DE60109889T2

DE60109889T2 - Stabile wässrige lösung von deoxyfructosazine

Info

Publication number: DE60109889T2
Application number: DE60109889T
Authority: DE
Inventors: Richard Bastin; Charles Malcolm HART; Nicholas Hughes
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-01-06
Filing date: 2001-01-03
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-01-04
Also published as: EP1248652B1; JP2003519170A; AU3183101A; DE60109889D1; AR026805A1; JP4898048B2; CA2396180A1; ES2238418T3; WO2001049261A2; EP1248652A2; ATE292474T1; FR2803515B1; WO2001049261A3; FR2803515A1; CA2396180C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile wässrige Desoxyfructosazin-Lösung insbesondere für ihre pharmazeutische Verwendung als orale Verabreichung.
Desoxyfructosazin oder (2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutylpyrazin)] ist für seine antidiabetischen Eigenschaften bekannt (WO97/28813).
Die wässrigen Lösungen und insbesondere diejenigen für eine orale Verabreichung müssen über mehrere Wochen oder Monate physikochemisch stabil sein und dies unter variablen Temperaturbedingungen.
Es wurde jetzt gefunden, dass die wässrigen Desoxyfructosazin-Lösungen, um ein Maximum an Stabilität zu besitzen, einen pH von 3 bis 5, vorzugsweise von 3,5 bis 4,5 und spezieller von 4 aufweisen müssen.
Außerhalb dieser pH-Spanne wächst die Instabilität der Lösung schnell und die Lösung enthält Zersetzungsprodukte in einer Menge, die mit einem pharmakologischen Gebrauch nicht vereinbar ist. So wird der Prozentsatz eines Zersetzungsprodukts A hoch und inakzeptabel, wenn der pH der wässrigen Lösung sinkt, und der Prozentsatz eines Zersetzungsprodukts B wird hoch und inakzeptabel, wenn der pH der wässrigen Lösung steigt.
Der pH der wässrigen Lösung wird mittels einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Puffersystems, das eine Säure und eine Base umfasst, erhalten. Als pharmazeutisch unbedenkliche Säure kann man beispielsweise Citronensäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Weinsäure verwenden. Als Base des Puffersystems kann man insbesondere Trinatriumcitrat, Dinatriumphosphat, Dinatriumtartrat, Natriumacetat und Natriumhydroxid verwenden.
Vorzugsweise wird die wässrige Desoxyfructosazin-Lösung mittels eines Puffersystems auf den pH von 3 bis 5 und vorzugsweise von 3,5 bis 4,5 und spezieller von 4 gebracht. Als bevorzugtes Puffersystem kann man die Systeme Citronensäure und Trinatriumcitrat oder Phosphorsäure und Natriumhydroxid anführen.
Die Menge an Desoxyfructosazin in der oralen Lösung beträgt 1 bis 150 mg/ml, speziell 10 bis 100 mg/ml.
Die Stabilitätsuntersuchung der wässrigen Desoxyfructosazin-Lösungen wurde gemäß dem folgenden Protokoll ausgeführt:
Eine Desoxyfructosazin-Lösung (1 mg/ml) wird ausgehend von einer wässrigen 0,05 M Phosphorsäurelösung hergestellt. Proben der Lösung werden durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 eingestellt. Die so erhaltenen Lösungen werden in lichtgeschützten Glasflaschen bei 4°C (Kontrolllösung), 25°C, 45°C und 60°C aufbewahrt. Nach 2, 7 und 15 Tagen werden die Proben auf das 5-fache mit einem 20 mM Phosphatpuffer, pH 7 verdünnt und die Stabilität wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht.
Die Ergebnisse nach Aufbewahrung der Lösungen über 15 Tage sind die folgenden:
Die Ergebnisse der Versuche sind auch in den 1 bis 7 zusammengefasst.
Die 1 zeigt die Prozentsätze der Zersetzungsprodukte A und B, die bei verschiedenen pH nach Aufbewahrung der wässrigen Lösungen über 15 Tage bei 45°C gebildet werden.
Die 2 zeigt die Prozentsätze der Zersetzungsprodukte A und B, die bei verschiedenen pH nach Aufbewahrung der wässrigen Lösungen über 15 Tage bei 60°C gebildet werden.
Die 3 zeigt die Änderung der Bildung des Zersetzungsprodukts A nach Aufbewahrung von wässrigen Lösungen mit pH 2, 3 und 4 über 15 Tage bei 25°C, 45°C und 60°C.
Die 4 zeigt die Änderung der Bildung des Zersetzungsprodukts B nach Aufbewahrung von wässrigen Lösungen mit pH 2, 3 und 4 über 15 Tage bei 25°C, 45°C und 60°C.
Die 5 zeigt die Änderung der Bildung des Zersetzungsprodukts A in Abhängigkeit von der Aufbewahrungszeit der wässrigen Lösungen mit pH 2 bis 4 von Lösungen bei 45 und 60°C.
Die 6 zeigt die Änderung der Bildung des Zersetzungsprodukts B in Abhängigkeit von der Aufbewahrungszeit der wässrigen Lösungen mit pH 5 bis 9 von Lösungen bei 45°C.
Die 7 zeigt die Änderung der Bildung des Zersetzungsprodukts B in Abhängigkeit von der Aufbewahrungszeit der wässrigen Lösungen mit pH 5 bis 9 von Lösungen bei 60°C.
Die Lösungen für eine orale Verabreichung können Puffer, wie die zuvor angeführten, Verdünnungsmittel, beispielsweise Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, Süßstoffe, wie Saccharin-Natrium, Cyclamat, Verdickungsmittel, wie Saccharose (Sucrose), die Cellulose-Derivate, Lycasin^® und Sorbit, in Wasser lösliche Aromen, Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat, Benzoesäure, und Farbstoffe enthalten. Sie können gegebenenfalls durch jedes dem Fachmann bekannte Verfahren, das es ermöglicht, die Lösung nicht zu zersetzen, sterilisiert werden.
Das folgende Beispiel für eine wässrige orale Lösung erläutert die Erfindung:
100 mg Desoxyfructosazin
0,5 ml Propylenglykol
70 mg Citronensäure Monohydrat
50 mg Trinatriumcitrat Dihydrat
20 mg Natriumbenzoat
5 mg Saccharin Natrium
2 μl Ananas-Aroma
0,8 mg Karamell
0,1 mg Riboflavin
entmineralisiertes Wasser in einer für 10 ml Lösung ausreichenden Menge
Die erfindungsgemäßen Lösungen können durch Auflösen unter Rühren bei einer Temperatur nahe 20°C von Desoxyfructosazin und den eventuellen Hilfsstoffen in destilliertem Wasser und Einstellen des pH mittels einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure hergestellt werden. In dem Fall, wo man ein Puffersystem verwendet, kann man auch das Desoxyfructosazin und die eventuellen Hilfsstoffe in destilliertem Wasser, das eine pharmazeutisch unbedenkliche Säure enthält, auflösen und den pH mittels der Base des Puffersystems einstellen.
Diese Lösungen sind für die Prophylaxe und/oder Behandlung des Diabetes vom Typ 2 und seiner Komplikationen geeignet.

Claims

Wässrige Desoxyfructosazin-Lösung, die einen pH von 3 bis 5 aufweist.
Lösung gemäß Anspruch 1, die einen pH von 3,5 bis 4,5 aufweist.
Lösung gemäß Anspruch 1, die einen pH von 4 aufweist.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die 1 bis 150 mg/ml Desoxyfructosazin enthält.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die 10 bis 100 mg/ml Desoxyfructosazin enthält.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, für die der pH mittels einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure eingestellt wird.
Lösung gemäß Anspruch 6, für die die pharmazeutisch unbedenkliche Säure ausgewählt ist unter Citronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure und Essigsäure.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, für die der pH mittels eines pharmazeutisch unbedenklichen Puffersystems eingestellt wird.
Lösung gemäß Anspruch 8, für die das Puffersystem aus einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure und einer pharmazeutisch unbedenklichen Base besteht.
Lösung gemäß Anspruch 9, für die die Säure des Puffersystems ausgewählt ist unter Citronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure und Essigsäure.
Lösung gemäß Anspruch 9, für die die Base des Puffersystems ausgewählt ist unter Trinatriumcitrat, Dinatriumphosphat, Dinatriumtartrat und Natriumhydroxid.
Lösung gemäß Anspruch 8, für die das Puffersystem aus Citronensäure und Natriumcitrat besteht.
Lösung gemäß Anspruch 8, für die das Puffersystem aus Phosphorsäure und Natriumhydroxid besteht.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 für eine orale Verabreichung.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, die ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 für eine orale Verabreichung.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 für eine orale Verabreichung, die 100 mg Desoxyfructosazin, 0,5 ml Propylenglykol, 70 mg Citronensäure Monohydrat, 50 mg Trinatriumcitrat Dihydrat, 20 mg Natriumbenzoat, 5 mg Saccharin-Natrium, 2 μl Ananas-Aroma, 0,8 mg Karamell, 0,1 mg Riboflavin, entmineralisiertes Wasser in einer für 10 ml Lösung ausreichenden Menge enthält.