JP2018108945A - 4,5−エポキシモルヒナン誘導体含有製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1](a)成分として、化学式(I):
(b)成分として、ポリエチレングリコールと、
(c)成分として、化学式(II):
から選択される少なくとも一つの色素と、
(d)成分としてトコフェロールとを、含有する製剤に関するものである。
[2]前記4,5−エポキシモルヒナン誘導体が、化学式(V):
[3]前記製剤が、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤である、[1]又は[2]に記載の製剤に関するものである。
[4]前記(c)成分が皮膜にあり、かつ、色素が化学式(VI):
[5]ナフトール系アゾ色素が、赤色102号である、[4]に記載の製剤に関するものである。
[6]更にチタン酸化物を皮膜に有する、[1]〜[5]のいずれか一つに記載の製剤に関するものである。
これらの色素はそれ単独で(c)成分の色素として用いることもできるが、それらを複数任意に組合せて使用することもできる。
17−(シクロプロピルメチル)−3、14β−ジヒドロキシ−4、5α−エポキシ−6β−[N−メチル−トランス−3−(3−フリル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩(以下;「NAL−F」と略すことあり。市販品)、及び
17−(シクロプロピルメチル)−3、14β−ジヒドロキシ−4、5α−エポキシ−6β−[N−メチル−トランス−3−(フェニル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩(以下、「NAL−P」と略すことあり。NAL−Pはナルトレキソンから常法に従い合成した。具体的にはナルトレキソンにベンジルN−メチルアミン(BzNMeH)とシアノボロハイドライドナトリウム(NaBH3CN)を反応させた後、脱ベンジルを行い、(2E)−N−[(5α,6β)−17−(シクロプロピルメチル)−3,14−ジヒドロキシ−4,5−エポキシモルフィナン−6−イル]−N−メチルアミン(「Nal−prec」と略すること有り)を得、Nal−precにシンナモイルクロリドをトリエチルアミン存在下で反応させることにより、Nal−P塩基性体を得た。これを塩酸と反応させNAL−Pを得た。
精製水65gに濃グリセリン6.993gと色素0.035gを入れて撹拌溶解させた(酸化チタンを含有させる場合は、酸化チタン微粉末0.035gを加える)。更にコハク化ゼラチン27.972gを入れて、60℃で撹拌溶解させ、固形分濃度を35(w/w)%に調製した各着色ゼラチン膜用液を製造した。
60℃に保温してあるガラス板上に、内面コロナ処理PET(ポリエチレンテレフタレート)膜を、内面が上になるように敷き、たわまないように張り付けた。PET膜上の端に予め60℃に温めておいたベーカー式アプリケーターYBA−7型(ヨシミツ精機製)を配置し、アプリケーターの目盛を「350μm」に合わせた。着色ゼラチン膜用液をPET膜上のアプリケーター側近に適量垂らし、ゆっくりとアプリケーターをスライドさせ、着色ゼラチン膜用液を、PET膜上に展延させた。展延させた着色ゼラチン膜用液を完全に乾燥させ、各着色ゼラチン膜を製造した。得られた着色ゼラチン膜をPET膜ごと適当な大きさに裁断し、PET膜から着色ゼラチン膜を剥がし、“DigimaticMicroMeter MDC−25MJ”(Mitsutoyo製)を用いて膜厚を測定、確認し、膜厚120μm(採用範囲膜厚:116〜124μm)の着色ゼラチン皮膜を得た。
(1)窒素環境下にて、マクロゴール400の98.64gにトコフェロール0.75gを入れて撹拌混和させ、トコフェロール含有基剤溶液を製造した。
(2)窒素環境下にて、精製水2.0gにNAL−Fを0.00625gと、無水クエン酸0.6gを入れて撹拌溶解させ、NAL−F含有水溶液を製造した。
(3)窒素環境下にて、トコフェロール含有基剤溶液にNAL−F塩酸塩水溶液を入れて撹拌溶解させ、NAL−F濃度0.0061274(w/w)%に調製したNAL−F溶液を製造した。
(1)大気環境下にて、NAL−F溶液を1.5mLの無色透明ガラス瓶に1.2mL入れて密栓し、分注検体を準備した。
(2)着色ゼラチン皮膜を2枚重ね合わせ、ヒートシーラーを用い、3辺を180℃、1秒間で熱圧着させ、着色ゼラチン膜の袋を製造した。
(3)分注検体を着色ゼラチン皮膜の袋に詰め、開いている1辺を、ヒートシーラーを用い、180℃、1秒間で熱圧着させ、光照射試験用検体を製造した。
(4)光照射試験用検体を光安定性試験装置LT−120(D3CJ)(ナガノ科学機械製作所製)に入れ、2500lxの白色光を連続照射し所定の時間で取り出した。
(5)大気中にて、分注検体よりNAL−F溶液約0.1g(NAL−F約7μg相当)を遠沈管に精密に測りとり、リン酸緩衝液 約2mL(リン酸三ナトリウム12水和物(Na3PO4・12H2O)の2g及びリン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)の3gを水50mLに溶解したもの)を加えて溶解させた。この液に、内標準溶液(0.04mol/L 2−[(2−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−2−イミダゾリン・HCl水溶液)2mLを正確に加え、更にジエチルエーテル約15mLを加え30分間激しく振り混ぜた。遠心分離した後、上層約7mLを別の試験管にとり、この液に1.46mmol/Lリン酸水溶液約1mLを加えて、10分間激しく振り混ぜた。遠心分離した後、水層を孔径 0.45μmのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。
(6)別に、NAL−F標準品(約7μg)についても、上記と同様に処理を行い、標準溶液とした。
(7)試料溶液及び標準溶液50μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行った:
分析条件
HPLC:Shimadzu prominence−i LC−2030C
検出器:紫外吸収検出器 (λ280nm)(Shimadzu SPD−M30A)
カラム:ODS(GLサイエンス社製 Inertsil ODS−3)
カラム温度:40℃
移動相:1−オクタンスルホン酸ナトリウム1g、14.6mmol/Lリン酸600mL、アセトニトリル300mL及びメタノール100mLの混合液
流量:1mL/min
(8)NAL−F濃度の計算
内標準物質のピーク面積に対するNAL−Fのピーク面積の比QT及びQSを求めることにより、
(9)光照射直前のNAL−F濃度を100とした光照射後のNAL−F濃度をNAL−F「定量比(%)」又はNAL−F「残存率(%)」として表示した。
窒素環境下に於けるNAL−Fの安定性に及ぼす色素の種類(赤色3号、赤色102号色素及び青色1号色素)の効果の比較を行なった(トコフェロールは無添加である)。これらの色素はそれぞれシート中に固形分の0.1wt%含有され、核液中にはNAL−Fが含有される。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表1に示す。
大気環境下に於けるNAL−Fの安定性に及ぼす色素(赤色102号)の効果及び酸化防止剤のトコフェロールの効果、並びに本発明を適用するそれらの併用効果を検討した。色素はカプセル皮膜中に含有され、トコフェロールはNAL−Fと共に核液中に含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表3に示す。
大気環境下に於けるNAL−F塩酸塩の安定性に及ぼす皮膜中の赤色106号色素、黄色5号色素、赤色2号、赤色40号及び赤色3号色素の効果を比較検討した。色素の含有量は、皮膜固形分中の0.4wt%である。色素は皮膜中に含有され、トコフェロールはNAL−Fと共に核液中に含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表5に示す。
本発明を適用する大気環境下に於けるNAL−Fの安定性に及ぼす皮膜中の青色1号及び赤色102号色素の併用効果、及び銅クロロフィリンナトリウム使用の効果を検討した。皮膜中に酸化チタンが固形分の0.2wt%含有され、それに加えて、上記各色素が含有されている。核液中にはNAL−Fと共に、酸化防止剤のトコフェロールが0.74wt%含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表7に示す。
シームレスカプセル中のNAL−Fの安定性に及ぼす色素とトコフェロールの効果(トコフェロール併用;大気環境下)
同心三重ノズルを用い、最も外側のノズルからは上記外被層の組成からなるIII液を、最も内側のノズルからは上記核層に示す組成からなるI液を、中間のノズルからは上記中間層に示す組成からなるIIを吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴を菜種油からなる硬化液と接触させて皮膜液を硬化させることにより、核層−保護層−皮膜層の構造を有する三層構造シームレスカプセルを作製した。各層の組成と実験条件を表9に示す。
実施例1−1の着色ゼラチン膜用液の濃グリセリンを38.961g、色素を0.195g、コハク化ゼラチンを155.844gに変更すること以外は、実施例1−2の膜製造方法に準じて、着色ゼラチン膜を製造した。軟カプセルの内容液は、実施例1−3のNAL−F溶液を使用し、前記ゼラチン膜が一対の回転円筒型金型の間に送られ、これと連動するポンプで内容液をゼラチン膜間に噴出することにより、カプセルの調製を行った。このようにして、長径4mm、短径3mmの軟カプセルを得た。
4,5−エポキシモルヒナン誘導体の一種のNAL−P10mg、トコフェロール1200mg、無水クエン酸960mg、乳糖250g、コーンスターチ45gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム20gを転動造粒機に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース1.7gを含む水溶液34gをスプレーして、NAL−P含有造粒末を得た。ここにカルボキシメチルセルロースカルシウム100gおよびタルク40gを加えて混合し、この混合末を打錠機により打錠し、裸錠を得た。メタノール800gにセラック40gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース40gを溶解させ、得られた溶液に赤色102号色素0.2gを水10gに溶解させたものを混合し、被覆液を得た。上記裸錠にこの被覆液を噴霧し、被覆膜厚0.3mmの錠剤を得た。
実施例19のNAL−P及びトコフェロール含有造粒末をコーンスターチ300gに分散させて、硬カプセルの内容物を得た。硬カプセルの本体としては、市販の日本薬局方5号のカプセルを用いた。上記内容物を常法によりカプセル本体に充填し、得られたカプセル100gを転動造粒器に入れ、セラック10gおよびヒマシ油1gを1:1メタノール−酢酸エチル混液400gに溶解させたものに赤色102号色素0.2gを10gの水に溶解させたものを加え混合したものを、被覆膜厚0.3mmとなるように噴霧し、被覆硬カプセル100gを得た。
[6]更にチタン酸化物を被覆部に有する、[1]〜[5]のいずれか一つに記載の製剤に関するものである。
大気環境下に於けるNAL−F塩酸塩の安定性に及ぼす皮膜中の赤色106号色素、黄色5号色素、赤色2号、赤色40号及び赤色3号色素の効果を比較検討した。色素の含有量は、皮膜固形分中の0.4wt%である。色素は皮膜中に含有され、トコフェロールはNAL−Fと共に核液中に含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表5に示す。
本発明を適用する大気環境下に於けるNAL−Fの安定性に及ぼす皮膜中の青色1号及び赤色102号色素の併用効果、及び銅クロロフィリンナトリウム使用の効果を検討した。皮膜中に酸化チタンが固形分の0.2wt%含有され、それに加えて、上記各色素が含有されている。核液中にはNAL−Fと共に、酸化防止剤のトコフェロールが0.74wt%含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表7に示す。
実施例1−1の着色ゼラチン膜用液の濃グリセリンを38.961g、色素を0.195g、コハク化ゼラチンを155.844gに変更すること以外は、実施例1−2の膜製造方法に準じて、着色ゼラチン膜を製造した。軟カプセルの内容液は、実施例1−3のNAL−F溶液を使用し、前記ゼラチン膜が一対の回転円筒型金型の間に送られ、これと連動するポンプで内容液をゼラチン膜間に噴出することにより、カプセルの調製を行った。このようにして、長径4mm、短径3mmの軟カプセルを得た。
4,5−エポキシモルヒナン誘導体の一種のNAL−P10mg、トコフェロール1200mg、無水クエン酸960mg、乳糖250g、コーンスターチ45gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム20gを転動造粒機に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース1.7gを含む水溶液34gをスプレーして、NAL−P含有造粒末を得た。ここにカルボキシメチルセルロースカルシウム100gおよびタルク40gを加えて混合し、この混合末を打錠機により打錠し、裸錠を得た。メタノール800gにセラック40gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース40gを溶解させ、得られた溶液に赤色102号色素0.2gを水10gに溶解させたものを混合し、被覆液を得た。上記裸錠にこの被覆液を噴霧し、被覆膜厚0.3mmの錠剤を得た。
Claims (6)
- (a)成分として、化学式(I):
(b)成分として、ポリエチレングリコールと、
(c)成分として、化学式(II):
から選択される少なくとも一つの色素と、
(d)成分としてトコフェロールとを、含有する製剤。 - 前記製剤が、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤である、請求項1又は2に記載の製剤。
- ナフトール系アゾ色素が、赤色102号である、請求項4に記載の製剤。
- さらにチタン酸化物を皮膜に有する、請求項1〜5のいずれか一つに記載の製剤。
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