ES2272092T3 - Soluciones farmaceuticas que comprenden antiestrogenos de triofeniletileno. - Google Patents
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Abstract
Una solución farmacéutica que consiste en: - un antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuti- camente aceptable del mismo; - un agente potenciador de la solubilidad seleccionado de ácidos mono- o di-carboxílicos farmacéuticamente aceptables que tienen 1-5 átomos de carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además 1-4 substituyentes hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o ácido metanosulfónico o su anión co- rrespondiente, en exceso molar con respecto al antiestrógeno de trife- niletileno; - agua; y opcionalmente - un codisolvente orgánico miscible con agua, un agente de ajuste del pH y/o un conservante. con la condición de que cuando el antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo tenga una estructura de 3, 4-diarilcromano de fórmula I en la que R es alquilo C1-6, el agente potenciador de la solubilidad no sea ácido acéti- co.
Description
Soluciones farmacéuticas que comprenden
antiestrógenos de trifeniletileno.
La presente invención se refiere a soluciones
acuosas de antiestrógenos de trifeniletileno no esteroideos para uso
farmacéutico y a métodos para la preparación de las mismas.
El toremifeno, el tamoxifeno, el
3-hidroxitamoxifeno (droloxifeno), el
4-hidroxitamoxifeno, el idoxifeno, el raloxifeno,
el levormeloxifeno, el centcromano, el clomifeno y sus sales
farmacéuticamente aceptables son ejemplos de antiestrógenos de
trifeniletileno no esteroideos útiles para el tratamiento de
trastornos dependientes de estrógenos, por ejemplo en la prevención
o el tratamiento de cáncer de mama positivo a receptores de
estrógeno. Esta clase de compuestos comparte la estructura del
trifeniletileno y los compuestos generalmente son muy poco solubles
en agua. Existe una necesidad de formulaciones acuosas estables de
antiestrógenos de trifeniletileno no esteroideos y sus sales
farmacéuticamente aceptables, que sean adecuadas, por ejemplo, para
formulaciones parenterales, transdérmicas o tópicas de alta
concentración. Formulaciones parenterales de toremifeno en forma de
una emulsión, un liposoma o un complejo con ciclodextrina se han
descrito en WO 93/11757. Las formulaciones transdérmicas de
toremifeno en DMSO/etanol/metilcelulosa/agua se han descrito en WO
93/19746. El gel hidroalcohólico percutáneo de
4-hidroxitaminofeno se ha descrito en US 4.919.937.
Sin embargo, estas formulaciones anteriores son engorrosas de
preparar, son irritantes o no proporcionan soluciones de
concentración suficientemente alta de antiestrógenos de
trifeniletileno no esteroideos.
Se ha encontrado que las soluciones acuosas de
antiestrógenos de trifeniletileno no estereoideos y sus sales
farmacéuticamente aceptables con altas concentraciones de fármaco
pueden prepararse usando como un agente potenciador de la
solubilidad un ácido mono- o di-carboxílico
farmacéuticamente aceptable que tiene 1-5 átomos de
carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además
1-4 substituyentes hidroxilo, 1-3
oxo o uno o varios halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o
ácido metanosulfónico o su anión correspondiente, en exceso molar
con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno. Por otra parte, se
encontró que el pH de tales formulaciones puede incrementarse hasta
casi la neutralidad sin precipitación del fármaco de trifeniletileno
si el agente potenciador de la solubilidad se usa junto con un
codisolvente orgánico miscible con agua, preferiblemente
polietilenglicol (PEG), propilenglicol, etanol o isopropanol o una
combinación de los mismos.
La presente invención proporciona una solución
farmacéutica que consiste en:
- -
- un antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- -
- un agente potenciador de la solubilidad seleccionado de ácidos mono- o di-carboxílicos farmacéuticamente aceptables que tienen 1-5 átomos de carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además 1-4 substituyentes hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o ácido metanosulfónico o su anión correspondiente, en exceso molar con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno;
- -
- agua; y opcionalmente
- -
- un codisolvente orgánico miscible con agua, un agente de ajuste del pH y/o un conservante.
con la condición de que cuando el
antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo tenga una estructura
de 3,4-diarilcromano de fórmula
I
en la que R es alquilo
C_{1-6}, el agente potenciador de la solubilidad
no sea ácido
acético.
La presente invención también proporciona una
composición acuosa de un antiestrógeno de trifeniletileno no
esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se
describe anteriormente, que comprende como un agente potenciador de
la solubilidad un ácido mono- o di-carboxílico
farmacéuticamente aceptable que tiene 1-5 átomos de
carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además
1-4 substituyentes hidroxilo, 1-3
oxo o uno o varios halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o
ácido metanosulfónico o su anión correspondiente, en exceso molar
con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno, junto con un
codisolvente orgánico miscible con agua.
La presente invención proporciona además un
método para preparar una composición acuosa de un antiestrógeno de
trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo según se describe anteriormente, que comprende poner en
contacto un antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo con un medio acuoso y un
agente potenciador de la solubilidad seleccionado de un grupo que
consiste en un ácido mono- o di-carboxílico
farmacéuticamente aceptable que tiene 1-5 átomos de
carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además
1-4 substituyentes hidroxilo, 1-3
oxo o uno o varios halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o
ácido metanosulfónico o su anión correspondiente, en exceso molar
con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición acuosa de un antiestrógeno de
trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo según se describe anteriormente, que comprende poner en
contacto un antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo con un medio acuoso, un
codisolvente orgánico miscible con agua y un agente potenciador de
la solubilidad seleccionado de un grupo que consiste en un ácido
mono- o di-carboxílico farmacéuticamente aceptable
que tiene 1-5 átomos de carbono, en donde la cadena
carbonada puede contener además 1-4 substituyentes
hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios halógeno, o un
anión correspondiente del mismo, o ácido metanosulfónico o su anión
correspondiente, en exceso molar con respecto al antiestrógeno de
trifeniletileno.
El agente potenciador de la solubilidad se usa
en exceso molar con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno no
esteroideo. Preferiblemente, el agente potenciador de la solubilidad
se usa en al menos aproximadamente 1,5 veces, más preferiblemente
al menos aproximadamente 2 veces, de exceso molar, por ejemplo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 100 veces, típicamente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces, con respecto al
antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo.
La cadena carbonada del agente potenciador de la
solubilidad de la invención puede ser una cadena carbonada lineal o
ramificada, saturada o insaturada.
Agentes potenciadores de la solubilidad
adecuados que tienen una cadena carbonada ramificada incluyen ácido
citramálico y ácido isobutírico, y los correspondientes aniones.
Agentes potenciadores de la solubilidad
adecuados que tienen una cadena carbonada lineal incluyen ácido
láctico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido
3-hidroxibutírico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido acrílico, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido tartárico y ácido
glutárico o los correspondientes aniones (lactato, acetato,
formiato, mesilato, 3-hidroxibutirato, glicolato,
piruvato, acrilato, propionato, trifluoroacetato, oxalato, malonato,
maleato, tartrato y glutarato).
Agentes potenciadores de la solubilidad
preferidos son ácidos mono- o di-carboxílicos que
tienen 1-4 átomos de carbono y ácidos
dicarboxílicos que tienen 5 átomos de carbono, en donde la cadena
carbonada puede contener además 1-4 substituyentes
hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios, por ejemplo
1-3, halógeno, y los aniones correspondientes. Un
substituyente halógeno preferido es el flúor.
Se prefieren más los ácidos mono- o
di-carboxílicos que tienen 1-3
átomos de carbono y ácidos dicarboxílicos que tienen 5 átomos de
carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además
1-2 substituyentes hidroxilo o 1 oxo, y los aniones
correspondientes. Tales agentes potenciadores de la solubilidad
incluyen ácido láctico, ácido acético, ácido fórmico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido acrílico, ácido propiónico, ácido
glutárico, ácido oxálico o ácido malónico, o los aniones
correspondientes.
Se prefieren aún más ácidos monocarboxílicos que
tienen 1-3 átomos de carbono y ácidos dicarboxílicos
que tienen 5 átomos de carbono, en donde la cadena carbonada puede
contener además 1-2 substituyentes hidroxilo, y los
aniones correspondientes. Se prefieren particularmente el ácido
láctico, el ácido acético, el ácido fórmico, el ácido glicólico y
el ácido glutárico y los aniones correspondientes. Los más
preferidos son el ácido láctico y el anión correspondiente
(lactato).
Preferiblemente, el codisolvente orgánico
miscible con agua es polietilenglicol (PEG), propilenglicol, etanol
o isopropanol o una combinación de los mismos. La cantidad del
codisolvente orgánico miscible con agua es habitualmente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 75%, preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, más preferiblemente de
aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, en peso de la
formulación.
\newpage
Las formulaciones de la invención pueden
prepararse, por ejemplo, mezclando entre sí el ácido y/o la sal
correspondiente del mismo, agua purificada y opcionalmente el
codisolvente orgánico miscible con agua y añadiendo posteriormente
antiestrógeno de trifeniletileno o sal del mismo y agitando la
mezcla. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones de hasta
aproximadamente 50% en peso de un antiestrógeno de trifeniletileno o
sal del mismo usando el procedimiento, el pH de la solución puede
ajustarse con una solución acuosa de la sal del ácido
correspondiente o, por ejemplo, hidróxido sódico. Generalmente,
cuando el pH se incrementa, la solubilidad de un antiestrógeno de
trifeniletileno se disminuye. Sin embargo, usando el codisolvente
orgánico miscible con agua de la invención, pueden prepararse
soluciones que tienen un pH solo ligeramente ácido o casi neutro.
Las concentraciones más altas de fármaco se obtienen cuando el pH
de la solución está por debajo de 7, en particular de pH 6.
Preferiblemente, el pH de la formulación de la invención está entre
4 y 7, más preferiblemente entre 5 y 7.
Pueden usarse diversos aditivos usados en la
técnica, tales como conservantes, por ejemplo parabenes, benzoato
sódico o ácido benzoico o diversas combinaciones de los mismos. Las
soluciones de la invención son adecuadas en la preparación de, por
ejemplo, formulaciones parenterales, transdérmicas o tópicas de alta
concentración.
Los siguientes experimentos demuestran que la
solubilidad en agua de un antiestrógeno de trifeniletileno no
esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
mejorarse drásticamente usando el agente potenciador de la
solubilidad de acuerdo con la invención. Los experimentos también
comparan el efecto de agentes mejoradores de la solubilidad de la
invención con otros ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido
glucónico o ácido cítrico. Los experimentos también demuestran que,
usando un codisolvente orgánico miscible con agua de acuerdo con la
invención, el pH de las soluciones puede incrementarse sin
precipitación del fármaco, incluso si los codisolventes orgánicos
miscibles con agua de la invención solos no son capaces de
solubilizar significativamente el fármaco.
| Base de toremifeno | 18,4% | |
| Ácido acético glacial | 9,0% | |
| Agua purificada | 72,6% |
El ácido acético glacial y el agua purificada se
mezclaron, la base de toremifeno se añadió y se disolvió, el pH de
la solución era aproximadamente 4.
| Base de toremifeno | 52,6% | |
| Ácido láctico (85%) | 24,0% | |
| Agua purificada | 23,4% |
El ácido láctico (solución acuosa al 85%) y el
agua purificada se mezclaron, se añadió la base de toremifeno y se
disolvió.
| Base de toremifeno | 8,2% | |
| Ácido fórmico | 1,6% | |
| Agua purificada | 90,2% |
Se mezclaron el ácido fórmico y el agua
purificada, se añadió la base de toremifeno; el toremifeno se
disolvía lentamente (en 3 horas).
| Base de toremifeno | 16,7% | |
| Ácido metanosulfónico | 66,6% | |
| Agua purificada | 16,7% |
La base de toremifeno se disolvió en ácido
metanosulfónico y a continuación se añadió agua purificada. Se
obtuvo una solución transparente.
| Base de tamoxifeno | 44,2% | |
| Ácido acético glacial | 27,9% | |
| Agua purificada | 27,9% |
Se mezclaron el ácido acético glacial y el agua
purificada, la base de tamoxifeno se añadió y se disolvió.
| Base de tamoxifeno | 44,0% | |
| Ácido láctico (85%) | 28,0% | |
| Agua purificada | 28,0% |
Se mezclaron el ácido láctico (solución acuosa
al 85%) y el agua purificada, la base de tamoxifeno se añadió y se
disolvió.
| Base de tamoxifeno | 5,0% | |
| Ácido fórmico | 10,4% | |
| Agua purificada | 84,6% |
Se mezclaron el ácido fórmico y el agua
purificada, la base de tamoxifeno se añadió y se disolvió.
| Base de tamoxifeno | 16,7% | |
| Ácido metanosulfónico | 66,6% | |
| Agua purificada | 16,7% |
Se mezclaron la base de tamoxifeno y el ácido
metanosulfónico y a continuación se añadió el agua purificada. Se
obtuvo una solución transparente.
| Base de toremifeno | 3,7% | |
| Ácido láctico (85%) | 1,7% | |
| Lactato sódico (50%) | 4,4% | |
| Agua purificada | 90,2% |
Se mezclaron el ácido láctico y el agua
purificada, la base de toremifeno se añadió y se disolvió, el pH se
ajustó hasta aproximadamente 5 mediante lactato sódico (solución
acuosa agua al 50%).
| Base de toremifeno | 36,3% | |
| Ácido láctico (85%) | 18,2% | |
| Hidróxido sódico 2 M | 27,3% | |
| Agua purificada | 18,2% |
Se mezclaron el ácido láctico y el agua
purificada, la base de toremifeno se añadió y se disolvió, el pH se
ajustó hasta aproximadamente 5 con hidróxido sódico 2 M.
(Referencia)
| Base de toremifeno | 9,1% | |
| Ácido clorhídrico 1 N | 31,8% | |
| Agua purificada | 59,1% |
Se mezclaron el ácido clorhídrico y el agua
purificada, se añadió la base de toremifeno. El toremifeno no se
disolvía.
(Referencia)
| Base de toremifeno | 1,0% | |
| Ácido glucónico (30%) | 10,6% | |
| Etanol (96%) | 88,3% |
Se mezclaron entre sí la base de toremifeno y
solución acuosa al 30% de ácido glucónico y se añadió gradualmente
etanol. El toremifeno no se disolvía.
| Base de toremifeno | 13,6% | |
| Ácido láctico (85%) | 6,8% | |
| Agua purificada | 13,6% | |
| Lactato sódico (50%) | 52,4% | |
| Etanol (96%) | 13,6% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió el etanol y el pH se
incrementó añadiendo el lactato sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 6.
mente 6.
| Base de toremifeno | 36,60% | |
| Ácido láctico (85%) | 18,35% | |
| Agua purificada | 18,35% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 8,35% | |
| Etanol (96%) | 18,35% |
\newpage
Se disolvió la base de toremifeno en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 6.
mente 6.
| Base de toremifeno | 27,5% | |
| Ácido láctico (85%) | 13,75% | |
| Agua purificada | 27,5% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 3,75% | |
| PEG 400A | 27,5% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió PEG 400A y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 6.
mente 6.
| Base de toremifeno | 17,7% | |
| Ácido láctico (85%) | 9,3% | |
| Agua purificada | 18,5% | |
| Lactato sódico (50%) | 36,0% | |
| Isopropanol | 18,5% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada, se añadió isopropanol y el pH se
incrementó añadiendo lactato sódico. La formulación anterior era una
solución transparente, pH aproxima-
damente 5.
damente 5.
| Base de tamoxifeno | 11,1% | |
| Ácido láctico (85%) | 5,5% | |
| Agua purificada | 11,1% | |
| Lactato sódico (50%) | 61,1% | |
| Etanol (96%) | 11,2% |
La base de tamoxifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo lactato sódico. La formulación anterior era una
solución transparente, pH aproximada-
mente 6.
mente 6.
| Base de tamoxifeno | 36,5% | |
| Ácido láctico (85%) | 18,3% | |
| Agua purificada | 18,3% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 8,6% | |
| Etanol (96%) | 18,3% |
La base de tamoxifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproxima-
damente 6.
damente 6.
| Base de tamoxifeno | 22,2% | |
| Ácido láctico (85%) | 11,1% | |
| Agua purificada | 22,3% | |
| Lactato sódico (50%) | 22,2% | |
| PEG 400A | 22,2% |
La base de tamoxifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió PEG 400A y el pH se
incrementó añadiendo lactato sódico. La formulación anterior era una
solución transparente, pH aproximada-
mente 5.
mente 5.
| Base de tamoxifeno | 22,2% | |
| Ácido láctico (85%) | 11,1% | |
| Agua purificada | 22,3% | |
| Lactato sódico (50%) | 22,2% | |
| Isopropanol | 22,2% |
La base de tamoxifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadió isopropanol y el pH se
incrementó añadiendo lactato sódico. La formulación anterior era una
solución transparente, pH aproxima-
damente 5.
damente 5.
| Citrato de toremifeno | 15% | |
| Agua purificada | 20% | |
| Lactato sódico (50%) | 40% | |
| PEG 300 | 15% | |
| Etanol (96%) | 10% |
El citrato de toremifeno se añadió a la mezcla
de todos los otros componentes. La formulación anterior era una
solución transparente, pH aproximadamente 5.
| Base de toremifeno | 28,10% | |
| Agua purificada | 14,05% | |
| Ácido láctico (85%) | 11,1% | |
| PEG 300 | 29,20% | |
| Etanol (96%) | 14,05% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 0,55% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadieron PEG 300 y etanol y
el pH se incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación
anterior era una solución transparente, pH aproximadamente 6.
| Base de toremifeno | 17,5% | |
| Ácido acético | 8,7% | |
| Etanol (96%) | 73,8% |
Se mezclaron el ácido acético glacial y el
etanol, la base de toremifeno se añadió y se disolvió.
| Base de toremifeno | 14,6% | |
| Ácido acético | 7,3% | |
| Etanol (96%) | 29,4% | |
| Agua purificada | 43,9% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 4,8% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
de ácido acético y agua purificada. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 6.
mente 6.
| Base de toremifeno | 13,3% | |
| Agua purificada | 13,3% | |
| Ácido láctico (85%) | 6,7% | |
| Lactato sódico (50%) | 53,3% | |
| Propilenglicol | 6,7% | |
| Etanol (96%) | 6,7% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
de ácido láctico y agua purificada. Se añadieron etanol y
propilenglicol y el pH se incrementó añadiendo lactato sódico. La
formulación anterior era una solución transparente, pH
aproximadamente 6.
| Base de toremifeno | 8,3% | |
| Ácido glicólico (20%) | 41,5% | |
| Etanol (96%) | 42,1% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 8,1% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
acuosa al 20% de ácido glicólico. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproxima-
damente 5.
damente 5.
| Base de toremifeno | 7,6% | |
| Ácido pirúvico (30%) | 41,1% | |
| Etanol (96%) | 38,6% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 12,7% |
\newpage
La base de toremifeno se disolvió en la solución
acuosa al 30% de ácido pirúvico. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 5.
mente 5.
| Base de toremifeno | 8,2% | |
| Ácido acrílico (20%) | 40,4% | |
| Etanol (96%) | 42,8% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 8,6% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
acuosa al 20% de ácido acrílico. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 5.
mente 5.
| Base de toremifeno | 8,1% | |
| Ácido propiónico (20%) | 41,9% | |
| Etanol (96%) | 41,0% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 8,9% |
Se elaboró una mezcla al 20% de anhídrido de
ácido propiónico y agua. La mezcla se dejó reposar durante cuatro
días a temperatura ambiente. Después de cuatro días, se suponía que
todo el anhídrido de ácido propiónico había reaccionado con agua
para formar una solución acuosa aproximadamente al 23% de ácido
propiónico. La base de toremifeno se disolvió en esta solución
acuosa al 23% de ácido propiónico. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximadamente 5.
| Base de toremifeno | 5,2% | |
| Ácido trifluoroacético | 26,3% | |
| Agua purificada | 17,7% | |
| Etanol (96%) | 26,2% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 24,6% |
La base de toremifeno se disolvió en ácido
trifluoroacético. Cuando se añadía agua, la mezcla se volvía turbia.
Cuando se añadía etanol, la mezcla se volvía transparente de nuevo,
el pH se incrementaba añadiendo hidróxido sódico. La formulación
anterior era una solución transparente, pH aproximadamente 2. Debe
ser posible elevar el pH hasta un valor más neutro, debido a que el
ácido trifluoracético ya está casi totalmente neutralizado a pH
2.
| Base de toremifeno | 2,4% | |
| Dihidrato de ácido oxálico (10%) | 61,0% | |
| Etanol (96%) | 36,6% |
La base de toremifeno se mezcló con solución
acuosa al 10% de dihidrato de ácido oxálico. Cuando se añadía
etanol, se obtenía una solución transparente.
| Base de toremifeno | 4,4% | |
| Ácido malónico (40%) | 44,5% | |
| Etanol (96%) | 22,9% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 28,2% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
acuosa al 40% de ácido malónico. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproximada-
mente 6.
mente 6.
| Base de toremifeno | 8,8% | |
| Ácido maleico (30%) | 44,7% | |
| Etanol (96%) | 46,5% |
La base de toremifeno se mezcló con solución
acuosa al 30% de ácido maleico. Cuando se añadía etanol, se obtenía
una solución transparente.
| Base de toremifeno | 9,1% | |
| Ácido tartárico (30%) | 45,4% | |
| Etanol (96%) | 45,5% |
La base de toremifeno se mezcló con solución
acuosa al 30% de ácido tartárico. Cuando se añadía etanol, se
obtenía una solución transparente.
| Base de toremifeno | 7,2% | |
| Ácido glutárico (30%) | 40,1% | |
| Etanol (96%) | 37,0% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 15,7% |
La base de toremifeno se disolvió en la solución
acuosa al 30% de ácido glutárico. Se añadió etanol y el pH se
incrementó añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era
una solución transparente, pH aproxima-
damente 6.
damente 6.
| Base de toremifeno | 2,9% | |
| Ácido 3-hidroxibutírico (25%) | 57,3% | |
| Etanol (96%) | 28,9% | |
| Hidróxido sódico (10 M) | 10,9% |
Se elaboró una solución al 30% de sal sódica de
ácido 3-hidroxibutírico en agua. La solución se
acidificó con ácido clorhídrico (pH aproximadamente 1). La base de
toremifeno y esta solución acuosa al 25% de ácido
3-hidroxibutírico se mezclaron entre sí. Cuando se
añadía etanol, el toremifeno se disolvía, el pH se incrementó
añadiendo hidróxido sódico. La formulación anterior era una solución
transparente, pH aproximadamente 6.
(Referencia)
| Base de toremifeno | 1,0% | |
| Ácido cítrico (30%) | 10,3% | |
| Etanol (96%) | 88,7% |
La base de toremifeno y la solución acuosa al
30% de ácido cítrico se mezclaron entre sí y el etanol se añadió
gradualmente. El toremifeno no se disolvía.
(Referencia)
| Citrato de toremifeno | 1,0% | |
| PEG 300 | 99,0% |
El citrato de toremifeno no se disolvía en la
solución de PEG 300.
(Referencia)
La solubilidad del citrato de toremifeno en
etanol es aproximadamente 3 mg/ml.
(Referencia)
La solubilidad del citrato de toremifeno en HCl
0,1 M es aproximadamente 0,03 mg/ml.
Claims (9)
1. Una solución farmacéutica que consiste
en:
- -
- un antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- -
- un agente potenciador de la solubilidad seleccionado de ácidos mono- o di-carboxílicos farmacéuticamente aceptables que tienen 1-5 átomos de carbono, en donde la cadena carbonada puede contener además 1-4 substituyentes hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o ácido metanosulfónico o su anión correspondiente, en exceso molar con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno;
- -
- agua; y opcionalmente
- -
- un codisolvente orgánico miscible con agua, un agente de ajuste del pH y/o un conservante.
con la condición de que cuando el
antiestrógeno de trifeniletileno no esteroideo tenga una estructura
de 3,4-diarilcromano de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo
C_{1-6}, el agente potenciador de la solubilidad
no sea ácido
acético.
2. Solución farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que está presente un disolvente orgánico
miscible con agua.
3. Solución farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el codisolvente es polietilenglicol
(PEG), propilenglicol, etanol o isopropanol.
4. Solución farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente
potenciador de la solubilidad se usa en al menos aproximadamente
1,5 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, de
exceso molar con respecto al antiestrógeno de trifeniletileno no
esteroideo.
5. Solución farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un valor de pH
entre 4 y 7.
6. Solución farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el antiestrógeno
de trifeniletileno no esteroideo es toremifeno, tamoxifeno,
droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, idoxifeno,
raloxifeno, levormeloxifeno, centcromano, clomifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un método para preparar una solución
farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, que comprende poner en contacto un antiestrógeno de
trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo con un medio acuoso y un agente potenciador de la
solubilidad seleccionado de ácidos mono- o
di-carboxílicos farmacéuticamente aceptables que
tienen 1-5 átomos de carbono, en donde la cadena
carbonada puede contener además 1-4 substituyentes
hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios halógeno, o un
anión correspondiente del mismo, o ácido metanosulfónico o su anión
correspondiente, en exceso molar con respecto al antiestrógeno de
trifeni-
letileno.
letileno.
\newpage
8. Un método para preparar una solución
farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, que comprende poner en contacto un antiestrógeno de
trifeniletileno no esteroideo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo con un medio acuoso, un codisolvente orgánico miscible con
agua y un agente potenciador de la solubilidad seleccionado de
ácidos mono- o di-carboxílicos farmacéuticamente
aceptables que tienen 1-5 átomos de carbono, en
donde la cadena carbonada puede contener además 1-4
substituyentes hidroxilo, 1-3 oxo o uno o varios
halógeno, o un anión correspondiente del mismo, o ácido
metanosulfónico o su anión correspondiente, en exceso molar con
respecto al antiestrógeno de trifeniletileno.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que el codisolvente es polietilenglicol (PEG), propilenglicol,
etanol o isopropanol.
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