게는 2,000 질량부 이하, 더욱 바람직하게는 1,500 질량부 이하이다. 또, 바람직하게는 150 ∼ 20,000 질량부, 보다 바람직하게는 300 ∼ 2,000 질량부, 더욱 바람직하게는 500 ∼ 1,500 질량부이다.

본 발명의 소프트 캡슐제에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 상기 성분 이외에, 내용물에는 예를 들어 가용화제, 용해 보조제, 보존제, 계면 활성제, 착색제 등을 배합할 수 있고, 피막에는, 예를 들어 피막 기제, 가소제, 착색제, 보존제 등을 배합할 수 있다.

여기서, 가용화제로는, 예를 들어 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 세스퀴올레산소르비탄, 라우르산소르비탄, 팔미트산소르비탄, 올레산글리세릴, 미리스트산글리세릴, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 글리세린 등을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 예를 들어 시클로덱스트린 등을 들 수 있다.

보존제로는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸, 염화벤잘코늄 등을 들 수 있다.

계면 활성제로는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유 등을 들 수 있다.

착색제로는, 예를 들어 산화티탄, 황색 삼이산화철, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 적색 105 호, 식용 적색 106 호, 삼이산화철 등을 들 수 있다.

피막 기제로는, 예를 들어 젤라틴, 숙신화 젤라틴, 전분, 풀루란, 폴리비닐알코올 공중합체, 마크로골 등을 들 수 있다.

가소제로는, 농(濃)글리세린, 당알코올 등을 들 수 있다.

본 발명의 소프트 캡슐제의 내용물은, 예를 들어, 날푸라핀 또는 그 산 부가염 및 갈산프로필을 에탄올 등의 가용화제에 용해하고, 이것을 소수성의 유성 기제에 배합하여, 혼합, 교반함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 소프트 캡슐제의 피막은, 예를 들어, 기제, 가소제 및 티오황산나트륨을 물에 분산시키고, 60 ℃ ∼ 90 ℃ 에서 용해시킨 후, 진공 탈포함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 소프트 캡슐제는, 종래 사용되고 있는 소프트 캡슐의 제법, 예를 들어 로터리식 전자동 소프트 캡슐 성형기를 사용한 타발 (打拔) 법, 2 장의 젤라틴 시트 사이에 내용물을 넣고 금형에 의해 양면으로부터 압축하여 타발하는 평판법 혹은 이중 노즐을 사용한 적하법 (심리스 캡슐 등) 등을 사용하여, 내용물을 피막에 충전하고, 성형, 건조함으로써 제조할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 상기 소프트 캡슐제는, 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 산 부가염의 함량 안정성이 매우 높고, 특정한 분해물의 생성이 억제된다.

실시예

본 발명을 이하의 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 소프트 캡슐제의 조제

하기 표 1 에 나타내는 소정량의 날푸라핀염산염 및 갈산프로필을 소정량의 에탄올에 용해하고, 이것을 소정량의 중사슬 지방산 트리글리세리드 [트리(카프릴산/카프르산)글리세리드 (BASF 사 제조)] 에 혼합, 교반하여 캡슐 충전 조성물을 조제하였다. 하기 표 1 에 나타내는 소정량의 젤라틴, 숙신화 젤라틴, 농글리세린, D-소르비톨액, 티오황산나트륨 및 산화티탄을 적량의 정제수에 교반·분산시키고, 60 ℃ 에서 교반·용해시킨 후, 진공 탈포하여 젤라틴 피막을 조제하였다. 상기 캡슐 충전 조성물 및 젤라틴 피막을 사용하고, 로터리식 전자동 소프트 캡슐 성형기를 사용한 타발법에 의해, 소프트 캡슐제를 조제하였다.

또, 비교품으로서 레밋치 캡슐 2.5 ㎍ [1 캡슐 중에 날푸라핀염산염 2.5 ㎍ 배합 (토레이사 제조)］을 사용하였다. 표 2 에 비교품의 배합 성분을 나타낸다.

실시예 2 안정성 시험

실시예 1 에서 조제한 소프트 캡슐제를 유리병에 넣고, 마개를 꼭 닫은 상태로 80 ℃ 로 1 주간 보존하였다. 보존 기간 종료 후에, 각 소프트 캡슐제 중의 날푸라핀염산염의 함량 및 분해물을 HPLC 법으로 측정하였다. 측정 결과를 표 3 및 4 에 나타낸다.

표 3 으로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품은, 비교품과 비교하여 날푸라핀염산염의 잔존율이 높고, 현저한 함량 안정성을 나타내었다. 또 표 4 로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품은, 비교품에서 확인된 10α-OH 체의 증가가 없어, 날푸라핀의 분해물인 10α-OH 체의 현저한 억제 효과를 나타내었다.

실시예 3 소프트 캡슐제의 조제

하기 표 5 에 나타내는 소정량으로 실시예 1 과 동일한 방법에 의해 소프트 캡슐제를 조제하였다.

또, 실시예 1 과 동일하게 비교품으로서 레밋치 캡슐 2.5 ㎍ [1 캡슐 중에 날푸라핀염산염 2.5 ㎍ 배합 (토레이사 제조)] 을 사용하였다.

실시예 4 안정성 시험

실시예 3 에서 조제한 소프트 캡슐제를 PTP/필로 포장하고, 40 ℃ 75 ％RH 6 개월간 보존하였다. 1 개월 후, 3 개월 후, 보존 기간 종료 후에, 각 소프트 캡슐제 중의 날푸라핀염산염의 함량 및 분해물을 HPLC 법으로 측정하였다. 측정 결과를 표 6 및 7 에 나타낸다.

표 6 으로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품은, 비교품과 비교하여 날푸라핀염산염의 잔존율이 높고, 현저한 함량 안정성을 나타내었다. 또 표 7 로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품은, 비교품에서 확인된 분해물의 증가가 없어, 날푸라핀의 분해물의 현저한 억제 효과를 나타내었다.

Claims (3)

1. 캡슐 내용물 중에 날푸라핀 또는 그 산 부가염, 소수성의 유성 기제 및 갈산프로필을 함유하고, 캡슐 피막 중에 티오황산나트륨을 함유하는 소프트 캡슐제.
2. 제 1 항에 있어서,
   날푸라핀 또는 그 산 부가염 1 질량부에 대하여, 소수성의 유성 기제 400 ∼ 200,000 질량부, 갈산프로필 150 ∼ 20,000 질량부를 함유하는 소프트 캡슐제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   날푸라핀 또는 그 염 1 질량부에 대하여, 티오황산나트륨 150 ∼ 20,000 질량부를 함유하는 소프트 캡슐제.