JP4523167B2 - トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物 - Google Patents
トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4523167B2 JP4523167B2 JP2000587804A JP2000587804A JP4523167B2 JP 4523167 B2 JP4523167 B2 JP 4523167B2 JP 2000587804 A JP2000587804 A JP 2000587804A JP 2000587804 A JP2000587804 A JP 2000587804A JP 4523167 B2 JP4523167 B2 JP 4523167B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- toremifene
- ethanol
- water
- triphenylethylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
【０００１】
［発明の背景］
本発明は、薬学的に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶液およびその製造方法に関する。
【０００２】
トレミフェン（tremifene）、タモキシフェン（tamoxifene）、３−ヒドロキシタモキシフェン（ドロロキシフェン（droloxifene））、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン（idoxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、レボルメロキシフェン（levormeloxifene）、セントクロマン（centchroman）、クロミフェン（clomiphene）およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、エストロゲン依存疾患の治療たとえば、エストロゲン受容体陽性の乳癌の予防または治療に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの例である。この種の化合物はトリフェニルエチレン構造を有しており、また該化合物は一般的に水に非常に溶けにくい。たとえば高濃度の非経口的、経皮的または局所的処方に適するであろう非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンおよびそれらの薬学的に許容し得る塩の安定した水溶性の処方が求められている。エマルジョン、リポソームまたはシクロデキストリン複合体の形でのトレミフェンの非経口的処方がＷＯ９３／１１７５７に記載されている。ＤＭＳＯ／エタノール／メチルセルロース／水でのトレミフェンの経皮的処方がＷＯ９３／１９７４６に記載されている。４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮的なヒドロアルコールゲルが米国特許４，９１９，９３７号に記載されている。しかしながら、これらの先行する処方は製造するためには扱いにくく、苛立ちの原因となり、または非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの十分に高濃度の溶液を提供しない。
【０００３】
［発明の要旨］
高い薬物濃度を有する非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンおよびそれらの薬学的に許容し得る塩の水溶液は、溶解性増強剤（a solubility enhancing agent）として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンを用いることによって製造され得ることが見いだされた。さらに、溶解性増強剤が有機−水混和性共溶媒（an organic water miscible co-solvent）、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの組み合わせとともに用いられると、そのような処方のｐＨはトリフェニルエチレン薬物が沈澱することなく、ほぼ中性にまで増加され得ることが見いだされた。
【０００４】
［発明の詳細な説明］
本発明は、溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物を提供する。
【０００５】
本発明はまた、有機−水混和性共溶媒とともに、溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質および、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる群より選択される溶解性増強剤に接触させることからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物の製造方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質、有機−水混和性共溶媒および、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる群より選択される溶解性増強剤に接触させることからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物の製造方法を提供する。
【０００８】
溶解性増強剤は非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量で用いられる。好ましくは、溶解性増強剤は非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対して約１．５倍以上、より好ましくは約２倍以上、たとえば約２倍から約１００倍で、一般的には約２倍から約１０倍のモル過剰量で用いられる。
【０００９】
本発明の溶解性増強剤の炭素鎖は直鎖または分岐鎖で、飽和または不飽和の炭素鎖であってよい。
【００１０】
分岐した炭素鎖を有する適切な溶解性増強剤はシトラマル酸、イソ酪酸および対応するアニオンを含む。
【００１１】
線状の炭素鎖を有する適切な溶解性増強剤は乳酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、３−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸、ピルビン酸、アクリル酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸およびグルタル酸または対応するアニオン（乳酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、メシラート、３−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、アクリル酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩およびグルタル酸塩）を含む。
【００１２】
好ましい溶解性増強剤は、１〜４の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかの、たとえば１〜３のハロゲン置換基を含有し得る１〜４の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。好ましいハロゲン置換基はフッ素である。
【００１３】
より好ましくは、１〜３の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜２のヒドロキシル置換基または１つのオキソ置換基を含有し得る、１〜３の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。そのような溶解性増強剤には乳酸、酢酸、ギ酸、グリコール酸、ピルビン酸、アクリル酸、プロピオン酸、グルタル酸、シュウ酸またはマロン酸、またはそれらの対応するアニオンが含まれる。
【００１４】
さらにより好ましくは、１〜３の炭素原子を有するモノカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜２のヒドロキシル置換基を含有し得る１〜３の炭素原子を有するモノカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。乳酸、酢酸、ギ酸、グリコール酸およびグルタル酸、およびその対応するアニオンがとくに好ましい。乳酸およびその対応するアニオン（乳酸塩）がもっとも好ましい。
【００１５】
好ましくは、有機−水混和性共溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの組み合わせである。有機−水混和性共溶媒の量は、通常、処方の重量に対して約１％から約７５％、好ましくは約５％から約５０％、より好ましくは約１０％から約３０％である。
【００１６】
本発明の処方は、たとえば、酸および／またはその対応する塩、精製水、および任意に有機−水混和性共溶媒を混合し、そののちトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその塩を添加して、混合物を攪拌することにより製造し得る。たとえばこの方法を用いて、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその塩の約５０重量％溶液までが製造され得る。溶液のｐＨは対応する酸の塩の水溶液またはたとえば水酸化ナトリウムで調整されるだろう。一般に、ｐＨが増加すれば、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの溶解度は減少する。しかしながら、本発明の有機−水混和性共溶媒を用いることによって、ほんのわずかに酸性またはほぼ中性のｐＨを有する溶液を製造し得る。溶液のｐＨが７以下、とくにｐＨが６以下のときに最も高い薬物濃度が得られる。好ましくは、本発明の処方のｐＨが４から７まで、より好ましくは５から７までである。
【００１７】
たとえばパラベン、安息香酸ナトリウムもしくは安息香酸、またはそれらのさまざまな組み合わせの防腐剤などの当技術分野で用いられるさまざまな添加物を用いてよい。本発明の溶液は、たとえば高濃度の非経口的、経皮的または局所的な処方の製剤に適している。
【００１８】
以下の実験は、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水への溶解度が、本発明の溶解性増強剤を用いることによって劇的に改善され得ることを明示している。実験はまた、本発明の溶解性増強剤の効果を塩酸、グルコン酸またはクエン酸などのほかの酸と比較している。実験はまた、本発明の有機−水混和性共溶媒を用いることによって、たとえ本発明の有機−水混和性共溶媒単独では薬物を著しく溶かすことができないとしても、薬物が沈澱することなく溶液のｐＨを増加し得ることを明示している。
【００１９】
［実験］
実施例１．溶解性増強剤として酢酸を用いるトレミフェンの水溶性処方（％は組成物の重量に基づき計算されている）
トレミフェン塩基 １８．４％
氷酢酸 ９．０％
精製水 ７２．６％
氷酢酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。溶液のｐＨは約４であった。
【００２０】
実施例２．溶解性増強剤として乳酸を用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ５２．６％
乳酸（８５％） ２４．０％
精製水 ２３．４％
乳酸（８５％水溶液）および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。
【００２１】
実施例３．溶解性増強剤としてギ酸を用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．２％
ギ酸 １．６％
精製水 ９０．２％
ギ酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加した。トレミフェンはゆっくりと（３時間で）溶けた。
【００２２】
実施例４．溶解性増強剤としてメタンスルホン酸を用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １６．７％
メタンスルホン酸 ６６．６％
精製水 １６．７％
トレミフェン塩基をメタンスルホン酸のなかに溶かし、ついで精製水を添加した。透明な溶液を得た。
【００２３】
実施例５．溶解性増強剤として酢酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ４４．２％
氷酢酸 ２７．９％
精製水 ２７．９％
氷酢酸および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２４】
実施例６．溶解性増強剤として乳酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ４４．０％
乳酸（８５％） ２８．０％
精製水 ２８．０％
乳酸（８５％水溶液）および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２５】
実施例７．溶解性増強剤としてギ酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ５．０％
ギ酸（８５％） １０．４％
精製水 ８４．６％
ギ酸および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２６】
実施例８．溶解性増強剤としてメタンスルホン酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方
タモキシフェン塩基 １６．７％
メタンスルホン酸 ６６．６％
精製水 １６．７％
タモキシフェン塩基およびメタンスルホン酸を混合し、ついで精製水を添加した。透明な溶液を得た。
【００２７】
実施例９．溶解性増強剤として乳酸／乳酸塩を用いるｐＨ５のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ３．７％
乳酸（８５％） １．７％
乳酸ナトリウム（５０％） ４．４％
精製水 ９０．２％
乳酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加し溶かした。ｐＨを乳酸ナトリウム（５０％水溶液）で約５に調整した。
【００２８】
実施例１０．溶解性増強剤として乳酸を用いるｐＨ５のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ３６．３％
乳酸（８５％） １８．２％
２Ｍ水酸化ナトリウム ２７．３％
精製水 １８．２％
乳酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加し溶かした。ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムで約５に調整した。
【００２９】
実施例１１．（参考）
トレミフェン塩基 ９．１％
１Ｎ塩酸 ３１．８％
精製水 ５９．１％
塩酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００３０】
実施例１２．（参考）
トレミフェン塩基 １．０％
グルコン酸（３０％） １０．６％
エタノール（９６％） ８８．３％
トレミフェン塩基およびグルコン酸の３０％水溶液をともに混合し、エタノールを徐々に添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００３１】
実施例１３．乳酸／乳酸塩およびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １３．６％
乳酸（８５％） ６．８％
精製水 １３．６％
乳酸ナトリウム（５０％） ５２．４％
エタノール（９６％） １３．６％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３２】
実施例１４．乳酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ３６．６０％
乳酸（８５％） １８．３５％
精製水 １８．３５％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．３５％
エタノール（９６％） １８．３５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３３】
実施例１５．乳酸／水酸化ナトリウムおよびＰＥＧ４００Ａを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２７．５％
乳酸（８５％） １３．７５％
精製水 ２７．５％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ３．７５％
ＰＥＧ４００Ａ ２７．５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３４】
実施例１６．乳酸／乳酸塩およびイソプロパノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １７．７％
乳酸（８５％） ９．３％
精製水 １８．５％
乳酸ナトリウム（５０％） ３６．０％
イソプロパノール １８．５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。イソプロパノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００３５】
実施例１７．乳酸／乳酸塩およびエタノールを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 １１．１％
乳酸（８５％） ５．５％
精製水 １１．１％
乳酸ナトリウム（５０％） ６１．１％
エタノール（９６％） １１．２％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３６】
実施例１８．乳酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 ３６．５％
乳酸（８５％） １８．３％
精製水 １８．３％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．６％
エタノール（９６％） １８．３％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３７】
実施例１９．乳酸／乳酸塩およびＰＥＧ４００Ａを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 ２２．２％
乳酸（８５％） １１．１％
精製水 ２２．３％
乳酸ナトリウム（５０％） ２２．２％
ＰＥＧ４００Ａ ２２．２％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００３８】
実施例２０．乳酸／乳酸塩およびイソプロパノールを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 ２２．２％
乳酸（８５％） １１．１％
精製水 ２２．３％
乳酸ナトリウム（５０％） ２２．２％
イソプロパノール ２２．２％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。イソプロパノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００３９】
実施例２１．乳酸塩、ＰＥＧ３００およびエタノールを用いるクエン酸トレミフェンの水溶性処方
クエン酸トレミフェン １５％
精製水 ２０％
乳酸ナトリウム（５０％） ４０％
ＰＥＧ３００ １５％
エタノール（９６％） １０％
クエン酸トレミフェンをほかのすべての成分の混合物に添加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４０】
実施例２２．乳酸／水酸化ナトリウム、ＰＥＧ３００およびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２８．１０％
精製水 １４．０５％
乳酸（８５％） １１．１％
ＰＥＧ３００ ２９．２０％
エタノール（９６％） １４．０５％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ０．５５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ３００およびエタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４１】
実施例２３．酢酸およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １７．５％
酢酸 ８．７％
エタノール（９６％） ７３．８％
氷酢酸およびエタノールを混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。
【００４２】
実施例２４．酢酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １４．６％
酢酸 ７．３％
エタノール（９６％） ２９．４％
精製水 ４３．９％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ４．８％
トレミフェン塩基を酢酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４３】
実施例２５．乳酸／乳酸塩、プロピレングリコールおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １３．３％
精製水 １３．３％
乳酸（８５％） ６．７％
乳酸ナトリウム（５０％） ５３．３％
プロピレングリコール ６．７％
エタノール（９６％） ６．７％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールおよびプロピレングリコールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４４】
実施例２６．グリコール酸の２０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．３％
グリコール酸（２０％） ４１．５％
エタノール（９６％） ４２．１％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．１％
トレミフェン塩基をグリコール酸の２０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４５】
実施例２７．ピルビン酸の３０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ７．６％
ピルビン酸（３０％） ４１．１％
エタノール（９６％） ３８．６％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １２．７％
トレミフェン塩基をピルビン酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４６】
実施例２８．アクリル酸の２０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．２％
アクリル酸（２０％） ４０．４％
エタノール（９６％） ４２．８％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．６％
トレミフェン塩基をアクリル酸の２０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４７】
実施例２９．プロピオン酸の２３％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．１％
プロピオン酸（２０％） ４１．９％
エタノール（９６％） ４１．０％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．９％
水で混合したプロピオン酸無水物の２０％混合物を用意した。混合物は４日間室温に置いたままにした。４日のちに、すべてのプロピオン酸無水物が水と反応し、プロピオン酸の約２３％水溶液になったと仮定した。トレミフェン塩基をこのプロピオン酸の２３％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４８】
実施例３０．トリフルオロ酢酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ５．２％
トリフルオロ酢酸 ２６．３％
精製水 １７．７％
エタノール（９６％） ２６．２％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ２４．６％
トレミフェン塩基をトリフルオロ酢酸に溶かした。水を添加すると混合物は濁った。エタノールを添加すると混合物は再び透明になった。ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約２で透明な溶液であった。トリフルオロ酢酸はすでにｐＨ２でほぼ完全に中和されているため、ｐＨをより中性値にまで上げることは可能であろう。
【００４９】
実施例３１．シュウ酸二水和物の１０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２．４％
シュウ酸二水和物（１０％） ６１．０％
エタノール（９６％） ３６．６％
トレミフェン塩基をシュウ酸二水和物の１０％水溶液に混合した。エタノールを添加し透明な溶液を得た。
【００５０】
実施例３２．マロン酸の４０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ４．４％
マロン酸（４０％） ４４．５％
エタノール（９６％） ２２．９％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ２８．２％
トレミフェン塩基をマロン酸の４０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００５１】
実施例３３．マレイン酸の３０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．８％
マレイン酸（３０％） ４４．７％
エタノール（９６％） ４６．５％
トレミフェン塩基をマレイン酸の３０％水溶液に混合した。エタノールを添加し透明な溶液を得た。
【００５２】
実施例３４．酒石酸の３０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ９．１％
酒石酸（３０％） ４５．４％
エタノール（９６％） ４５．５％
トレミフェン塩基を酒石酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し透明な溶液を得た。
【００５３】
実施例３５．グルタル酸の３０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ７．２％
グルタル酸（３０％） ４０．１％
エタノール（９６％） ３７．０％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １５．７％
トレミフェン塩基をグルタル酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００５４】
実施例３６．３−ヒドロキシ酪酸の２５％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２．９％
３−ヒドロキシ酪酸（２５％） ５７．３％
エタノール（９６％） ２８．９％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １０．９％
水で３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩の３０％溶液を用意した。溶液を塩酸で酸性にした（ｐＨ約１）。トレミフェン塩基およびこの３−ヒドロキシ酪酸の２５％水溶液をともに混合した。エタノールを添加すると、トレミフェンは溶けた。ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００５５】
実施例３７（参考）
トレミフェン塩基 １．０％
クエン酸（３０％） １０．３％
エタノール（９６％） ８８．７％
トレミフェン塩基およびクエン酸の３０％水溶液をともに混合しエタノールを徐々に添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００５６】
実施例３８（参考）
クエン酸トレミフェン １．０％
ＰＥＧ３００ ９９．０％
クエン酸トレミフェンはＰＥＧ３００溶液に溶けなかった。
【００５７】
実施例３９（参考）
エタノールにおけるクエン酸トレミフェンの溶解度は約３ｍｇ／ｍｌである。
【００５８】
実施例４０（参考）
０．１Ｍ塩酸におけるクエン酸トレミフェンの溶解度は約０．０３ｍｇ／ｍｌである。
［発明の背景］
本発明は、薬学的に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶液およびその製造方法に関する。
【０００２】
トレミフェン（tremifene）、タモキシフェン（tamoxifene）、３−ヒドロキシタモキシフェン（ドロロキシフェン（droloxifene））、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン（idoxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、レボルメロキシフェン（levormeloxifene）、セントクロマン（centchroman）、クロミフェン（clomiphene）およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、エストロゲン依存疾患の治療たとえば、エストロゲン受容体陽性の乳癌の予防または治療に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの例である。この種の化合物はトリフェニルエチレン構造を有しており、また該化合物は一般的に水に非常に溶けにくい。たとえば高濃度の非経口的、経皮的または局所的処方に適するであろう非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンおよびそれらの薬学的に許容し得る塩の安定した水溶性の処方が求められている。エマルジョン、リポソームまたはシクロデキストリン複合体の形でのトレミフェンの非経口的処方がＷＯ９３／１１７５７に記載されている。ＤＭＳＯ／エタノール／メチルセルロース／水でのトレミフェンの経皮的処方がＷＯ９３／１９７４６に記載されている。４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮的なヒドロアルコールゲルが米国特許４，９１９，９３７号に記載されている。しかしながら、これらの先行する処方は製造するためには扱いにくく、苛立ちの原因となり、または非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの十分に高濃度の溶液を提供しない。
【０００３】
［発明の要旨］
高い薬物濃度を有する非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンおよびそれらの薬学的に許容し得る塩の水溶液は、溶解性増強剤（a solubility enhancing agent）として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンを用いることによって製造され得ることが見いだされた。さらに、溶解性増強剤が有機−水混和性共溶媒（an organic water miscible co-solvent）、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの組み合わせとともに用いられると、そのような処方のｐＨはトリフェニルエチレン薬物が沈澱することなく、ほぼ中性にまで増加され得ることが見いだされた。
【０００４】
［発明の詳細な説明］
本発明は、溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物を提供する。
【０００５】
本発明はまた、有機−水混和性共溶媒とともに、溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質および、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる群より選択される溶解性増強剤に接触させることからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物の製造方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質、有機−水混和性共溶媒および、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる群より選択される溶解性増強剤に接触させることからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物の製造方法を提供する。
【０００８】
溶解性増強剤は非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量で用いられる。好ましくは、溶解性増強剤は非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対して約１．５倍以上、より好ましくは約２倍以上、たとえば約２倍から約１００倍で、一般的には約２倍から約１０倍のモル過剰量で用いられる。
【０００９】
本発明の溶解性増強剤の炭素鎖は直鎖または分岐鎖で、飽和または不飽和の炭素鎖であってよい。
【００１０】
分岐した炭素鎖を有する適切な溶解性増強剤はシトラマル酸、イソ酪酸および対応するアニオンを含む。
【００１１】
線状の炭素鎖を有する適切な溶解性増強剤は乳酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、３−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸、ピルビン酸、アクリル酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸およびグルタル酸または対応するアニオン（乳酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、メシラート、３−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、アクリル酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩およびグルタル酸塩）を含む。
【００１２】
好ましい溶解性増強剤は、１〜４の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかの、たとえば１〜３のハロゲン置換基を含有し得る１〜４の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。好ましいハロゲン置換基はフッ素である。
【００１３】
より好ましくは、１〜３の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜２のヒドロキシル置換基または１つのオキソ置換基を含有し得る、１〜３の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。そのような溶解性増強剤には乳酸、酢酸、ギ酸、グリコール酸、ピルビン酸、アクリル酸、プロピオン酸、グルタル酸、シュウ酸またはマロン酸、またはそれらの対応するアニオンが含まれる。
【００１４】
さらにより好ましくは、１〜３の炭素原子を有するモノカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜２のヒドロキシル置換基を含有し得る１〜３の炭素原子を有するモノカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。乳酸、酢酸、ギ酸、グリコール酸およびグルタル酸、およびその対応するアニオンがとくに好ましい。乳酸およびその対応するアニオン（乳酸塩）がもっとも好ましい。
【００１５】
好ましくは、有機−水混和性共溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの組み合わせである。有機−水混和性共溶媒の量は、通常、処方の重量に対して約１％から約７５％、好ましくは約５％から約５０％、より好ましくは約１０％から約３０％である。
【００１６】
本発明の処方は、たとえば、酸および／またはその対応する塩、精製水、および任意に有機−水混和性共溶媒を混合し、そののちトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその塩を添加して、混合物を攪拌することにより製造し得る。たとえばこの方法を用いて、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその塩の約５０重量％溶液までが製造され得る。溶液のｐＨは対応する酸の塩の水溶液またはたとえば水酸化ナトリウムで調整されるだろう。一般に、ｐＨが増加すれば、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの溶解度は減少する。しかしながら、本発明の有機−水混和性共溶媒を用いることによって、ほんのわずかに酸性またはほぼ中性のｐＨを有する溶液を製造し得る。溶液のｐＨが７以下、とくにｐＨが６以下のときに最も高い薬物濃度が得られる。好ましくは、本発明の処方のｐＨが４から７まで、より好ましくは５から７までである。
【００１７】
たとえばパラベン、安息香酸ナトリウムもしくは安息香酸、またはそれらのさまざまな組み合わせの防腐剤などの当技術分野で用いられるさまざまな添加物を用いてよい。本発明の溶液は、たとえば高濃度の非経口的、経皮的または局所的な処方の製剤に適している。
【００１８】
以下の実験は、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水への溶解度が、本発明の溶解性増強剤を用いることによって劇的に改善され得ることを明示している。実験はまた、本発明の溶解性増強剤の効果を塩酸、グルコン酸またはクエン酸などのほかの酸と比較している。実験はまた、本発明の有機−水混和性共溶媒を用いることによって、たとえ本発明の有機−水混和性共溶媒単独では薬物を著しく溶かすことができないとしても、薬物が沈澱することなく溶液のｐＨを増加し得ることを明示している。
【００１９】
［実験］
実施例１．溶解性増強剤として酢酸を用いるトレミフェンの水溶性処方（％は組成物の重量に基づき計算されている）
トレミフェン塩基 １８．４％
氷酢酸 ９．０％
精製水 ７２．６％
氷酢酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。溶液のｐＨは約４であった。
【００２０】
実施例２．溶解性増強剤として乳酸を用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ５２．６％
乳酸（８５％） ２４．０％
精製水 ２３．４％
乳酸（８５％水溶液）および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。
【００２１】
実施例３．溶解性増強剤としてギ酸を用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．２％
ギ酸 １．６％
精製水 ９０．２％
ギ酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加した。トレミフェンはゆっくりと（３時間で）溶けた。
【００２２】
実施例４．溶解性増強剤としてメタンスルホン酸を用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １６．７％
メタンスルホン酸 ６６．６％
精製水 １６．７％
トレミフェン塩基をメタンスルホン酸のなかに溶かし、ついで精製水を添加した。透明な溶液を得た。
【００２３】
実施例５．溶解性増強剤として酢酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ４４．２％
氷酢酸 ２７．９％
精製水 ２７．９％
氷酢酸および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２４】
実施例６．溶解性増強剤として乳酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ４４．０％
乳酸（８５％） ２８．０％
精製水 ２８．０％
乳酸（８５％水溶液）および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２５】
実施例７．溶解性増強剤としてギ酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ５．０％
ギ酸（８５％） １０．４％
精製水 ８４．６％
ギ酸および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２６】
実施例８．溶解性増強剤としてメタンスルホン酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方
タモキシフェン塩基 １６．７％
メタンスルホン酸 ６６．６％
精製水 １６．７％
タモキシフェン塩基およびメタンスルホン酸を混合し、ついで精製水を添加した。透明な溶液を得た。
【００２７】
実施例９．溶解性増強剤として乳酸／乳酸塩を用いるｐＨ５のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ３．７％
乳酸（８５％） １．７％
乳酸ナトリウム（５０％） ４．４％
精製水 ９０．２％
乳酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加し溶かした。ｐＨを乳酸ナトリウム（５０％水溶液）で約５に調整した。
【００２８】
実施例１０．溶解性増強剤として乳酸を用いるｐＨ５のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ３６．３％
乳酸（８５％） １８．２％
２Ｍ水酸化ナトリウム ２７．３％
精製水 １８．２％
乳酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加し溶かした。ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムで約５に調整した。
【００２９】
実施例１１．（参考）
トレミフェン塩基 ９．１％
１Ｎ塩酸 ３１．８％
精製水 ５９．１％
塩酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００３０】
実施例１２．（参考）
トレミフェン塩基 １．０％
グルコン酸（３０％） １０．６％
エタノール（９６％） ８８．３％
トレミフェン塩基およびグルコン酸の３０％水溶液をともに混合し、エタノールを徐々に添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００３１】
実施例１３．乳酸／乳酸塩およびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １３．６％
乳酸（８５％） ６．８％
精製水 １３．６％
乳酸ナトリウム（５０％） ５２．４％
エタノール（９６％） １３．６％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３２】
実施例１４．乳酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ３６．６０％
乳酸（８５％） １８．３５％
精製水 １８．３５％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．３５％
エタノール（９６％） １８．３５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３３】
実施例１５．乳酸／水酸化ナトリウムおよびＰＥＧ４００Ａを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２７．５％
乳酸（８５％） １３．７５％
精製水 ２７．５％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ３．７５％
ＰＥＧ４００Ａ ２７．５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３４】
実施例１６．乳酸／乳酸塩およびイソプロパノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １７．７％
乳酸（８５％） ９．３％
精製水 １８．５％
乳酸ナトリウム（５０％） ３６．０％
イソプロパノール １８．５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。イソプロパノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００３５】
実施例１７．乳酸／乳酸塩およびエタノールを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 １１．１％
乳酸（８５％） ５．５％
精製水 １１．１％
乳酸ナトリウム（５０％） ６１．１％
エタノール（９６％） １１．２％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３６】
実施例１８．乳酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 ３６．５％
乳酸（８５％） １８．３％
精製水 １８．３％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．６％
エタノール（９６％） １８．３％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００３７】
実施例１９．乳酸／乳酸塩およびＰＥＧ４００Ａを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 ２２．２％
乳酸（８５％） １１．１％
精製水 ２２．３％
乳酸ナトリウム（５０％） ２２．２％
ＰＥＧ４００Ａ ２２．２％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００３８】
実施例２０．乳酸／乳酸塩およびイソプロパノールを用いるタモキシフェンの水溶性処方
タモキシフェン塩基 ２２．２％
乳酸（８５％） １１．１％
精製水 ２２．３％
乳酸ナトリウム（５０％） ２２．２％
イソプロパノール ２２．２％
タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。イソプロパノールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００３９】
実施例２１．乳酸塩、ＰＥＧ３００およびエタノールを用いるクエン酸トレミフェンの水溶性処方
クエン酸トレミフェン １５％
精製水 ２０％
乳酸ナトリウム（５０％） ４０％
ＰＥＧ３００ １５％
エタノール（９６％） １０％
クエン酸トレミフェンをほかのすべての成分の混合物に添加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４０】
実施例２２．乳酸／水酸化ナトリウム、ＰＥＧ３００およびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２８．１０％
精製水 １４．０５％
乳酸（８５％） １１．１％
ＰＥＧ３００ ２９．２０％
エタノール（９６％） １４．０５％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ０．５５％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ３００およびエタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４１】
実施例２３．酢酸およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １７．５％
酢酸 ８．７％
エタノール（９６％） ７３．８％
氷酢酸およびエタノールを混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。
【００４２】
実施例２４．酢酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １４．６％
酢酸 ７．３％
エタノール（９６％） ２９．４％
精製水 ４３．９％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ４．８％
トレミフェン塩基を酢酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４３】
実施例２５．乳酸／乳酸塩、プロピレングリコールおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 １３．３％
精製水 １３．３％
乳酸（８５％） ６．７％
乳酸ナトリウム（５０％） ５３．３％
プロピレングリコール ６．７％
エタノール（９６％） ６．７％
トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールおよびプロピレングリコールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４４】
実施例２６．グリコール酸の２０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．３％
グリコール酸（２０％） ４１．５％
エタノール（９６％） ４２．１％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．１％
トレミフェン塩基をグリコール酸の２０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４５】
実施例２７．ピルビン酸の３０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ７．６％
ピルビン酸（３０％） ４１．１％
エタノール（９６％） ３８．６％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １２．７％
トレミフェン塩基をピルビン酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４６】
実施例２８．アクリル酸の２０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．２％
アクリル酸（２０％） ４０．４％
エタノール（９６％） ４２．８％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．６％
トレミフェン塩基をアクリル酸の２０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４７】
実施例２９．プロピオン酸の２３％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．１％
プロピオン酸（２０％） ４１．９％
エタノール（９６％） ４１．０％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．９％
水で混合したプロピオン酸無水物の２０％混合物を用意した。混合物は４日間室温に置いたままにした。４日のちに、すべてのプロピオン酸無水物が水と反応し、プロピオン酸の約２３％水溶液になったと仮定した。トレミフェン塩基をこのプロピオン酸の２３％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４８】
実施例３０．トリフルオロ酢酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ５．２％
トリフルオロ酢酸 ２６．３％
精製水 １７．７％
エタノール（９６％） ２６．２％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ２４．６％
トレミフェン塩基をトリフルオロ酢酸に溶かした。水を添加すると混合物は濁った。エタノールを添加すると混合物は再び透明になった。ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約２で透明な溶液であった。トリフルオロ酢酸はすでにｐＨ２でほぼ完全に中和されているため、ｐＨをより中性値にまで上げることは可能であろう。
【００４９】
実施例３１．シュウ酸二水和物の１０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２．４％
シュウ酸二水和物（１０％） ６１．０％
エタノール（９６％） ３６．６％
トレミフェン塩基をシュウ酸二水和物の１０％水溶液に混合した。エタノールを添加し透明な溶液を得た。
【００５０】
実施例３２．マロン酸の４０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ４．４％
マロン酸（４０％） ４４．５％
エタノール（９６％） ２２．９％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ２８．２％
トレミフェン塩基をマロン酸の４０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００５１】
実施例３３．マレイン酸の３０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ８．８％
マレイン酸（３０％） ４４．７％
エタノール（９６％） ４６．５％
トレミフェン塩基をマレイン酸の３０％水溶液に混合した。エタノールを添加し透明な溶液を得た。
【００５２】
実施例３４．酒石酸の３０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ９．１％
酒石酸（３０％） ４５．４％
エタノール（９６％） ４５．５％
トレミフェン塩基を酒石酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し透明な溶液を得た。
【００５３】
実施例３５．グルタル酸の３０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ７．２％
グルタル酸（３０％） ４０．１％
エタノール（９６％） ３７．０％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １５．７％
トレミフェン塩基をグルタル酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００５４】
実施例３６．３−ヒドロキシ酪酸の２５％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方
トレミフェン塩基 ２．９％
３−ヒドロキシ酪酸（２５％） ５７．３％
エタノール（９６％） ２８．９％
水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １０．９％
水で３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩の３０％溶液を用意した。溶液を塩酸で酸性にした（ｐＨ約１）。トレミフェン塩基およびこの３−ヒドロキシ酪酸の２５％水溶液をともに混合した。エタノールを添加すると、トレミフェンは溶けた。ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００５５】
実施例３７（参考）
トレミフェン塩基 １．０％
クエン酸（３０％） １０．３％
エタノール（９６％） ８８．７％
トレミフェン塩基およびクエン酸の３０％水溶液をともに混合しエタノールを徐々に添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００５６】
実施例３８（参考）
クエン酸トレミフェン １．０％
ＰＥＧ３００ ９９．０％
クエン酸トレミフェンはＰＥＧ３００溶液に溶けなかった。
【００５７】
実施例３９（参考）
エタノールにおけるクエン酸トレミフェンの溶解度は約３ｍｇ／ｍｌである。
【００５８】
実施例４０（参考）
０．１Ｍ塩酸におけるクエン酸トレミフェンの溶解度は約０．０３ｍｇ／ｍｌである。
Claims (5)
- 溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、乳酸または乳酸アニオンを含む、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶液であって、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンがトレミフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、クロミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩である水溶液。
- 溶解性増強剤とともに有機−水混和性共溶媒を含む請求項１記載の水溶液。
- 共溶媒がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノールまたはイソプロパノールである請求項２記載の水溶液。
- 溶解性増強剤を非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対して１．５倍以上のモル過剰量で用いる請求項１、２または３記載の水溶液。
- ４から７までのｐＨ値を有する請求項１、２、３または４記載の水溶液。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI982733 | 1998-12-17 | ||
| FI982733A FI982733A (fi) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
| PCT/FI1999/001046 WO2000035485A1 (en) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | Soluble compositions of triphenylethylene antiestrogens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002532437A JP2002532437A (ja) | 2002-10-02 |
| JP4523167B2 true JP4523167B2 (ja) | 2010-08-11 |
Family
ID=8553138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000587804A Expired - Fee Related JP4523167B2 (ja) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6632841B1 (ja) |
| EP (1) | EP1140196B1 (ja) |
| JP (1) | JP4523167B2 (ja) |
| AT (1) | ATE340591T1 (ja) |
| AU (1) | AU767714B2 (ja) |
| CA (1) | CA2355175C (ja) |
| DE (1) | DE69933388T2 (ja) |
| ES (1) | ES2272092T3 (ja) |
| FI (1) | FI982733A (ja) |
| IL (2) | IL143575A0 (ja) |
| NO (1) | NO330251B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ512270A (ja) |
| WO (1) | WO2000035485A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI982733A (fi) * | 1998-12-17 | 2000-06-18 | Orion Yhtymae Oyj | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
| AU2003266940B2 (en) * | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
| US7968532B2 (en) * | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| US7507769B2 (en) * | 2004-03-22 | 2009-03-24 | Laboratoires Besins International | Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen |
| PL3202420T3 (pl) * | 2008-12-11 | 2020-07-13 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermalne kompozycje farmaceutyczne zawierające SERM |
| NZ705812A (en) * | 2012-09-17 | 2018-08-31 | Pfizer | Process for preparing therapeutic nanoparticles |
| HUE048498T2 (hu) | 2013-09-16 | 2020-07-28 | Astrazeneca Ab | Terápiás polimer nanorészecskék és eljárások elõállításukra és alkalmazásukra |
| EP3015453B1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-10-12 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of Clomiphene |
| WO2017182097A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE293263C (ja) | ||||
| FR2558373B1 (fr) | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
| GB8604528D0 (en) * | 1986-02-24 | 1986-04-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| ES2055216T3 (es) | 1989-05-05 | 1994-08-16 | Asta Medica Ag | Sales de la azelastina con solubilidad mejorada. |
| US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
| GB9126209D0 (en) | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| IT1263831B (it) * | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| DE4407742C1 (de) | 1994-03-08 | 1995-06-22 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat |
| US5441986A (en) | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| HUP0001172A3 (en) | 1996-08-28 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation, and methods of use |
| CA2219377A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-04-30 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer |
| US6114395A (en) | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Method of treating atherosclerosis |
| PT893121E (pt) | 1997-06-27 | 2002-06-28 | Akzo Nobel Nv | Solucao medicinal liquida oral |
| EP1028724A1 (en) * | 1997-11-10 | 2000-08-23 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans |
| FI109332B (fi) * | 1998-12-17 | 2002-07-15 | Orion Yhtymae Oyj | Toremifeenin liukoisia koostumuksia |
| FI982733A (fi) * | 1998-12-17 | 2000-06-18 | Orion Yhtymae Oyj | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
-
1998
- 1998-12-17 FI FI982733A patent/FI982733A/fi unknown
-
1999
- 1999-12-16 EP EP99963614A patent/EP1140196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 DE DE69933388T patent/DE69933388T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 AU AU19855/00A patent/AU767714B2/en not_active Ceased
- 1999-12-16 JP JP2000587804A patent/JP4523167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 NZ NZ512270A patent/NZ512270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/868,179 patent/US6632841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 ES ES99963614T patent/ES2272092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 CA CA002355175A patent/CA2355175C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 AT AT99963614T patent/ATE340591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 IL IL14357599A patent/IL143575A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-16 WO PCT/FI1999/001046 patent/WO2000035485A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-05 IL IL143575A patent/IL143575A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 NO NO20012793A patent/NO330251B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/408,321 patent/US6887888B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20012793L (no) | 2001-08-09 |
| CA2355175C (en) | 2008-07-15 |
| NO20012793D0 (no) | 2001-06-06 |
| US6632841B1 (en) | 2003-10-14 |
| FI982733A (fi) | 2000-06-18 |
| CA2355175A1 (en) | 2000-06-22 |
| US6887888B2 (en) | 2005-05-03 |
| EP1140196B1 (en) | 2006-09-27 |
| AU1985500A (en) | 2000-07-03 |
| FI982733A0 (fi) | 1998-12-17 |
| DE69933388D1 (de) | 2006-11-09 |
| NO330251B1 (no) | 2011-03-14 |
| EP1140196A1 (en) | 2001-10-10 |
| AU767714B2 (en) | 2003-11-20 |
| ATE340591T1 (de) | 2006-10-15 |
| US20030181530A1 (en) | 2003-09-25 |
| DE69933388T2 (de) | 2007-08-23 |
| ES2272092T3 (es) | 2007-04-16 |
| JP2002532437A (ja) | 2002-10-02 |
| IL143575A0 (en) | 2002-04-21 |
| IL143575A (en) | 2006-12-10 |
| NZ512270A (en) | 2003-01-31 |
| WO2000035485A1 (en) | 2000-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4523167B2 (ja) | トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物 | |
| JP2014508146A (ja) | 抗真菌組成物 | |
| JP7179931B2 (ja) | ５－アミノレブリン酸類を含む水性製剤 | |
| RU2181285C2 (ru) | Гелевая система нимесулида для местного применения и способ ее получения (варианты) | |
| FR2896416A1 (fr) | Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine | |
| JPH05178763A (ja) | 難溶解性薬物溶解剤組成物 | |
| KR20200081432A (ko) | 조백선 치료용 외부 제제 | |
| WO2004030665A1 (en) | Transparent gel composition, for the administration of diclofenac sodium through the skin | |
| JPS6218526B2 (ja) | ||
| ES2220138T3 (es) | Composiciones solubles de toremifeno. | |
| JP2005068076A (ja) | トラネキサム酸類を含む外用液剤および清拭剤 | |
| JP2012092067A (ja) | 非ステロイド性消炎鎮痛外用剤 | |
| JPS63287721A (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
| JP2001002573A (ja) | 酪酸ヒドロコルチゾン製剤 | |
| JPH09309835A (ja) | グリチルリチン酸アルキルエステル含有薬液 | |
| JPH05117141A (ja) | 副腎エキス含有消炎鎮痛ゲル剤 | |
| JP2004203835A (ja) | フェルラ酸含有組成物 | |
| KR20220072602A (ko) | 멜록시캄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름형성 겔 및 상기 필름형성 겔의 제조방법 | |
| JPS6239524A (ja) | 消炎鎮痛軟膏剤 | |
| JP2019206498A (ja) | 外用医薬組成物 | |
| JPH02152921A (ja) | 経皮吸収外用製剤 | |
| JP2005008569A (ja) | ジフルプレドナート製剤 | |
| JP2000007563A (ja) | ブフェキサマク含有皮膚外用剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061101 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100401 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100511 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100527 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130604 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |