JP2002532437A - トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物 - Google Patents

トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物

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JP2002532437A JP2000587804A JP2000587804A JP2002532437A JP 2002532437 A JP2002532437 A JP 2002532437A JP 2000587804 A JP2000587804 A JP 2000587804A JP 2000587804 A JP2000587804 A JP 2000587804A JP 2002532437 A JP2002532437 A JP 2002532437A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、任意にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノールまたはイソプロパノールなどの有機−水混和性共溶媒とともに、溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる、薬学的に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの水溶性組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の背景］ 本発明は、薬学的に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロ
ゲンの水溶液およびその製造方法に関する。
【０００２】 トレミフェン（tremifene）、タモキシフェン（tamoxifene）、３−ヒドロキ
シタモキシフェン（ドロロキシフェン（droloxifene））、４−ヒドロキシタモ
キシフェン、イドキシフェン（idoxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、
レボルメロキシフェン（levormeloxifene）、セントクロマン（centchroman）、
クロミフェン（clomiphene）およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、エストロ
ゲン依存疾患の治療たとえば、エストロゲン受容体陽性の乳癌の予防または治療
に有用な非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの例である。こ
の種の化合物はトリフェニルエチレン構造を有しており、また該化合物は一般的
に水に非常に溶けにくい。たとえば高濃度の非経口的、経皮的または局所的処方
に適するであろう非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンおよび
それらの薬学的に許容し得る塩の安定した水溶性の処方が求められている。エマ
ルジョン、リポソームまたはシクロデキストリン複合体の形でのトレミフェンの
非経口的処方がＷＯ９３／１１７５７に記載されている。ＤＭＳＯ／エタノール
／メチルセルロース／水でのトレミフェンの経皮的処方がＷＯ９３／１９７４６
に記載されている。４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮的なヒドロアルコール
ゲルが米国特許４，９１９，９３７号に記載されている。しかしながら、これら
の先行する処方は製造するためには扱いにくく、苛立ちの原因となり、または非
ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンの十分に高濃度の溶液を提
供しない。
【０００３】 ［発明の要旨］ 高い薬物濃度を有する非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲン
およびそれらの薬学的に許容し得る塩の水溶液は、溶解性増強剤（a solubility
enhancing agent）として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモ
ル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボ
ン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキ
ソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまた
はジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホン酸ま
たはその対応するアニオンを用いることによって製造され得ることが見いだされ
た。さらに、溶解性増強剤が有機−水混和性共溶媒（an organic water miscibl
e co-solvent）、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレング
リコール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの組み合わせとと
もに用いられると、そのような処方のｐＨはトリフェニルエチレン薬物が沈澱す
ることなく、ほぼ中性にまで増加され得ることが見いだされた。
【０００４】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対
してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノまたはジ
カルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３
のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し得るモ
ノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタンスルホ
ン酸またはその対応するアニオンからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレ
ン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物を提供する
。
【０００５】 本発明はまた、有機−水混和性共溶媒とともに、溶解性増強剤として、トリフ
ェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有
する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに
１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいく
つかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対
応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる
、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許
容し得る塩の水溶性組成物を提供する。
【０００６】 本発明はさらに、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまた
はその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質および、トリフェニルエチレン型抗エ
ストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得
るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル
置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基
を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、また
はメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる群より選択される溶解
性増強剤に接触させることからなる、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗
エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物の製造方法を提供
する。
【０００７】 本発明はまた、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたは
その薬学的に許容し得る塩を、水性媒質、有機−水混和性共溶媒および、トリフ
ェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有
する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに
１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいく
つかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対
応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる
群より選択される溶解性増強剤に接触させることからなる、非ステロイドのトリ
フェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組
成物の製造方法を提供する。
【０００８】 溶解性増強剤は非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンに対し
てモル過剰量で用いられる。好ましくは、溶解性増強剤は非ステロイドのトリフ
ェニルエチレン型抗エストロゲンに対して約１．５倍以上、より好ましくは約２
倍以上、たとえば約２倍から約１００倍で、一般的には約２倍から約１０倍のモ
ル過剰量で用いられる。
【０００９】 本発明の溶解性増強剤の炭素鎖は直鎖または分岐鎖で、飽和または不飽和の炭
素鎖であってよい。
【００１０】 分岐した炭素鎖を有する適切な溶解性増強剤はシトラマル酸、イソ酪酸および
対応するアニオンを含む。
【００１１】 線状の炭素鎖を有する適切な溶解性増強剤は乳酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホ
ン酸、３−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸、ピルビン酸、アクリル酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸およびグル
タル酸または対応するアニオン（乳酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、メシラート、３−ヒ
ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、アクリル酸塩、プロピオン酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩お
よびグルタル酸塩）を含む。
【００１２】 好ましい溶解性増強剤は、１〜４の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸
および５つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜
４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつか
の、たとえば１〜３のハロゲン置換基を含有し得る１〜４の炭素原子を有するモ
ノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれ
らの対応するアニオンである。好ましいハロゲン置換基はフッ素である。
【００１３】 より好ましくは、１〜３の炭素原子を有するモノまたはジカルボン酸および５
つの炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜２のヒド
ロキシル置換基または１つのオキソ置換基を含有し得る、１〜３の炭素原子を有
するモノまたはジカルボン酸および５つの炭素原子を有するジカルボン酸、およ
びそれらの対応するアニオンである。そのような溶解性増強剤には乳酸、酢酸、
ギ酸、グリコール酸、ピルビン酸、アクリル酸、プロピオン酸、グルタル酸、シ
ュウ酸またはマロン酸、またはそれらの対応するアニオンが含まれる。
【００１４】 さらにより好ましくは、１〜３の炭素原子を有するモノカルボン酸および５つ
の炭素原子を有するジカルボン酸であって、その炭素鎖がさらに１〜２のヒドロ
キシル置換基を含有し得る１〜３の炭素原子を有するモノカルボン酸および５つ
の炭素原子を有するジカルボン酸、およびそれらの対応するアニオンである。乳
酸、酢酸、ギ酸、グリコール酸およびグルタル酸、およびその対応するアニオン
がとくに好ましい。乳酸およびその対応するアニオン（乳酸塩）がもっとも好ま
しい。
【００１５】 好ましくは、有機−水混和性共溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プ
ロピレングリコール、エタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの組み
合わせである。有機−水混和性共溶媒の量は、通常、処方の重量に対して約１％
から約７５％、好ましくは約５％から約５０％、より好ましくは約１０％から約
３０％である。
【００１６】 本発明の処方は、たとえば、酸および／またはその対応する塩、精製水、およ
び任意に有機−水混和性共溶媒を混合し、そののちトリフェニルエチレン型抗エ
ストロゲンまたはその塩を添加して、混合物を攪拌することにより製造し得る。
たとえばこの方法を用いて、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその
塩の約５０重量％溶液までが製造され得る。溶液のｐＨは対応する酸の塩の水溶
液またはたとえば水酸化ナトリウムで調整されるだろう。一般に、ｐＨが増加す
れば、トリフェニルエチレン型抗エストロゲンの溶解度は減少する。しかしなが
ら、本発明の有機−水混和性共溶媒を用いることによって、ほんのわずかに酸性
またはほぼ中性のｐＨを有する溶液を製造し得る。溶液のｐＨが７以下、とくに
ｐＨが６以下のときに最も高い薬物濃度が得られる。好ましくは、本発明の処方
のｐＨが４から７まで、より好ましくは５から７までである。
【００１７】 たとえばパラベン、安息香酸ナトリウムもしくは安息香酸、またはそれらのさ
まざまな組み合わせの防腐剤などの当技術分野で用いられるさまざまな添加物を
用いてよい。本発明の溶液は、たとえば高濃度の非経口的、経皮的または局所的
な処方の製剤に適している。
【００１８】 以下の実験は、非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまたは
その薬学的に許容し得る塩の水への溶解度が、本発明の溶解性増強剤を用いるこ
とによって劇的に改善され得ることを明示している。実験はまた、本発明の溶解
性増強剤の効果を塩酸、グルコン酸またはクエン酸などのほかの酸と比較してい
る。実験はまた、本発明の有機−水混和性共溶媒を用いることによって、たとえ
本発明の有機−水混和性共溶媒単独では薬物を著しく溶かすことができないとし
ても、薬物が沈澱することなく溶液のｐＨを増加し得ることを明示している。
【００１９】 ［実験］ 実施例１．溶解性増強剤として酢酸を用いるトレミフェンの水溶性処方（％は
組成物の重量に基づき計算されている） トレミフェン塩基 １８．４％ 氷酢酸 ９．０％ 精製水 ７２．６％ 氷酢酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。溶液のｐ
Ｈは約４であった。
【００２０】 実施例２．溶解性増強剤として乳酸を用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ５２．６％ 乳酸（８５％） ２４．０％ 精製水 ２３．４％ 乳酸（８５％水溶液）および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加して溶か
した。
【００２１】 実施例３．溶解性増強剤としてギ酸を用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ８．２％ ギ酸 １．６％ 精製水 ９０．２％ ギ酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加した。トレミフェンはゆっ
くりと（３時間で）溶けた。
【００２２】 実施例４．溶解性増強剤としてメタンスルホン酸を用いるトレミフェンの水溶
性処方 トレミフェン塩基 １６．７％ メタンスルホン酸 ６６．６％ 精製水 １６．７％ トレミフェン塩基をメタンスルホン酸のなかに溶かし、ついで精製水を添加した
。透明な溶液を得た。
【００２３】 実施例５．溶解性増強剤として酢酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ４４．２％ 氷酢酸 ２７．９％ 精製水 ２７．９％ 氷酢酸および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２４】 実施例６．溶解性増強剤として乳酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ４４．０％ 乳酸（８５％） ２８．０％ 精製水 ２８．０％ 乳酸（８５％水溶液）および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶
かした。
【００２５】 実施例７．溶解性増強剤としてギ酸を用いるタモキシフェン塩基の水溶性処方 タモキシフェン塩基 ５．０％ ギ酸（８５％） １０．４％ 精製水 ８４．６％ ギ酸および精製水を混合し、タモキシフェン塩基を添加して溶かした。
【００２６】 実施例８．溶解性増強剤としてメタンスルホン酸を用いるタモキシフェン塩基
の水溶性処方 タモキシフェン塩基 １６．７％ メタンスルホン酸 ６６．６％ 精製水 １６．７％ タモキシフェン塩基およびメタンスルホン酸を混合し、ついで精製水を添加した
。透明な溶液を得た。
【００２７】 実施例９．溶解性増強剤として乳酸／乳酸塩を用いるｐＨ５のトレミフェンの
水溶性処方 トレミフェン塩基 ３．７％ 乳酸（８５％） １．７％ 乳酸ナトリウム（５０％） ４．４％ 精製水 ９０．２％ 乳酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加し溶かした。ｐＨを乳酸ナ
トリウム（５０％水溶液）で約５に調整した。
【００２８】 実施例１０．溶解性増強剤として乳酸を用いるｐＨ５のトレミフェンの水溶性
処方 トレミフェン塩基 ３６．３％ 乳酸（８５％） １８．２％ ２Ｍ水酸化ナトリウム ２７．３％ 精製水 １８．２％ 乳酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加し溶かした。ｐＨを２Ｍ水
酸化ナトリウムで約５に調整した。
【００２９】 実施例１１．（参考） トレミフェン塩基 ９．１％ １Ｎ塩酸 ３１．８％ 精製水 ５９．１％ 塩酸および精製水を混合し、トレミフェン塩基を添加した。トレミフェンは溶け
なかった。
【００３０】 実施例１２．（参考） トレミフェン塩基 １．０％ グルコン酸（３０％） １０．６％ エタノール（９６％） ８８．３％ トレミフェン塩基およびグルコン酸の３０％水溶液をともに混合し、エタノール
を徐々に添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００３１】 実施例１３．乳酸／乳酸塩およびエタノールを用いるｐＨ約６のトレミフェン
の水溶性処方 トレミフェン塩基 １３．６％ 乳酸（８５％） ６．８％ 精製水 １３．６％ 乳酸ナトリウム（５０％） ５２．４％ エタノール（９６％） １３．６％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐ
Ｈは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６で
透明な溶液であった。
【００３２】 実施例１４．乳酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるｐＨ約６のト
レミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ３６．６０％ 乳酸（８５％） １８．３５％ 精製水 １８．３５％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．３５％ エタノール（９６％） １８．３５％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐ
Ｈは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６
で透明な溶液であった。
【００３３】 実施例１５．乳酸／水酸化ナトリウムおよびＰＥＧ４００Ａを用いるトレミフ
ェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ２７．５％ 乳酸（８５％） １３．７５％ 精製水 ２７．５％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ３．７５％ ＰＥＧ４００Ａ ２７．５％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａを添加し
、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ
約６で透明な溶液であった。
【００３４】 実施例１６．乳酸／乳酸塩およびイソプロパノールを用いるトレミフェンの水
溶性処方 トレミフェン塩基 １７．７％ 乳酸（８５％） ９．３％ 精製水 １８．５％ 乳酸ナトリウム（５０％） ３６．０％ イソプロパノール １８．５％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。イソプロパノールを添加
し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ
約５で透明な溶液であった。
【００３５】 実施例１７．乳酸／乳酸塩およびエタノールを用いるタモキシフェンの水溶性
処方 タモキシフェン塩基 １１．１％ 乳酸（８５％） ５．５％ 精製水 １１．１％ 乳酸ナトリウム（５０％） ６１．１％ エタノール（９６％） １１．２％ タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、
ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６
で透明な溶液であった。
【００３６】 実施例１８．乳酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるタモキシフェ
ンの水溶性処方 タモキシフェン塩基 ３６．５％ 乳酸（８５％） １８．３％ 精製水 １８．３％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．６％ エタノール（９６％） １８．３％ タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、
ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約
６で透明な溶液であった。
【００３７】 実施例１９．乳酸／乳酸塩およびＰＥＧ４００Ａを用いるタモキシフェンの水
溶性処方 タモキシフェン塩基 ２２．２％ 乳酸（８５％） １１．１％ 精製水 ２２．３％ 乳酸ナトリウム（５０％） ２２．２％ ＰＥＧ４００Ａ ２２．２％ タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａを添加
し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ
約５で透明な溶液であった。
【００３８】 実施例２０．乳酸／乳酸塩およびイソプロパノールを用いるタモキシフェンの
水溶性処方 タモキシフェン塩基 ２２．２％ 乳酸（８５％） １１．１％ 精製水 ２２．３％ 乳酸ナトリウム（５０％） ２２．２％ イソプロパノール ２２．２％ タモキシフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。イソプロパノールを添
加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐ
Ｈ約５で透明な溶液であった。
【００３９】 実施例２１．乳酸塩、ＰＥＧ３００およびエタノールを用いるクエン酸トレミ
フェンの水溶性処方 クエン酸トレミフェン １５％ 精製水 ２０％ 乳酸ナトリウム（５０％） ４０％ ＰＥＧ３００ １５％ エタノール（９６％） １０％ クエン酸トレミフェンをほかのすべての成分の混合物に添加した。前記処方は、
ｐＨ約５で透明な溶液であった。
【００４０】 実施例２２．乳酸／水酸化ナトリウム、ＰＥＧ３００およびエタノールを用い
るｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ２８．１０％ 精製水 １４．０５％ 乳酸（８５％） １１．１％ ＰＥＧ３００ ２９．２０％ エタノール（９６％） １４．０５％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ０．５５％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ４００Ａおよびエ
タノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。
前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４１】 実施例２３．酢酸およびエタノールを用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 １７．５％ 酢酸 ８．７％ エタノール（９６％） ７３．８％ 氷酢酸およびエタノールを混合し、トレミフェン塩基を添加して溶かした。
【００４２】 実施例２４．酢酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いるトレミフェン
の水溶性処方 トレミフェン塩基 １４．６％ 酢酸 ７．３％ エタノール（９６％） ２９．４％ 精製水 ４３．９％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ４．８％ トレミフェン塩基を酢酸溶液および精製水に溶かした。エタノールを添加し、ｐ
Ｈは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約６
で透明な溶液であった。
【００４３】 実施例２５．乳酸／乳酸塩、プロピレングリコールおよびエタノールを用いる
トレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 １３．３％ 精製水 １３．３％ 乳酸（８５％） ６．７％ 乳酸ナトリウム（５０％） ５３．３％ プロピレングリコール ６．７％ エタノール（９６％） ６．７％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。エタノールおよびプロピ
レングリコールを添加し、ｐＨは乳酸ナトリウムを添加することによって増加し
た。前記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
【００４４】 実施例２６．グリコール酸の２０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノー
ルを用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ８．３％ グリコール酸（２０％） ４１．５％ エタノール（９６％） ４２．１％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．１％ トレミフェン塩基をグリコール酸の２０％水溶液に溶かした。エタノールを添加
し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐ
Ｈ約５で透明な溶液であった。
【００４５】 実施例２７．ピルビン酸の３０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノール
を用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ７．６％ ピルビン酸（３０％） ４１．１％ エタノール（９６％） ３８．６％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １２．７％ トレミフェン塩基をピルビン酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し
、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ
約５で透明な溶液であった。
【００４６】 実施例２８．アクリル酸の２０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノール
を用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ８．２％ アクリル酸（２０％） ４０．４％ エタノール（９６％） ４２．８％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．６％ トレミフェン塩基をアクリル酸の２０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し
、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ
約５で透明な溶液であった。
【００４７】 実施例２９．プロピオン酸の２３％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノー
ルを用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ８．１％ プロピオン酸（２０％） ４１．９％ エタノール（９６％） ４１．０％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ８．９％ 水で混合したプロピオン酸無水物の２０％混合物を用意した。混合物は４日間室
温に置いたままにした。４日のちに、すべてのプロピオン酸無水物が水と反応し
、プロピオン酸の約２３％水溶液になったと仮定した。トレミフェン塩基をこの
プロピオン酸の２３％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、ｐＨは水酸化ナ
トリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約５で透明な溶液
であった。
【００４８】 実施例３０．トリフルオロ酢酸／水酸化ナトリウムおよびエタノールを用いる
トレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ５．２％ トリフルオロ酢酸 ２６．３％ 精製水 １７．７％ エタノール（９６％） ２６．２％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ２４．６％ トレミフェン塩基をトリフルオロ酢酸に溶かした。水を添加すると混合物は濁っ
た。エタノールを添加すると混合物は再び透明になった。ｐＨは水酸化ナトリウ
ムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約２で透明な溶液であっ
た。トリフルオロ酢酸はすでにｐＨ２でほぼ完全に中和されているため、ｐＨを
より中性値にまで上げることは可能であろう。
【００４９】 実施例３１．シュウ酸二水和物の１０％水溶液およびエタノールを用いるトレ
ミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ２．４％ シュウ酸二水和物（１０％） ６１．０％ エタノール（９６％） ３６．６％ トレミフェン塩基をシュウ酸二水和物の１０％水溶液に混合した。エタノールを
添加し透明な溶液を得た。
【００５０】 実施例３２．マロン酸の４０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノールを
用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ４．４％ マロン酸（４０％） ４４．５％ エタノール（９６％） ２２．９％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ２８．２％ トレミフェン塩基をマロン酸の４０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し、
ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約
６で透明な溶液であった。
【００５１】 実施例３３．マレイン酸の３０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェ
ンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ８．８％ マレイン酸（３０％） ４４．７％ エタノール（９６％） ４６．５％ トレミフェン塩基をマレイン酸の３０％水溶液に混合した。エタノールを添加し
透明な溶液を得た。
【００５２】 実施例３４．酒石酸の３０％水溶液およびエタノールを用いるトレミフェンの
水溶性処方 トレミフェン塩基 ９．１％ 酒石酸（３０％） ４５．４％ エタノール（９６％） ４５．５％ トレミフェン塩基を酒石酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し透明
な溶液を得た。
【００５３】 実施例３５．グルタル酸の３０％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエタノール
を用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ７．２％ グルタル酸（３０％） ４０．１％ エタノール（９６％） ３７．０％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １５．７％ トレミフェン塩基をグルタル酸の３０％水溶液に溶かした。エタノールを添加し
、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ
約６で透明な溶液であった。
【００５４】 実施例３６．３−ヒドロキシ酪酸の２５％水溶液／水酸化ナトリウムおよびエ
タノールを用いるトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ２．９％ ３−ヒドロキシ酪酸（２５％） ５７．３％ エタノール（９６％） ２８．９％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） １０．９％ 水で３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩の３０％溶液を用意した。溶液を塩酸で酸
性にした（ｐＨ約１）。トレミフェン塩基およびこの３−ヒドロキシ酪酸の２５
％水溶液をともに混合した。エタノールを添加すると、トレミフェンは溶けた。
ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前記処方は、ｐＨ約
６で透明な溶液であった。
【００５５】 実施例３７（参考） トレミフェン塩基 １．０％ クエン酸（３０％） １０．３％ エタノール（９６％） ８８．７％ トレミフェン塩基およびクエン酸の３０％水溶液をともに混合しエタノールを徐
々に添加した。トレミフェンは溶けなかった。
【００５６】 実施例３８（参考） クエン酸トレミフェン １．０％ ＰＥＧ３００ ９９．０％ クエン酸トレミフェンはＰＥＧ３００溶液に溶けなかった。
【００５７】 実施例３９（参考） エタノールにおけるクエン酸トレミフェンの溶解度は約３ｍｇ／ｍｌである。
【００５８】 実施例４０（参考） ０．１Ｍ塩酸におけるクエン酸トレミフェンの溶解度は約０．０３ｍｇ／ｍｌで
ある。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月５日（２００１．２．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】 実施例２２．乳酸／水酸化ナトリウム、ＰＥＧ３００およびエタノールを用い
るｐＨ約６のトレミフェンの水溶性処方 トレミフェン塩基 ２８．１０％ 精製水 １４．０５％ 乳酸（８５％） １１．１％ ＰＥＧ３００ ２９．２０％ エタノール（９６％） １４．０５％ 水酸化ナトリウム（１０Ｍ） ０．５５％ トレミフェン塩基を乳酸溶液および精製水に溶かした。ＰＥＧ３００およびエタ
ノールを添加し、ｐＨは水酸化ナトリウムを添加することによって増加した。前
記処方は、ｐＨ約６で透明な溶液であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニスカネン、ヘイッキ フィンランド共和国、フィン−20320 ツ ルク、ビルカスツクセンカツ ７ セー 13 (72)発明者 コルテスオ、ピルヨ フィンランド共和国、フィン−21600 パ ライネン、ムッダイステンチエ 139 (72)発明者 カナネン、ミッコ フィンランド共和国、フィン−70780 ク オピオ、キルヌクヤ ６ アー ７ (72)発明者 エルン、グニッラ フィンランド共和国、フィン−20320 ツ ルク、ビルカスツクセンカツ ７ セー 13 (72)発明者 キエスバーラ、ユハ フィンランド共和国、フィン−20660 リ ットイネン、タッミカッリオンポルク ア ー ３ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB31 DD09 DD37 DD38 DD41 DD42 DD43 FF15 FF68 4C086 AA01 BB03 GA12 MA05 MA17 MA63 NA10 ZB26 4C206 AA01 FA17 KA01 MA05 MA37 MA75 MA83 NA10 ZB26

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 溶解性増強剤として、トリフェニルエチレン型抗エストロゲ
    ンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得るモノま
    たはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル置換基、
    １〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基を含有し
    得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、またはメタン
    スルホン酸またはその対応するアニオンからなる、非ステロイドのトリフェニル
    エチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物。
  2. 【請求項２】 溶解性増強剤とともに有機−水混和性共溶媒からなる請求項
    １記載の水溶性組成物。
  3. 【請求項３】 共溶媒がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレング
    リコール、エタノールまたはイソプロパノールである請求項２記載の水溶性組成
    物。
  4. 【請求項４】 溶解性増強剤を非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エ
    ストロゲンに対して約１．５倍以上、好ましくは約２倍以上のモル過剰量で用い
    る請求項１、２または３記載の水溶性組成物。
  5. 【請求項５】 ４から７までのｐＨ値を有する請求項１、２、３または４記
    載の水溶性組成物。
  6. 【請求項６】 非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンがト
    レミフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェ
    ン、イドキシフェン、ラロキシフェン、レボルメロキシフェン、セントクロマン
    、クロミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求項１、２、３、４ま
    たは５記載の水溶性組成物。
  7. 【請求項７】 非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまた
    はその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質、およびトリフェニルエチレン型抗エ
    ストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を有する薬学的に許容し得
    るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさらに１〜４のヒドロキシル
    置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはいくつかのハロゲン置換基
    を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの対応するアニオン、また
    はメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからなる群より選択される溶解
    性増強剤に接触させることからなる非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エ
    ストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組成物の製造方法。
  8. 【請求項８】 非ステロイドのトリフェニルエチレン型抗エストロゲンまた
    はその薬学的に許容し得る塩を、水性媒質、有機−水混和性共溶媒および、トリ
    フェニルエチレン型抗エストロゲンに対してモル過剰量の、１〜５の炭素原子を
    有する薬学的に許容し得るモノまたはジカルボン酸であって、その炭素鎖にさら
    に１〜４のヒドロキシル置換基、１〜３のオキソ置換基、または１つもしくはい
    くつかのハロゲン置換基を含有し得るモノまたはジカルボン酸、またはそれらの
    対応するアニオン、またはメタンスルホン酸またはその対応するアニオンからな
    る群より選択される溶解性増強剤に接触させることからなる非ステロイドのトリ
    フェニルエチレン型抗エストロゲンまたはその薬学的に許容し得る塩の水溶性組
    成物の製造方法。
  9. 【請求項９】 共溶媒がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレング
    リコール、エタノールまたはイソプロパノールである請求項８記載の方法。
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