JP6247118B2 - カプセル充填組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するカプセル充填組成物に関する。

ナルフラフィン（Nalfurafine）は、選択的オピオイドκ受容体作動薬として、オピオイドシステムが関与する中枢性の痒みに対して強力な止痒作用を示す（特許文献１）。そして、ナルフラフィン塩酸塩を含有したソフトカプセル剤が経口そう痒症改善剤として上市されている。

しかしながら、ナルフラフィンは、熱、光、酸素、水分に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段を講じる必要がある。

このため、ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するカプセル剤は、水及びポリエチレングリコールに、水溶性の酸化防止剤であるチオ硫酸ナトリウムを配合することにより、その安定性が確保されている（特許文献２）。

しかしながら、親水性のポリエチレングリコールを基剤として使用すると、水分を起因としたソフトカプセル製剤同士の付着及び凹みが起きやすくなる。そのため、ソフトカプセル製剤の厳密な水分管理が必要となり、乾燥工程が煩雑となりやすい。また、水によってナルフラフィンの安定性が低下することが考えられる。

特許第３５３１１７０号公報 特許第３７４３４４９号公報

本発明は、優れた保存安定性を有する、ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するカプセル剤及びその充填組成物を提供することに関する。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、溶剤（基剤）として特定の油性溶液を用い、安定化剤として没食子酸プロピルを選択してカプセル充填組成物を調製した場合に、ナルフラフィン又はその酸付加塩の安定性が極めて良好に確保されると共に、簡易に製造できることを見出した。

すなわち、本発明は、以下の１）〜４）に係るものである。
１）ナルフラフィン又はその酸付加塩、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び没食子酸プロピルを含有するカプセル充填組成物。
２）ナルフラフィン又はその塩１質量部に対し、中鎖脂肪酸トリグリセリド４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル１５０〜２０，０００質量部を含有する上記１）の組成物。
３）上記１）又は２）の組成物を充填してなるカプセル剤。
４）ソフトカプセル剤である上記３）のカプセル剤。

本発明のカプセル充填組成物を用いることにより、極めて安定なナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するカプセル剤を製造することでき、またカプセルの製造工程において、厳密な水分管理が必要なくなり、乾燥工程を簡略化することができる。

本発明において、「ナルフラフィン」とは、は下記で表される(2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4, 5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride）を意味する。

ナルフラフィンの酸付加塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ―スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。

本発明において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプセル充填物の基剤として用いられるものであり、２種以上を混合して用いてもよい。
中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、炭素数６〜１２の中鎖脂肪酸のグリセリドが好ましく、具体的にはトリカプロン酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン（トリカプリリン）、トリカプリン酸グリセリン、トリラウリン酸グリセリン等が挙げられ、これらは単独でも２種以上の混合物でもよい。このうち、炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸のグリセリドが好ましく、トリカプリル酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等が好適である。

斯かる中鎖脂肪酸トリグリセリドの使用量は、ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して４００質量部以上、好ましくは１，０００質量部以上、より好ましくは１０，０００質量部以上、更に好ましくは４０，０００質量部以上であり、好ましくは２００，０００質量部以下、より好ましくは１５０，０００質量部以下、更に好ましくは１２０，０００質量部以下である。また、好ましくは４００〜２００，０００質量部、より好ましくは１０，０００〜１５０，０００質量部であり、カプセルサイズを考えると、４０，０００〜１２０，０００質量部が更に好ましい。

本発明において、没食子酸プロピルは、安定剤として添加するものであり、その添加量はナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して、好ましくは１５０質量部以上、好ましくは３００質量部以上、より好ましくは５００質量部以上であり、好ましくは２０，０００質量部以下、より好ましくは２，０００質量部以下、更に好ましくは１，５００質量部以下である。また、好ましくは１５０〜２０，０００質量部、より好ましくは３００〜２，０００質量部、更に好ましくは５００〜１，５００質量部である。

本発明のカプセル充填組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、前記成分以外に、可溶化剤、溶剤、保存剤、界面活性剤等を配合することができる。

例えば可溶化剤としてエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、グリセリン、溶解補助剤としてシクロデキストリン、保存剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、界面活性剤としてポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、等が夫々挙げられる。

本発明のカプセル充填組成物は、例えば、ナルフラフィン又はその酸付加塩、及び没食子酸プロピルを、エタノール等の可溶化剤に溶解し、これを中鎖脂肪酸トリグリセリドに配合し、混合、撹拌することにより製造することができる。
斯くして得られた上記組成物は、後記実施例に示すとおり、有効成分であるナルフラフィン又はその酸付加塩の保存安定性が極めて高い。

本発明のカプセル充填組成物は、カプセル剤、具体的には液体充填カプセル剤の充填組成物として使用することができる。
ここで、カプセルの基剤としては、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール共重合体、マクロゴール等が挙げられ、これらは２種以上を混合して用いることができる。斯かるカプセルは、ソフトカプセルでも硬カプセルでもよいが、ソフトカプセルであるのが好ましい。
ソフトカプセル剤は、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用いて、本発明の組成物をカプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより、製造することができる。
また、硬カプセル剤（液体充填硬カプセル剤）は、前記基剤を用いてカプセル被膜を作製し、乾燥後に本発明の組成物を充填して、バンド方式や熱着方式等によりカプセルをシールすることにより製造することができる。

本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ カプセル充填組成物の調製
下記表１に示す所定量のナルフラフィン塩酸塩及び没食子酸プロピルを所定量のエタノールに溶解し、これを所定量の中鎖脂肪酸トリグリセリド［トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド（BASF社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物（本発明品）を調製した。また、前記特許文献２（特許第３７４３４４９号公報）に記載の方法に従って下記表１に示す所定量のナルフラフィン塩酸塩及びチオ硫酸ナトリウムを精製水に溶解し、これをマクロゴール４００に配合し、カプセル充填組成物（比較品１）を調製した。また、比較品１において、没食子酸プロピルを含有しない組成物（比較品２）を同様に調製した。

実施例２ 安定性試験
実施例１で調製したカプセル充填組成物をガラス瓶に入れ、密栓した状態で６０℃に１箇月間保存した。保存期間終了後に、各組成物中のナルフラフィン塩酸塩の含量をHPLC法で測定した。測定結果を表２に示す。

表２から明らかなように、本発明品は、比較品１及び２と比べ、ナルフラフィン塩酸塩の残存率が高く、顕著な安定性を示した。

Claims (4)

1. ナルフラフィン又はその酸付加塩、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び没食子酸プロピルを含有するカプセル充填組成物。
2. ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対し、中鎖脂肪酸トリグリセリド４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル１５０〜２０，０００質量部を含有する請求項１記載の組成物。
3. 請求項１又は２記載の組成物を充填してなるカプセル剤。
4. ソフトカプセル剤である請求項３記載のカプセル剤。