NO330251B1 - Farmasoytisk losning og fremgangsmater for fremstilling derav - Google Patents

Farmasoytisk losning og fremgangsmater for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO330251B1
NO330251B1 NO20012793A NO20012793A NO330251B1 NO 330251 B1 NO330251 B1 NO 330251B1 NO 20012793 A NO20012793 A NO 20012793A NO 20012793 A NO20012793 A NO 20012793A NO 330251 B1 NO330251 B1 NO 330251B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acid
corresponding anion
pharmaceutical solution
solution according
Prior art date
Application number
NO20012793A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012793D0 (no
NO20012793L (no
Inventor
Gunilla Margareta Orn
Juha Kiesvaara
Kaija Af Ursin
Jukka Salmia
Heikki Niskanen
Pirjo Kortesuo
Mikko Kananen
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of NO20012793D0 publication Critical patent/NO20012793D0/no
Publication of NO20012793L publication Critical patent/NO20012793L/no
Publication of NO330251B1 publication Critical patent/NO330251B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler vandige løsninger av ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogener for farmasøytisk anvendelse, og fremgangsmåter for fremstillingen derav.
Toremifen, tamoksifen, 3-hydroksytamoksifen (droloksifen), 4-hydroksytamoksifen, idoksifen, raloksifen, levormeloksifen, centakroman, klomifen og deres farmasøytisk akseptable salter er eksempler på ikke-steroid trifenyletylenanti-østrogener som er nyttige i behandlingen av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel i forhindringen eller behandlingen av østrogenreseptorpositv brystkreft. Denne klassen av forbindelser deler trifenyletylenstrukturen, og forbindelsene er generelt svært lite løselig i vann. Det er et behov for stabile vandige formuleringer av ikke-steroid trifenyletyleantiøstrogener og deres farmasøytiske akseptable salter, som vil være passende til for eksempel høykonsentrasjonparenterale-, transdermale-eller topiske formuleringer. Parenterale formuleringer av toremifen i formen av en emulsjon, liposom eller syklodekstrikompleks har blitt beskrevet i WO 93/11757. Transdermale formuleringer av toremifen i DMSO/etanol/metylcellulose /vann har blitt beskrevet i WO 93/19746. Perkutanøs hydroalkoholholdiggel av 4-hydroksytamoksifen har blitt beskrevet i US 4,919,937. Imidlertid er disse tidligere formuleringene arbeidskrevende å fremstille, er irriterende eller tilveiebringer ikke tilstrekkelig høy konsetrasjonsløsninger av ikke-steroid trifenyletylenantiøstro-gener.
Det har blitt funnet at vandige løsninger av ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogener og deres farmasøytisk akseptable salter med høye medikamentkonsentrasjoner kan bli fremstilt ved å benytte som et oppløselighetsøkende agens en farmasøytisk akseptabel mono- eller dikarboksylsyre som har 1-5 karbon atomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogen substituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenanti-østrogenet. Videre ble det funnet at pH i slike formuleringer kan bli øket til nesten nøytral uten presipitering av trifenyletylmedikamentet dersom det oppløselighets-økende agenset blir benyttet sammen med et organisk vannblandbart koløsnings-middel, fortrinnsvinn polyetyleglykol (PEG), propylenglykol, etanol eller isopropanol eller en kombinasjon derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en farmasøytisk løsning bestående av et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; et oppløselighetsøkende agens valgt fra farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet; vann; og eventuelt et organisk vannblandbart koløsningsmiddel, et pH-justerende middel og/eller et konserveringsmiddel; gitt at når det ikke-steroide
trifenyletylenantiøstrogenet har en 3,4-diarylkromanstruktur med formel I
hvori R er Ci-6alkyl, er det oppløselighetsøkende agens ikke eddiksyre.
I følge en utførelsesform er et organisk vannblandbart løsningsmiddel er tilstede i den farmasøytiske oppløsningen i følge oppfinnelsen.
I følge en annen utførelsesform er koløsningsmiddelet polyetylenglykol (PEG), propyleglykol, etanol eller isopropanol.
I følge enda en utførelsesform blir det oppløselighetsøkende agenset benyttet i minst omkring 1,5 ganger, fortrinnsvis minst omkring 2 ganger, molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet.
I følge ytterligere en utførelsesform har den farmasøytiske oppløsningen i følge oppfinnelsen en pH verdi mellom 4 og 7.
Endelig tilveiebringes en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse der det ikke-steroide trifenyletylenantiøstrogenet toremifen, tamoksifen, droloksifen, 4-hydroksi-tamoksifen, idoksifen, roloksifen, levormeloksifen, centkroman, klomifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk løsning i følge oppfinnelsen som omfatter å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med et vandig medium, et oppløselighetsøkende agens valgt fra gruppen som består av en farmasøytisk akseptabel mono- eller dikarboksylsyre som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller den korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk løsning i følge oppfinnelsen omfattende å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med vandig medium, et organisk vannblandbart koløsningsmiddel og et oppløselighetsøkende agens valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet.
Det oppløselighetsøkende agenset blir benyttet i molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet. Fortrinnsvis blir det oppløselighetsøkende agenset benyttet i minst omkring 1,5 ganger, mer fortrinnsvis minst omkring 2 ganger, molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet.
Karbonkjeden til det oppløselighetsøkende agenset i den foreliggende oppfinnelsen kan være rett eller forgrenet, mettet eller umettet karbonkjede.
Passende oppløselighetsøkende agens som har forgrenet karbonkjedet inkludert sitramalinsyre og isosmørsyre, og de korresponderende anionene.
Passende oppløselighetsøkende agens som har rett karbonkjede inkluderer melkesyre, eddiksyre, maursyre, metansulfonsyre, 3-hydroksysmørsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, akrylsyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, vinsyre og glutarsyre eller de korresponderende anionene (laktat, acetat, format, mesylat, 3-hydroksybutyrat, glykolat, pyrovat, akrylat, propionat, trifluoracetat, oksalat, malonat, maliat, tartrat og glutarat).
Foretrukne oppløselighetsøkende agens er mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-4 karbonatomer og dikarboksylsyrer som har 5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere, for eksempel 1-3 halogensubstituenter og de korresponderende anionene. Foretrukket halogensubstituent er fluorin.
Mer foretrukket er mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-3 karbonatomer og dikarboksylsyrer som har 5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-2 hydroksyl eller 1 oksosubstituent, og de korresponderende anionene. Slike oppløselighetsøkende agens inkluderer melkesyre, eddiksyre, maursyre, glykolsyre, pyrodruesyre, akrylsyre, propyonsyre, glutarsyre, oksalsyre eller malonsyre, eller de korresponderende anionene.
Enda mer foretrukket er monokarboksylsyrer som har 1-3 karbonatomer og dikarboksyslsyrer som har 5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-2 hydroksylsubstituenter og de korresponderende anionene. Melkesyre, eddiksyre, maursyre, glykolsyre og butarsyre og de korresponderende anionene er spesielt foretrukket. Melkesyre og det korresponderende anionet (laktat) er mest foretrukket. Fortrinnsvis er det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet polyetylenglykol (PEG), propylenglykol, etanol eller isopropanol. Mengden av det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet er vanligvis fra omkring 1% til omkring 75%, fortrinnsvis fra omkring 5% til omkring 50%, mer fortrinnsvis fra omkring 10% til omkring 30% regnet på vekt av formuleringen.
Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bli fremstilt for eksempel ved å blande syren og/eller korresponderende salt derav, renset vann og eventuelt det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet sammen, og deretter å tilsette trifenyletylenantiøstrogener eller salt derav, og å bevege blandingen. For eksempel kan opptil omkring 50 vekt-% løsninger av et trifenyletylenantiøstrogen eller salt derav, bli fremstilt ved å benytte denne fremgangsmåten. pH i løsningen kan bli justert med en vannløsning av det korresponderende syresaltet, eller for eksempel natriumhydroksid. Generelt, når pH blir øket, blir løseligheten av et trifenyletylenantiøstrogen redusert. Imidlertid, ved å benytte det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, kan løsninger som har en pH som kun er lett sur eller nesten nøytral bli fremstilt. Høyeste medikamentkonsentrasjoner blir oppnøyd når pH i løsningen er under 7, spesielt under pH 6. Fortrinnsvis er pH i formuleringen i den foreliggende oppfinnelsen mellom 4 og 7, mer fortrinnsvis mellom 5 og7.
Ulike additiver benyttet i faget så som konserveringsmidler, for eksempel parabener, natriumbenzoat eller benzosyre, eller ulike kombinasjoner derav, kan bli benyttet. Løsningene iden foreliggende oppfinnelsen er passende i fremstillingen av for eksempel høykonsetrasjonparenterale-, transdermale- eller topiske formuleringer.
De følgende eksperimentene viser at vannoppløseligheten av et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan bli dramatisk forbedret ved å benytte det oppløselighetsøkende agenset i henhold til den forliggende oppfinnelsen. Eksperimentene sammenligner også effekten av oppløselighetsøkende agens i den foreliggende oppfinnelsen med andre syrer så som saltsyre, glukonsyre eller sitronsyre. Eksperimentene viser også at ved å benytte et organisk vannblandbart koløsningsmiddel i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, kan pH i løsningene bli øket uten presipiering av medikamentet, selv dersom de organiske vannblandbare koløsningsmiddelet i den foreliggende oppfinnelsen ikke alene er i stand til signifikant å løse opp medikamentet.
EKSPERIMENTER
Eks. 1 Vandig formulering av toremifen ved å benytte eddiksyre som oppløselighetsøkende agens (% er beregnet på vekt av sammensetningen)
Iseddik og renset vann blir blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst. pH i løsningen var omkring 4.
Eks. 2 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre som oppløselighetsøkende agens
Melkesyre (85% vannoppløsning) og renset vann ble blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst.
Eks. 3 Vandig formulering av toremifen ved å benytte maursyre som oppløselighetsøkende agens.
Maursyre og renset ble blandet, toremifen base ble tilsatt; toremifen løste seg sakte opp (på 3 timer).
Eks. 4 Vandig formulering av toremifen ved å benytte metansulfonsyre som oppløselighetsøkende agens
Toremifen base ble løst i metansulfonsyre, deretter ble renset vann tilsatt. En klar løsning ble oppnådd.
Eks. 5 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte eddiksyre som oppløselighetsøkende agens
Iseddik og renset vann ble blandet, tamoksifen base ble tilsatt og oppløst.
Eks. 6 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte melkesyre som oppløselighetsøkende agens
Melkesyre (85% vannløsning) og renset vann ble blandet, tamoksifen base ble tilsatt og løst opp.
Eks. 7 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte maursyre som oppløselighetsøkende agens
Maursyre og renset vann ble blandet, tamoksifen base ble tilsatt og løst opp.
Eks. 8 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte metansulfonsyre som oppløselighetsøkende agens
Tamoksifen base og metansulfonsyre ble blandet, deretter ble renset vann tilsatt. En klar løsning ble oppnådd.
Eks. 9 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/laktat som oppløselighetsøkende agens, pH 5
Melkesyre og renset vann ble blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst. PH ble justert til omkring 5 med natriumlaktat (50% vannløsning).
Eks. 10 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre som oppløselighetsøkende agens, pH 5
Melkesyre og renset vann ble blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst. PH ble juster til omkring 5 med 2M natriumhydroksid.
Eks. 11 (Referanse).
Saltsyre og renset vann ble blandet og toremifen base ble tilsatt. Toremifen ble ikke oppløst.
Eks. 12 (Referanse).
Toremifen base og 30% vannløsning av glykonsyre ble blandet sammen og etanol ble gradvis tilsatt. Toremifen ble ikke oppløst.
Eks. 13 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/laktat og etanol, pH omkring 6
Toremifen base ble oppløst i oppløsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetning av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.
Eks. 14 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/natriumhydroksid og etanol, pH omkring 6
Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.
Eks. 15 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/natriumhydroksid og PEG 400A
Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. PEG 400A ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetning av natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.
Eks. 16 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyer/laktat og - isopropanol
Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Isopropanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetning av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.
Eks. 17 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte melkesyre/laktat og etanol
Tamoksifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetningen av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.
Eks. 18 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte
melkesyre/natriumhydroksid og etanol
Tamoksifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetningen av natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.
Eks. 19 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte melkesyre/laktat og PEG 400A
Tamoksifen base ble løst opp i oppløsningen av melkesyre og renset vann. PEG 400A ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetningen av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.
Eks. 20 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte melkesyre/laktat og isopropanol
Tamoksifen base ble løst opp i oppløsningen av melkesyre og renset vann. Isopropanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.
Eks. 21 Vandig formulering av toremifen sitrat ved å benytte laktat, PEG 300 og etanol
Toremifen sitrat ble tilsatt til blandingnen av alle de andre komponentene. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.
Eks. 22 Vandig formulering av toremifen ved å benytte
melkesyre/natriumhydrokdsid, PEG 300 og etanol, pH omkring 6.
Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. PEG 400A og etanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.
Eks. 23 Vandig formulering av toremifen ved å benytte eddiksyre og etanol
Iseddik og etanol ble blandet, toremifen base ble tilsatt og løst opp.
Eks. 24 Vandig formulering av toremifen ved å benytte
eddiksyre/natriumhydrokside og etanol
Toremifen base ble løst opp i oppløsningen av eddiksyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Claims (9)

1. Farmasøytisk løsning karakterisert vedat den består av - et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; - et oppløselighetsøkende agens valgt fra farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet; - vann; og eventuelt - et organisk vannblandbart koløsningsmiddel, et pH-justerende middel og/eller et konserveringsmiddel: gitt at når det ikke-steroide trifenyletylenantiøstrogenet har en 3,4-diarylkromanstruktur med formel I
hvori R er Ci-6alkyl, er det oppløselighetsøkende agens ikke eddiksyre.
2. Farmasøytisk oppløsning i følge krav 1, karakterisert vedat den et organisk vannblandbart løsningsmiddel er tilstede.
3. Farmasøytisk g oppløsning i følge krav 2, karakterisert vedat koløsningsmiddelet er polyetylenglykol (PEG), propyleglykol, etanol eller isopropanol.
4. Farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det oppløselighetsøkende agenset blir benyttet i minst omkring 1,5 ganger, fortrinnsvis minst omkring 2 ganger, molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet.
5. Farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat den har en pH verdi mellom 4 og 7.
6. Farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet er toremifen, tamoksifen, droloksifen, 4-hydroksi-tamoksifen, idoksifen, roloksifen, levormeloksifen, centkroman, klomifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Fremgangsmåte for å fremstille et farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat den omfatter å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med vandig medium og et oppløselighetsøkende agens valgt fra en gruppe som består av farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso, eller en eller flere halogensubstituenter eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til tri feny 1 ety 1 enantiøstro genet.
8. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert vedat den omfatter å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med vandig medium, et organisk vannblandbart koløsningsmiddel og et oppløselighetsøkende agens valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet.
9. Fremgangsmåte i følge krav 8, karakterisert vedat kooppløsningsmiddelet er polyetylenglykol (PEG), propylenglykol, etanol eller isopropanol.
NO20012793A 1998-12-17 2001-06-06 Farmasoytisk losning og fremgangsmater for fremstilling derav NO330251B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI982733A FI982733A (fi) 1998-12-17 1998-12-17 Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia
PCT/FI1999/001046 WO2000035485A1 (en) 1998-12-17 1999-12-16 Soluble compositions of triphenylethylene antiestrogens

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012793D0 NO20012793D0 (no) 2001-06-06
NO20012793L NO20012793L (no) 2001-08-09
NO330251B1 true NO330251B1 (no) 2011-03-14

Family

ID=8553138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012793A NO330251B1 (no) 1998-12-17 2001-06-06 Farmasoytisk losning og fremgangsmater for fremstilling derav

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6632841B1 (no)
EP (1) EP1140196B1 (no)
JP (1) JP4523167B2 (no)
AT (1) ATE340591T1 (no)
AU (1) AU767714B2 (no)
CA (1) CA2355175C (no)
DE (1) DE69933388T2 (no)
ES (1) ES2272092T3 (no)
FI (1) FI982733A (no)
IL (2) IL143575A0 (no)
NO (1) NO330251B1 (no)
NZ (1) NZ512270A (no)
WO (1) WO2000035485A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI982733A (fi) * 1998-12-17 2000-06-18 Orion Yhtymae Oyj Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia
AU2003266940B2 (en) 2002-09-30 2007-02-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
SI2373305T1 (sl) * 2008-12-11 2017-09-29 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermalni farmacevtski sestavki, ki obsegajo serm
AU2013315118B2 (en) * 2012-09-17 2017-10-05 Pfizer Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
ME02860B (me) 2013-09-16 2018-04-20 Astrazeneca Ab Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene
EP3015453B1 (en) * 2014-10-28 2016-10-12 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of Clomiphene
CA2989364C (en) 2016-04-22 2021-07-20 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293263C (no)
FR2558373B1 (fr) 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
ES2055216T3 (es) 1989-05-05 1994-08-16 Asta Medica Ag Sales de la azelastina con solubilidad mejorada.
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
DE4407742C1 (de) 1994-03-08 1995-06-22 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat
US5441986A (en) * 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
TR199900403T2 (xx) 1996-08-28 2002-01-21 Eli Lilly And Company Amorf benzotiofenler, haz�rlama y�ntemleri ve kullanma y�ntemleri.
IL122026A0 (en) * 1996-10-30 1998-03-10 Lilly Co Eli Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer
US6114395A (en) 1996-11-15 2000-09-05 Pfizer Inc. Method of treating atherosclerosis
ES2174388T3 (es) 1997-06-27 2002-11-01 Akzo Nobel Nv Solucion liquida de medicamento para administracion oral.
AU1143899A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Novo Nordisk A/S Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans
FI109332B (fi) * 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
FI982733A (fi) * 1998-12-17 2000-06-18 Orion Yhtymae Oyj Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia

Also Published As

Publication number Publication date
US6632841B1 (en) 2003-10-14
AU767714B2 (en) 2003-11-20
ATE340591T1 (de) 2006-10-15
CA2355175A1 (en) 2000-06-22
NO20012793D0 (no) 2001-06-06
EP1140196B1 (en) 2006-09-27
NO20012793L (no) 2001-08-09
IL143575A (en) 2006-12-10
US20030181530A1 (en) 2003-09-25
CA2355175C (en) 2008-07-15
US6887888B2 (en) 2005-05-03
FI982733A0 (fi) 1998-12-17
NZ512270A (en) 2003-01-31
DE69933388T2 (de) 2007-08-23
FI982733A (fi) 2000-06-18
EP1140196A1 (en) 2001-10-10
ES2272092T3 (es) 2007-04-16
JP4523167B2 (ja) 2010-08-11
WO2000035485A1 (en) 2000-06-22
AU1985500A (en) 2000-07-03
IL143575A0 (en) 2002-04-21
DE69933388D1 (de) 2006-11-09
JP2002532437A (ja) 2002-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5108517B2 (ja) 治療活性剤、クエン酸または共役塩基、および二酸化塩素を含む安定化された組成物
NO330251B1 (no) Farmasoytisk losning og fremgangsmater for fremstilling derav
JP7179931B2 (ja) ５－アミノレブリン酸類を含む水性製剤
JP2014508146A (ja) 抗真菌組成物
AU2008328764A1 (en) A method for producing adapalene gels
RU2008146217A (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
JPH11302162A (ja) トラニラスト水溶液製剤
EP2804597A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
JP2004238346A (ja) トラニラストの安定な水溶液製剤
JP2019123755A (ja) 水性組成物
JP5740906B2 (ja) 眼科用剤
ES2220138T3 (es) Composiciones solubles de toremifeno.
AU2016209917B2 (en) Galenic formulation comprising a topical drug
JPH0327544B2 (no)
WO2018190313A1 (ja) メマンチン含有経皮吸収型液剤
TW201838626A (zh) 含苯甲酸醯胺化合物及環糊精增溶劑之組成物
JPWO2007046318A1 (ja) インドメタシンを含有する外用液剤
JP2017218399A (ja) ボルテゾミブを含む凍結乾燥製剤及びその製造方法
TW201601717A (zh) 含有經安定化之２－胺基－３－（４－溴苯甲醯基）苯基醋酸之水性組成物
CN117918376A (zh) 一种耐盐聚维酮碘浓缩液及其制备方法
EP1902705A1 (en) Injectable pharmaceutical nimesulide solutions
JP2007016005A (ja) オキシグルタチオン含有水溶液
WO2015157212A1 (en) Stable apomorphine composition and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees