JP5840668B2 - ロキソプロフェンナトリウム含有軟カプセル用内容物、及び、それを含有する軟カプセル製剤 - Google Patents
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Description
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解補助剤として好適な酸について検討した。
上述の実施例1により、有機モノカルボン酸であるDL−乳酸、安息香酸、酪酸、プロピオン酸及び酢酸を用いることで、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解安定性が向上することが明らかとなったため、さらに、マクロゴール600(MG600)にDL−乳酸、安息香酸、酪酸、プロピオン酸、酢酸のいずれかを添加したロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解性試験を行った。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の濃度や、ロキソプロフェンナトリウム二水和物に対する有機モノカルボン酸の含有量(モル当量)を表1に示す量とした以外は、実施例1と同様の方法でロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を調製し、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解性を調べた。表1は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液に対する各ロキソプロフェンナトリウム二水和物(LoxNa)の濃度(質量%)と、各有機モノカルボン酸の含有量(ロキソプロフェンナトリウム二水和物に対するモル当量)における、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解性試験の結果を示している。
MG600に表3に示す所定量の種々の界面活性剤(乳化剤)を添加し、約48℃でMG600に界面活性剤を溶解させて無色透明な均一な溶液を調製した。その後、ロキソプロフェンナトリウム二水和物を加えてさらに同温度にてロキソプロフェンナトリウム二水和物を加温溶解させてロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液(調合液)を調製した。ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液の調製時及び調製後の安定性の結果を表3に示す。また、ロキソプロフェンナトリウム二水和物濃度が28質量%において、界面活性剤の含有量を変化させた場合のロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液の調製時及び調製後の安定性の結果を表4に示す。
M-100;ポエムM-100(グリセリンモノカプリレート(C8)、HLB 7.0 理研ビタミン社製)
ML-310; SYグリスターML-310(テトラグリセリンモノラウレート、HLB 10.3 阪本薬品工業社製)
ML-500; SYグリスターML-500(ヘキサグリセリンモノラウレート、HLB 13.5 阪本薬品工業社製)
MO-5S; SYグリスターMO-5S(ヘキサグリセリンモノオレエート、HLB 11.6 阪本薬品工業社製)
MO-7S; SYグリスターMO-7S(デカグリセリンモノオレエート、HLB 12.9 阪本薬品工業社製)
ソルゲン90; (ソルビタンモノラウレート HLB 8.6 第一工業製薬社製)
CE-19D;リヨートーポリグリエステルCE-19D(デカグリセリンモノ力プリレート、HLB 15 三菱化学フーズ社製)
No.700P-2;サンソフトNO.700P-2(グリセリンモノカプリレート(C8)、HLB 7.2太陽化学社製)
No.760;サンソフトNO.760(グリセリンモノカプレート(C10)、HLB 6.5 太陽化学社製)
L-7D;リョートーポリグリエステルL-7D(デカグリセリンモノラウレート、HLB 17 三菱化学フーズ社製)
MCA-750;SYグリスターMCA-750(デカグリセリンモノカプリレート、HLB 16 阪本薬品工業社製)
TO-10M;ニッコールTO-10M(ポリソルベート80、HLB 15 日光ケミカルズ社製)
No.750;サンソフトNo.750(グリセリンモノラウレート(C12)、HLB 5.3 太陽化学社製)
ホモテックスPT(グリセリンモノカプリレート(C8)、HLB 5.0 花王社製)
(1)LotA30-6の例
ML-500 0.530gを試験管に秤量し、その中にMG600 3.43gを加えて48℃で界面活性剤をMG600に溶解させた。その後、ロキソプロフェンナトリウム二水和物 1.32gを加えてさらに同温度にてスパテルで攪拌しながらロキソプロフェンナトリウム二水和物を加温溶解させ、約50分後に無色透明の均一なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
M-100 30.0gをビーカーに秤量し、その中にMG600 42.0gを加えて48℃で界面活性剤をMG600に溶解させた。その後、ロキソプロフェンナトリウム二水和物 28.0gを加えてさらに同温度にてスパテルで攪拌しながらロキソプロフェンナトリウム二水和物を加温溶解させ、約50分後に無色透明の均一なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の濃度が25質量%で、HLBが11以上のポリグリセリン脂肪酸エステル(ML-500, CE-19D, L-7D, MO-5S, MO7S,ML-500)を15質量%含有させた場合(LotA26-9〜-11、LotA30 -3,-4,-6)、ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液は、調製後1日後でLotA26-9〜-11、LotA30-3,-4については透明であり、10質量%であるLotA30-6についてはほぼ透明であって、結晶が析出したとしても僅かであった。一方、HLBが10.3と低いテトラグリセリンモノラウレート(ML-310)を15質量%含有させた場合(LotA30-2)、調製後のロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液は直ちに不透明となった。また、LotA30-5において、脂肪酸エステルとは異なるソルビタン脂肪酸エステルのソルゲン90を15質量%含有させた場合は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液は不透明乳濁状態で溶液の流動性も低く取り扱にくかった。
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解補助剤として、有機モノカルボン酸と界面活性剤を利用して、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の溶解性試験を行った。MG600に、表5に示す所定量のDL−乳酸と界面活性剤(乳化剤)を添加し、48〜50℃で加熱溶解させると透明な溶液となった。その後、かかる溶液にロキソプロフェンナトリウム二水和物を加えて、さらに、同温度にて加温して、ロキソプロフェンナトリウム二水和物を溶解させてロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を調製した。この界面活性剤−有機モノカルボン酸含有系でのロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液の常温下での調製時及び調製後の安定性の試験結果を表5に示す。また、同系の5℃及び50℃における保存安定性の試験結果を表6に示す。表5中、LoxNa%はロキソプロフェンナトリウム二水和物の濃度(質量%)を示し、有機酸含有量のカッコ内(mol-R)は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物に対するモル当量を示す。また、表5、6中の安定性の評価において、○はロキソプロフェンナトリウム二水和物が透明に溶解し、ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液に結晶の析出物がないことを示す。
LotB24-1の例
M-100 9.00gをビーカーに秤量し、その中にMG600 11.85g及びDL−乳酸0.750g(0.00831モル)を加えて48℃で混合溶解させた。その後、ロキソプロフェンナトリウム二水和物8.40g(0.0276モル)を加えてさらに同温度にてスパテルで攪拌しながらロキソプロフェンナトリウム二水和物を加温溶解させ、約1時間後に無色透明の均一なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の濃度が28質量%(LotB24-1,-2,-4,-5,-6, LotB30-4)、グリセリンモノカプリレート(M-100)の含有量を15〜30質量%とし、DL−乳酸を添加した場合の5℃における溶解安定性は、M-100が30質量%の場合、溶解安定性は良好であり、M-100が20質量%においても、DL−乳酸含有量がロキソプロフェンナトリウム二水和物に対するモル当量として0.3モル当量の場合は透明な溶解状態を維持し、DL−乳酸添加の効果が示された。M-100が15質量%の場合(LotB24-5)、DL−乳酸を加えても白色固化となった。
MG600の代わりにMG400を用い、実施例3と同様の方法でロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液の安定性の試験を行った。試験結果を、表7に示す。表7中、LoxNa%は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の濃度(質量%)を示す。また、安定性の評価において、○はロキソプロフェンナトリウム二水和物が透明に溶解し、ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液に結晶の析出物がないことを示し、○*はロキソプロフェンナトリウム二水和物が溶解するものの、ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液に結晶が極僅か析出するものを示す。
LotC17-5の例
M-100 9.00gをビーカーに秤量し、その中にMG400 12.6gを加えて48℃で界面活性剤をMG400に溶解させた。その後、ロキソプロフェンナトリウム二水和物 8.40gを加えてさらに同温度にてスパテルで攪拌しながらロキソプロフェンナトリウム二水和物を加温溶解させ、約40分後に無色透明の均一なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
(結果)
ロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を軟カプセル用内容物としてロータリーダイ式充填機にて充填し、軟カプセル製剤を製造した。
(1)LotD01の例
マクロゴール600(MG600) 2.48kgにDL−乳酸0.076kgを加えて常温下に撹拌溶解させた。次いでロキソプロフェンナトリウム二水和物0.86kgを加えて50℃にて2時間加温撹拌し無色透明なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
MG600 2.46kgに安息香酸0.103kgを加えて50℃で撹拌溶解させた。次いでロキソプロフェンナトリウム二水和物0.86kgを加えて50℃にて2時間加温撹拌し無色透明なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
MG600 1.54kgにM-100 1.03kgを加えて40℃にて加温攪拌溶解させた。次いでロキソプロフェンナトリウム二水和物0.86kgを加えて50℃にて2時間加温攪拌し無色透明なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
MG600 1.15kgにM-100 0.77kgを加えて40℃にて加温撹拌溶解させた。次いでロキソプロフェンナトリウム二水和物0.645kgを加えて50℃にて2時間加温撹拌し無色透明な溶液を得た。その後アエロジル(登録商標)(日本アエロジル社製)0.117kgを添加し、ホモミキサー(プライミクス社製)にて約1000rpmで撹拌混合させ、透明なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
MG600 0.384kgにM-100 0.256kgを加えて40℃にて加温撹拌溶解させた。次いでロキソプロフェンナトリウム二水和物0.215kgを加えて50℃にて2時間加温撹拌し無色透明な溶液を得た。その後アエロジル(登録商標)(日本アエロジル社製)0.06kgを添加し、ホモミキサー(プライミクス社製)にて約1000rpmで撹拌混合させ、透明なロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を得た。
ゼラチン100質量部、グリセリン30質量部、赤色素0.02質量部を構成成分とする軟カプセル皮膜を用いて、上述のLotD01〜D05の組成からなるロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を軟カプセル用内容物としてそれぞれロータリーダイ式充填機にて充填し、赤色透明なフットボール型の軟カプセルとし、かかる軟カプセルを乾燥して軟カプセル製剤を製造した。各ロットの軟カプセル製剤1個あたりのロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液の充填量はLotD01〜D03が285mg、LotD04,D05が298mgであり、軟カプセル製剤の大きさは、長さ15mm、幅7mmであった。LotD04のロキソプロフェンナトリウム二水和物溶液を充填して製造した軟カプセル製剤を定規上に置いて上面から撮影した写真を図1に示す。図1に示すように、製造した軟カプセル製剤の内容物は透明性を有し、定規の1mm単位の線が透過して観察された。
上述のように製造したそれぞれの軟カプセル製剤を40℃で1ヶ月保存し、加速安定性試験を行った。結果を表8に示す。表8中、◎はゼラチン皮膜の浸食、内容物の漏れ、結晶の析出がないことを示し、○は内容物の漏れ、結晶の析出はないものの、ごく僅かにゼラチン皮膜の浸食が生じたことを示す。
Claims (12)
- 基剤と、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、該ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物の濃度が22〜40質量%となるようにロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を基剤に溶解するための溶解補助剤とを含有する軟カプセル用内容物であって、
前記基剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含有し、前記溶解補助剤は、乳酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、及び酪酸の少なくとも一つから選択される有機モノカルボン酸、又はグリセリンモノ脂肪酸エステル若しくはポリグリセリン脂肪酸エステルからなる界面活性剤を含有することを特徴とするロキソプロフェンナトリウム又はその水和物の濃度が22〜40質量%の軟カプセル用内容物。 - 溶解補助剤を含有する基剤とロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とを配合してなることを特徴とする請求項1記載の軟カプセル用内容物。
- 基剤が、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項1又は2記載の軟カプセル用内容物。
- ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が透明に溶解していることを特徴とする請求項1〜3のいずれか記載の軟カプセル用内容物。
- 有機モノカルボン酸の含有量が、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物に対するモル当量として0.1〜1.5モル当量であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の軟カプセル用内容物。
- グリセリンモノ脂肪酸エステルが、炭素数が8〜10の脂肪酸のモノグリセリンエステルであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の軟カプセル用内容物。
- ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリンの重合数が6〜10の、炭素数が8〜18の脂肪酸のモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の軟カプセル用内容物。
- 界面活性剤の含有量が、10質量%以上であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか記載の軟カプセル用内容物。
- コロイド状二酸化ケイ素の含有量が、3〜8質量%であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか記載の軟カプセル用内容物。
- 溶解補助剤を含有する基剤が、界面活性剤であることを特徴とする請求項2記載の軟カプセル用内容物。
- 界面活性剤が、グリセリンモノカプリレート又はグリセリンモノカプレートであることを特徴とする請求項10記載の軟カプセル用内容物。
- 請求項1〜11のいずれか記載の軟カプセル用内容物を含有する軟カプセル製剤。
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