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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft wässrige
Lösungen
nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene zur pharmazeutischen
Verwendung sowie Verfahren zu deren Herstellung.
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Toremifen,
Tamoxifen, 3-Hydroxytamoxifen (Droloxifen), 4-Hydroxytamoxifen,
Idoxifen, Raloxifen, Levormeloxifen, Centchroman, Clomiphen und
ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze sind Beispiele nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene,
die zur Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen
verwendet werden können,
wie z.B. zur Prävention
oder Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem
Brustkrebs. Die Verbindungen dieser Klasse weisen alle die Triphenylethylenstruktur
auf und sind allgemein sehr schlecht in Wasser löslich. Es besteht ein Bedürfnis an
stabilen wässrigen
Formulierungen nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene
und ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze, die beispielsweise für
hochkonzentrierte parenterale, transdermale oder topische Formulierungen
geeignet wären.
Parenterale Toremifenformulierungen in Emulsionsform, als Liposom
oder Cyclodextrinkomplex sind in WO 93/11757 beschrieben. Transdermale
Toremifenformulierungen in DMSO/Ethanol/Methylcellulose/Wasser sind
in WO 93/19746 beschrieben. Ein perkutanes hydroalkoholisches Gel
von 4-Hydroxytamoxifen ist in
US
4,919,937 beschrieben. Diese Formulierungen nach dem Stand
der Technik sind indessen mühsam
herzustellen, reizen oder stellen keine hinreichend hochkonzentrierte
Lösungen
nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene bereit.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde gefunden, dass wässrige
Lösungen
nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene und ihre pharmazeutisch
verträglichen
Salze mit hohen Wirkstoffkonzentrationen hergestellt werden können, indem
als Löslichkeitsverbesserer
eine pharmazeutisch verträgliche
Mono- oder Dicarbonsäure
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet wird, wobei die Kohlenstoffkette
ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten
enthalten kann, oder ein entsprechendes Anion davon oder Methansulfonsäure oder
deren entsprechendes Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen. Es
wurde ferner gefunden, dass der pH-Wert solcher Formulierungen auf
einen nahezu neutralen pH-Wert erhöht werden kann, ohne dass der
Triphenylethylen-Wirkstoff
ausfällt,
falls der Löslichkeitsverbesserer
zusammen mit einem organischen, wassermischbaren Cosolvens verwendet
wird, vorzugsweise Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol, Ethanol,
Isopropanol oder einer Kombination davon.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Lösung bereit,
bestehend aus:
- – einem nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogen
oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon;
- – einem
Löslichkeitsverbesserer,
der ausgewählt
ist aus pharmazeutisch verträglichen
Mono- oder Dicarbonsäuren
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner
1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten
enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder
deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen;
- – Wasser;
und gegebenenfalls
- – einem
organischen, wassermischbaren Cosolvens, einem Mittel zur pH-Einstellung
und/oder einem Konservierungsmittel;
unter der Maßgabe, dass
der Löslichkeitsverbesserer
nicht Essigsäure
ist, wenn das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen
eine 3,4-Diarylchromanstruktur der Formel I besitzt, in der R C1-6-Alkyl ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt außerdem
eine wässrige
Zusammensetzung eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon wie oben beschrieben bereit, umfassend als Löslichkeitsverbesserer
eine pharmazeutisch verträgliche
Mono- oder Dicarbonsäure mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis
4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten
enthalten kann, oder ein entsprechendes Anion davon oder Methansulfonsäure oder
deren entsprechendes Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen, zusammen
mit einem organischen, wassermischbaren Cosolvens.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein. Verfahren zur Herstellung
einer wässrigen
Zusammensetzung eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon wie oben beschrieben bereit, umfassend das In-Kontakt-Bringen
eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon mit einem wässrigen
Medium und einem Löslichkeitsverbesserer,
der ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus einer pharmazeutisch verträglichen
Mono- oder Dicarbonsäure
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner
1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten
enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder
deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt außerdem
ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Zusammensetzung eines
nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon wie oben beschrieben bereit, umfassend das In-Kontakt-Bringen
eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon mit einem wässrigen
Medium, einem organischen, wassermischbaren Cosolvens und einem
Löslichkeitsverbesserer,
der ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus einer pharmazeutisch verträglichen
Mono- oder Dicarbonsäure
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoff kette ferner
1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten
enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder
deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen.
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Der
Löslichkeitsverbesserer
wird in molarem Überschuss
bezogen auf das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen
verwendet. Vorzugsweise wird der Löslichkeitsverbesserer in wenigstens
etwa 1,5-fachem, weiter bevorzugt wenigstens etwa 2-fachem molarem Überschuss
verwendet, z.B. von etwa 2- bis etwa 100-fach, typischerweise von
etwa 2- bis etwa 10-fach, bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen.
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Die
Kohlenstoffkette des erfindungsgemäßen Löslichkeitsverbesserers kann
eine unverzweigte oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kette
sein.
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Geeignete
Löslichkeitsverbesserer
mit verzweigten Kohlenstoffketten umfassen Citramalsäure, Isobuttersäure und
die entsprechenden Anionen.
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Geeignete
Löslichkeitsverbesserer
mit unverzweigten Kohlenstoffketten umfassen Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, 3-Hydroxybuttersäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Acrylsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Weinsäure und
Glutarsäure
oder die entsprechenden Anionen (Lactat, Acetat, Formiat, Mesylat,
3-Hydroxybutyrat, Glykolat, Pyruvat, Acrylat, Propionat, Trifluoroacetat,
Oxalat, Malonat, Maleat, Tartrat und Glutarat).
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Bevorzugte
Löslichkeitsverbesserer
sind Mono- oder Dicarbonsäuren
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dicarbonsäuren mit 5 Kohlenstoffatomen,
wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder
einen oder mehrere, z.B. 1 bis 3, Halogensubstituenten enthalten
kann, und die entsprechenden Anionen. Der bevorzugte Halogensubstituent
ist Fluor.
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Weiter
bevorzugt sind Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und Dicarbonsäuren mit
5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoff kette ferner 1 bis 2
Hydroxy- oder einen Oxosubstituenten enthalten kann, und die entsprechenden
Anionen. Diese Löslichkeitsverbesserer
umfassen Milchsäure,
Essigsäure,
Ameisensäure,
Glykolsäure,
Brenztraubensäure,
Acrylsäure,
Propionsäure,
Glutarsäure,
Oxalsäure,
Malonsäure
oder die entsprechenden Anionen.
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Noch
weiter bevorzugt sind Monocarbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und Dicarbonsäuren
mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis
2 Hydroxysubstituenten enthalten kann, und die entsprechenden Anionen.
Milchsäure,
Essigsäure,
Ameisensäure,
Glykolsäure,
Glutarsäure
und die entsprechenden Anionen sind besonders bevorzugt. Milchsäure und
das entsprechende Anion (Lactat) sind am meisten bevorzugt.
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Vorzugsweise
ist das organische, wassermischbare Cosolvens Polyethylenglycol
(PEG), Propylenglycol, Ethanol, Isopropanol oder eine Kombination
davon. Die Menge des organischen, wassermischbaren Cosolvens liegt
gewöhnlich
im Bereich von etwa 1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise von etwa 5 %
bis etwa 50 %, weiter bevorzugt von etwa 10 % bis etwa 30 %, bezogen
auf das Gewicht der Formulierung.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
können
hergestellt werden, indem beispielsweise die Säure und/oder das entsprechende
Salz davon, gereinigtes Wasser und wahlweise das organische, wassermischbare
Cosolvens miteinander gemischt werden, anschließend das Triphenylethylen-Antiöstrogen
oder Salz davon zugegeben wird und die Mischung gerührt wird.
Mit diesem Verfahren können
beispielsweise bis zu etwa 50 Gew.-%ige Lö sungen eines Triphenylethylen-Antiöstrogens
oder Salzes davon hergestellt werden. Der pH-Wert der Lösung kann
mit einer wässrigen
Lösung
des entsprechenden Säuresalzes
oder z.B. Natriumhydroxid eingestellt werden. Allgemein sinkt die
Löslichkeit
eines Triphenylethylen-Antiöstrogens,
wenn der pH-Wert
erhöht
wird. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen organischen, wassermischbaren
Cosolvens können
indessen Lösungen
mit nur leicht saueren oder nahezu neutralen pH-Werten hergestellt
werden. Die höchsten
Wirkstoffkonzentrationen werden erhalten, wenn der pH-Wert der Lösung unter
7 liegt, insbesondere unter 6. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung
liegt vorzugsweise zwischen 4 und 7, weiter bevorzugt zwischen 5
und 7.
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Verschiedene,
nach dem Stand der Technik gebräuchliche
Additive wie z.B. Konservierungsmittel, beispielsweise Parabene,
Natriumbenzoat, Benzoesäure,
oder verschiedene Kombinationen, davon können verwendet werden. Die
erfindungsgemäßen Lösungen eignen
sich z.B. zur Herstellung von hochkonzentrierten parenteralen, transdermalen
oder topischen Formulierungen.
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Die
nachfolgenden Experimente zeigen, dass die Wasserlöslichkeit
eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstroges oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Löslichkeitsverbesserers
grundlegend verbessert werden kann. Die Experimente vergleichen außerdem die
Effekte der erfindungsgemäßen Löslichkeitsverbesserer
mit denen anderer Säuren
wie z.B. Salzsäure,
Gluconsäure
oder Zitronensäure.
Die Experimente demonstrieren außerdem, dass durch die Verwendung
eines erfindungsgemäßen organischen,
wassermischbaren Cosolvens die pH-Werte der Lösungen erhöht werden können, ohne dass der Wirkstoff
ausfällt,
selbst wenn die erfindungsgemäßen organischen, wasser mischbaren
Cosolvetien alleine nicht in der Lage sind, den Wirkstoff in nennenswerter
Weise löslich
zu machen. Experimente Beispiel
1. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Essigsäure als
Löslichkeitsverbesserer
(die Prozentangaben sind basierend auf dem Gewicht der Zusammensetzung
berechnet)
Toremifenbase | 18,4
% |
Eisessig | 9,0
% |
Gereinigtes
Wasser | 72,6
% |
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Eisessig
und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben
und gelöst.
Der pH-Wert der Lösung
betrug etwa 4. Beispiel
2. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure als
Löslichkeitsverbesserer
Toremifenbase | 52,6
% |
Milchsäure (85
%) | 24,0
% |
Gereinigtes
Wasser | 23,4
% |
-
Milchsäure (85
%-ige wässrige
Lösung)
und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben
und gelöst. Beispiel
3. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Ameisensäure als
Löslichkeitsverbesserer
Toremifenbase | 8,2
% |
Ameisensäure | 1,6
% |
Gereinigtes
Wasser | 90,2
% |
-
Ameisensäure und
gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben;
Toremifen löste
sich langsam (in 3 Stunden). Beispiel
4. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Methansulfonsäure als
Löslichkeitsverbesserer
Toremifenbase | 16,7
% |
Methansulfonsäure | 66,6
% |
Gereinigtes
Wasser | 16,7
% |
-
Toremifenbase
wurde in Methansulfonsäure
gelöst,
anschließend
wurde gereinigtes Wasser zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel
5. Wässrige
Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Essigsäure als
Löslichkeitsverbesserer
Tamoxifenbase | 44,2
% |
Eisessig | 27,9
% |
Gereinigtes
Wasser | 27,9
% |
-
Eisessig
und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Tamoxifenbase wurde zugegeben
und gelöst. Beispiel
6. Wässrige
Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Milchsäure als
Löslichkeitsverbesserer
Tamoxifenbase | 44,0
% |
Milchsäure (85
%) | 28,0
% |
Gereinigtes
Wasser | 28,0
% |
-
Milchsäure (85
%-ige wässrige
Lösung)
und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Tamoxifenbase wurde zugegeben
und gelöst. Beispiel
7. Wässrige
Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Ameisensäure als
Löslichkeitsverbesserer
Tamoxifenbase | 5,0
% |
Ameisensäure | 10,4
% |
Gereinigtes
Wasser | 84,6
% |
-
Ameisensäure und
gereinigtes Wasser wurden gemischt, Tamoxifenbase wurde zugegeben
und gelöst. Beispiel
8. Wässrige
Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Methansulfonsäure als
Löslichkeitsverbesserer
Tamoxifenbase | 16,7
% |
Methansulfonsäure | 66,6
% |
Gereinigtes
Wasser | 16,7
% |
-
Tamoxifenbase
und Methansulfonsäure
wurden gemischt, dann wurde gereinigtes Wasser zugegeben. Es wurde
eine klare Lösung
erhalten. Beispiel
9. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat
als Löslichkeitsverbesserer,
pH 5
Toremifenbase | 3,7
% |
Milchsäure (85
%) | 1,7
% |
Natriumlactat
(50 %) | 4,4
% |
Gereinigtes
Wasser | 90,2
% |
-
Milchsäure und
gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben
und gelöst. Der
pH-Wert wurde mit Natriumlactat (50 %-ige wässrige Lösung) auf etwa 5 eingestellt. Beispiel
10. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure als
Löslichkeitsverbesserer,
pH 5
Toremifenbase | 36,3
% |
Milchsäure (85
%) | 18,2
% |
2 M
Natriumhydroxid | 27,3
% |
Gereinigtes
Wasser | 18,2
% |
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Milchsäure und
gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben
und gelöst. Der
pH-Wert wurde mit 2 M Natriumhydroxid auf etwa 5 eingestellt. Beispiel
11 (Referenz).
Toremifenbase | 9,1
% |
1 N
Salzsäure | 31,8
% |
Gereinigtes
Wasser | 59,1
% |
-
Salzsäure und
gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben.
Toremifen löste
sich nicht. Beispiel
12 (Referenz).
Toremifenbase | 1,0
% |
Gluconsäure (30
%) | 10,6
% |
Ethanol
(96 %) | 88,3
% |
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Toremifenbase
und 30 %-ige wässrige
Gluconsäurelösung wurden
gemischt, Ethanol wurde allmählich
zugegeben. Toremifen löste
sich nicht. Beispiel
13. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat
und Ethanol, pH etwa 6
Milchsäure (85
%) | 6,8
% |
Gereinigtes
Wasser | 13,6
% |
Natriumlactat
(50 %) | 52,4
% |
Ethanol
(96 %) | 13,6
% |
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Toremifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von
Natriumlactat erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
14. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol, pH etwa 6
Toremifenbase | 36,60
% |
Milchsäure (85
%) | 18,35
% |
Gereinigtes
Wasser | 18,35
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 8,35
% |
Ethanol
(96 %) | 18,35
% |
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Toremifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
15. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid
und PEG 400A
Toremifenbase | 27,5
% |
Milchsäure (85
%) | 13,75
% |
Gereinigtes
Wasser | 27,5
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 3,75
% |
PEG
400A | 27,5
% |
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Toremifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
PEG 400A wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
16. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat
und Isopropanol
Toremifenbase | 17,7
% |
Milchsäure (85
%) | 9,3
% |
Gereinigtes
Wasser | 18,5
% |
Natriumlactat
(50 %) | 36,0
% |
Isopropanol | 18,5
% |
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Toremifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Isopropanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe
von Natriumlactat erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
17. Wässrige
Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat
und Ethanol
Tamoxifenbase | 11,1
% |
Milchsäure (85
%) | 5,5
% |
Gereinigtes
Wasser | 11,1
% |
Natriumlactat
(50 %) | 61,1
% |
Ethanol
(96 %) | 11,2
% |
-
Tamoxifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
18. Wässrige
Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol
Tamoxifenbase | 36,5
% |
Milchsäure (85
%) | 18,3
% |
Gereinigtes
Wasser | 18,3
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 8,6
% |
Ethanol
(96 %) | 18,3
% |
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Tamoxifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
19. Wässrige
Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat
und PEG 400A
Tamoxifenbase | 22,2
% |
Milchsäure (85
%) | 11,1
% |
Gereinigtes
Wasser | 22,3
% |
Natriumlactat
(50 %) | 22,2
% |
PEG
400A | 22,2
% |
-
Tamoxifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
PEG 400A wurde zugegeben der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
20. Wässrige
Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat
und Isopropanol
Tamoxifenbase | 22,2
% |
Milchsäure (85
%) | 11,1
% |
Gereinigtes
Wasser | 22,3
% |
Natriumlactat
(50 %) | 22,2
% |
Isopropanol | 22,2
% |
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Tamoxifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Isopropanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe
von Natriumlactat erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
21. Wässrige
Formulierung von Toremifencitrat unter Verwendung von Lactat, PEG
300 und Ethanol
Toremifencitrat | 15
% |
Gereinigtes
Wasser | 20
% |
Natriumlactat
(50 %) | 40
% |
PEG
300 | 15
% |
Ethanol
(96 %) | 10
% |
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Toremifencitrat
wurde zur Mischung aller anderen Komponenten zugegeben. Die obige
Formulierung war eine klare Lösung,
der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel
22. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid,
PEG 300 und Ethanol, pH etwa 6
Toremifenbase | 28,10
% |
Gereinigtes
Wasser | 14,05
% |
Milchsäure (85
%) | 11,1
% |
PEG
300 | 29,20
% |
Ethanol
(96 %) | 14,05
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 0,55
% |
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Toremifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
PEG 300 und Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels
Zugabe von Natriumhydroxid erhöht.
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Die
obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
23. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Essigsäure und
Ethanol
Toremifenbase | 17,5
% |
Essigsäure | 8,7
% |
Ethanol
(96 %) | 73,8
% |
-
Eisessig
und Ethanol wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben und gelöst. Beispiel
24. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Essigsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol
Toremifenbase | 14,6
% |
Essigsäure | 7,3
% |
Ethanol
(96 %) | 29,4
% |
Gereinigtes
Wasser | 43,9
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 4,8
% |
-
Toremifenbase
wurde in der Lösung
von Essigsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
25. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat,
Propylenglycol und Ethanol
Toremifenbase | 13,3
% |
Gereinigtes
Wasser | 13,3
% |
Milchsäure (85
%) | 6,7
% |
Natriumlactat
(50 %) | 53,3
% |
Propylenglycol | 6,7
% |
Ethanol
(96 %) | 6,7
% |
-
Toremifenbase
wurde in der Lösung
aus Milchsäure
und gereinigtem Wasser gelöst.
Ethanol und Propylenglycol wurden zugegeben und der pH-Wert wurde
mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung
war eine klare Lösung,
der pH-Wert betrug
etwa 6. Beispiel
26. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 20 %-iger wässriger
Lösung
von Glykolsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Toremifenbase | 8,3
% |
Glykolsäure (20
%) | 41,5
% |
Ethanol
(96 %) | 42,1
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 8,1
% |
-
Toremifenbase
wurde in der 20 %-igen wässrigen
Glykolsäurelösung gelöst. Ethanol
wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
27. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger
Lösung
von Brenztraubensäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Toremifenbase | 7,6
% |
Brenztraubensäure (30
%) | 41,1
% |
Ethanol
(96 %) | 38,6
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 12,7
% |
-
Toremifenbase
wurde in der 30 %-igen wässrigen
Brenztraubensäurelösung gelöst. Ethanol
wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
28. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 20 %-iger wässriger
Lösung
von Acrylsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Toremifenbase | 8,2
% |
Acrylsäure (20
%) | 40,4
% |
Ethanol
(96 %) | 42,8
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 8,6
% |
-
Toremifenbase
wurde in der 20 %-igen wässrigen
Acrylsäurelösung gelöst. Ethanol
wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
29. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 23 %-iger wässriger
Lösung
von Propionsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Propionsäure (20
%) | 41,9
% |
Ethanol
(96 %) | 41,0
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 8,9
% |
-
Es
wurde eine 20 %-ige Mischung von Propionsäureanhydrid in Wasser bereitet.
Die Mischung wurde vier Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Nach vier Tagen wurde davon ausgegangen, dass alles Propionsäureanhydrid
mit Wasser unter Bildung einer etwa 23 %-igen wässrigen Propionsäurelösung reagiert hatte.
Toremifenbase wurde in dieser 23 %-igen wässrigen Propionsäurelösung gelöst. Ethanol
wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
-
Die
obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
5. Beispiel
30. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Trifluoressigsäure/Natriumhydroxid und
Ethanol.
Toremifenbase | 5,2
% |
Trifluoressigsäure | 26,3
% |
Gereinigtes
Wasser | 17,7
% |
Ethanol
(96 %) | 26,2
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 24,6
% |
-
Toremifenbase
wurde in Trifluoressigsäure
gelöst.
Als Wasser wurde zugegeben wurde, wurde die Mischung trüb. Als Ethanol
zugegeben wurde, wurde die Mischung wieder klar. Der pH-Wert wurde
mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung
war eine klare Lösung,
der pH-Wert betrug etwa 2. Es sollte möglich sein, den pH-Wert auf
einen neutraleren Wert zu erhöhen,
da Trifluoressigsäure
bei einem pH-Wert von 2 bereits nahezu vollständig neutralisiert ist. Beispiel
31. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 10 %-iger wässriger
Lösung
von Oxalsäuredihydrat
und Ethanol.
Toremifenbase | 2,4
% |
Oxalsäuredihydrat
(10 %) | 61,0
% |
Ethanol
(96 %) | 36,6
% |
-
Toremifenbase
wurde mit 10 %-iger wässriger
Lösung
von Oxalsäuredihydrat
gemischt. Als Ethanol zugegeben wurde, wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel
32. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 40 %-iger wässriger
Lösung
von Malonsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Toremifenbase | 4,4
% |
Malonsäure (40
%) | 44,5
% |
Ethanol
(96 %) | 22,9
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 28,2
% |
-
Toremifenbase
wurde in der 40 %-igen wässrigen
Malonsäurelösung gelöst. Ethanol
wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
33. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger
Maleinsäurelösung und
Ethanol.
Toremifenbase | 8,8
% |
Maleinsäure (30
%) | 44,7
% |
Ethanol
(96 %) | 46,5
% |
-
Toremifenbase
wurde mit 30 %-iger wässriger
Maleinsäurelösung gemischt.
Als Ethanol zugegeben wurde, wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel
34. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger
Weinsäurelösung und
Ethanol.
Toremifenbase | 9,1
% |
Weinsäure (30
%) | 45,4
% |
Ethanol
(96 %) | 45,5
% |
-
Toremifenbase
wurde mit 30 %-iger wässriger
Weinsäurelösung gemischt:
Als Ethanol zugegeben wurde, wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel
35. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger
Lösung
von Glutarsäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Toremifenbase | 7,2
% |
Glutarsäure (30
%) | 40,1
% |
Ethanol
(96 %) | 37,0
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 15,7
% |
-
Toremifenbase
wurde in der 30 %-igen wässrigen
Glutarsäurelösung gelöst. Ethanol
wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid
erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
36. Wässrige
Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 25 %-iger wässriger
Lösung
von 3-Hydroxybuttersäure/Natriumhydroxid
und Ethanol.
Toremifenbase | 2,9
% |
3-Hydroxybuttersäure (25
%) | 57,3
% |
Ethanol
(96 %) | 28,9
% |
Natriumhydroxid
(10 M) | 10,9
% |
-
Es
wurde eine 30 %-ige Lösung
von 3-Hydroxybuttersäure-Natriumsalz
in Wasser bereitet. Die Lösung wurde
mit Salzsäure
angesäuert
(pH-Wert etwa 1). Toremifenbase und diese 25 %-ige wässrige Lösung von 3-Hydroxybuttersäure wurden
gemischt. Als Ethanol zugegeben wurde, löste sich das Toremifen. Der
pH-Wert wurde mittels
Zugabe von Natriumhydroxid erhöht.
Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa
6. Beispiel
37 (Referenz).
Toremifenbase | 1,0
% |
Zitronensäure (30
%) | 10,3
% |
Ethanol
(96 %) | 88,7
% |
-
Toremifenbase
und 30 %-ige wässrige
Zitronensäurelösung wurden
gemischt und Ethanol wurde allmählich
zugegeben. Toremifen löste
sich nicht. Beispiel
38 (Referenz).
Toremifencitrat | 1,0
% |
PEG
300 | 99,0
% |
-
Toremifencitrat
löste sich
nicht in der PEG 300-Lösung.
-
Beispiel 39 (Referenz).
-
Die
Löslichkeit
von Toremifencitrat in Ethanol beträgt etwa 3 mg/ml.
-
Beispiel 40 (Referenz).
-
Die
Löslichkeit
von Toremifencitrat in 0,1 M HCl beträgt etwa 0,03 mg/ml.