JP2009511594A - ニモジピンの液体製薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明はニモジピンの液体組成物及び該組成物の投与を対象とする。ニモジピンの新規の安定な組成物は、それらに限定はされない、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症、のような状態を処置するために使用することができる。
Description
ニモジピンは1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸2−メトキシエチル1−メチルエチルエステルの名称をもつジヒドロピリジン誘導体である。ニモジピンは血管拡張剤として働き、カルシウムチャンネルブロッカーであると考えられる。ニモジピンは低い水溶性を有する。ニモジピンの構造は以下の式I:
として示される。
通常、ニモジピンはNIMOTOP(R)液体充填カプセル(Bayer Pharmaceuticals Corp.)のような嚥下可能な剤形により経口投与される。NIMOTOP(R)カプセルはそれぞれ、30mgのニモジピンを含有し、一般に2−カプセル60mg用量で投与される。しかし、更に医療関係者が、患者が意識不明である時のようにカプセルを嚥下することが困難な、又は不可能な患者にニモジピンを投与する必要がある症例が存在する。そのような状況下では、ニモジピンは口腔内又は鼻腔内(例えば、鼻−胃)チューブにより投与することができる。現在、嚥下が困難な又は不可能な患者に対する、容易に投与可能な液体ニモジピン剤形の分野には、対処されていない需要が存在する。
口腔内又は鼻腔内チューブによるニモジピンの現代の投与は、開業医に、投与の前に、シリンジ又はもう1つの装置により、1個又は2個以上の市販のカプセルから液体ニモジピン組成物を抜き取ることを要求する。このような状況において、開業医は無意識に又は処置のためのどちらかにより、カプセルから、液体用量の全量に満たない量を抜き取るかも知れない。この方法は、医療関係者により大きい負担をかけながら、不完全な投与の実質的な危険性を導く可能性がある。不完全な投与は市販カプセルの比較的少い容量及び高い薬剤濃度により増幅される可能性がある。開業医が市販のカプセルから高濃度の少い容量の液体の全量を投与し損なう事実は、ニモジピンの有意な低投与をもたらす可能性がある。更に、市販のカプセルから抜き取られる液体は、このようなチューブの小口径により口腔内又は鼻腔内(例えば、鼻−胃内)チューブによる簡単な、正確な投与を可能にするには高すぎる粘度をもつかも知れない。
従って、嚥下の困難な又は不可能な患者に最適なニモジピン濃度を含む、投与が容易な、正確な液体ニモジピン組成物の需要が存在する。
他の液体ニモジピン製薬学的組成物が当該技術分野には存在するが、前記に考察されたカプセルのように、このような組成物は適当ではない。例えば、特許文献1は高濃度(約50重量パーセント以上)のエタノールを含んでなるニモジピンを包含する化合物の滴剤調合物につき記載している(特許文献1参照)。このような滴剤調合物はカプセルについて記載されたものと同様な用量及び投与の問題をもたらす可能性がある。更に、滴剤中の高濃度のエタノールは、エタノール蒸発により誘発される不正確な用量、パッキングからの浸出性化合物の抽出(extraction)又は製造工程中及びその後の着火性及び蒸発の問題のような幾つかの困難な筋書きをもたらす可能性がある。更に、すでに免疫不全の患者に投与されるエタノール量を限定するためには、最少量のエタノールを含む許容できる液体ニモジピン剤形を得ることが望ましいであろう。本発明は、比較的低いエタノール濃度及び/又は1回当たり少量のエタノールを含む口腔内又は鼻腔内チューブによる患者への容易な投与のための最適な濃度及び最適な容量の組成物中の液体ニモジピンを提供する。
米国特許第4,537,898号明細書
発明の要約
本発明は、口腔内又は鼻腔内チューブによる患者への投与により適したものにさせる、当該技術分野におけるものより低濃度のエタノールを含む、より高濃度のニモジピンのような、改善された特性をもつ、ニモジピンの新規の液体製薬学的組成物を対象とする。
本発明は、口腔内又は鼻腔内チューブによる患者への投与により適したものにさせる、当該技術分野におけるものより低濃度のエタノールを含む、より高濃度のニモジピンのような、改善された特性をもつ、ニモジピンの新規の液体製薬学的組成物を対象とする。
1つのアスペクトにおいて、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる液体組成物を提供する。
もう1つのアスペクトにおいて、本発明は、約15mL以下の容量の1単位中少なくとも約60mgを投与するのに十分に大きな濃度を含んでなるニモジピンの組成物を提供する。
もう1つのアスペクトにおいて、本発明は、ニモジピンの改善された液体製薬学的組成物による、限定はされないが、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症のような状態を処置する方法を提供する。
第1の態様において、本発明は、ニモジピンの濃度が少なくとも約5.00mg/mL、例えば、少なくとも約6.00mg/mLのニモジピン、少なくとも約7.00mg/mLのニモジピン、少なくとも約8.00mg/mLのニモジピン、少なくとも約9.00mg/mLのニモジピン、少なくとも約10.00mg/mLのニモジピン、少なくとも約11.00mg/mLのニモジピン又は少なくとも約12.00mg/mLのニモジピンである、ニモジピン組成物を提供する。
もう1つの態様において、ニモジピンの組成物はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなり、そこでニモジピンの濃度は少なくとも約5.0mg/mLである。特別の態様において、アルコールはエタノールである。もう1つの特別の態様において、溶媒は、BASFにより製造されるCremophor(R)ブランドのような非イオン界面活性剤である。もう1つの特別の態様において、溶媒は非イオン界面活性剤とプロピレングリコールの混合物である。もう1つの特別の態様において、溶媒は非イオン界面活性剤とポリエチレングリコールの混合物である。もう1つの特別の態様において、溶媒は非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールの混合物である。
もう1つの態様において、本発明は容易に投薬できる容器中に調製されるニモジピンの組成物を提供する。該容易に投薬できる容器は例えば口腔内又は鼻腔内チューブによる組成物の投与に使用することができる。
もう1つの態様において、本発明は1回使用のための容器中に包装された約5〜15mLの組成物容量を有する60mgのニモジピン用量を提供する。もう1つの態様において、該60mgの用量は液体組成物中に完全に溶解される。もう1つの態様において、該1回使用のために容器は、例えば約12.00mL以下、約10.00mL以下、約9.00mL以下、約8.00mL以下、約7.00mL以下、約6.00mL以下又は約5.00mL以下のような、約15.00mL以下である総組成物容量中に可溶化された約60mgのニモジピンを含んでなる。
もう1つの態様において、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる製薬学的組成物を提供する。もう1つの態様において、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる医薬を提供する。
発明の詳細な説明
本発明はニモジピンの改善された液体組成物を対象とする。ニモジピンのこのような組成物は、組成物中のエタノールの濃度及び/又は量を最少にしながら、約15mL以下の容量の、1単位中少なくとも約60mgを投与するのに十分な濃度を含んでなる。ニモジピン組成物は場合により、本発明に従う投薬の容易な容器を使用して投与することができる。
本発明はニモジピンの改善された液体組成物を対象とする。ニモジピンのこのような組成物は、組成物中のエタノールの濃度及び/又は量を最少にしながら、約15mL以下の容量の、1単位中少なくとも約60mgを投与するのに十分な濃度を含んでなる。ニモジピン組成物は場合により、本発明に従う投薬の容易な容器を使用して投与することができる。
本発明は、それらに限定はされない、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症のような状態を処置するために、安定でありそして口腔内又は鼻腔内で使用することができるニモジピンの製薬学的組成物を提供する。
製薬学的組成物及び医薬は、本明細書では製薬学的組成物のすべての成分の容量で割られた、1つの成分による容量と定義される、「容量による」2種以上の成分の混合物と説明することができる。この比率は総組成物容量の百分率として変換又は報告することができる。このような量はまた、「v/v」又は「パーセントv/v」により示すことができる。同様に、語句「重量により(by weight)」は組成物の全成分の重量により割られた、1つの成分による重量を表す。この比率は総組成物重量の百分率として変換又は報告することができる。このような量はまた、「w/w」又は「パーセントw/w」により表すことができる。
本明細書で使用される用語「ニモジピン」はラセミ体、(+)−及び(−)−異性体の他の混合物並びに単一のエナンチオマーを包含するが、特に、ラセミ体、(+)−異性体、(−)−異性体又は(+)−及び(−)−異性体双方のいずれかの混合物として表すことができる。
第1の態様において、本発明の液体製薬学的組成物はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる。これらの液体組成物は均質な水相として存在する。
もう1つの態様において、本発明は、アルコールがエタノールを含んでなる場合は、製薬学的組成物のエタノール濃度が約15重量パーセント以下であることを条件として、
(a)ニモジピン、
(b)アルコール及び
(c)溶媒
を含んでなる液体製薬学的組成物を提供する。
(a)ニモジピン、
(b)アルコール及び
(c)溶媒
を含んでなる液体製薬学的組成物を提供する。
もう1つの態様において、該液体製薬学的組成物は更に水を含んでなる。
特定の態様において、該製薬学的組成物は約60mgのニモジピンを含んでなる。
特定の態様において、該アルコールはエタノールである。もう1つの特定の態様において、該アルコールはプロピレングリコールである。特定の態様において、該アルコールは2種以上の製薬学的に許容できるアルコールの混合物を含んでなる。特定の態様において、該アルコールはエタノールとプロピレングリコールの混合物を含んでなる。アルコールの更なる例は、限定はされないが、グリセロール、2−(2−エトキシエトキシ)−エタノール(例えば、TRANSCUTOL(R)、Gattefosse,Westwood,N.J.07675)、ベンジルアルコール及び他の製薬学的に許容できるアルコールを包含する。本発明の液体製薬学的組成物はまた、2種以上の前記のアルコールの混合物を包含することができる。
特定の態様において、該溶媒はCremophor(R)ブランドの非イオン界面活性剤のような非イオン界面活性剤を含んでなる。特定の態様において、該溶媒は2種以上の溶媒の混合物を含んでなる。特定の態様において、該溶媒は、Cremophor(R)ブランドの非イオン界面活性剤及びPEG 400のような非イオン界面活性剤及びポリエチレングリコールを含んでなる。ポリエチレングリコールは溶媒と考えられ、本発明に従うアルコールではない。溶媒は本発明に従ってニモジピンを可溶化することができる化学物質である。溶媒は、限定はしないが、非イオン界面活性剤及びイオン界面活性剤を包含する。幾つかの限定しない溶媒の例はCremophor(R)EL、Cremophor(R)RH、ビタミンE TPGS、ポリエチレングリコール及び、Solutol(R)HS 15のようなSolutol(R)ブランドを包含する。本発明の液体製薬学的組成物はまた、2種以上の前記の溶媒の混合物を包含することができる。本明細書に記載のアルコールは本発明に従う溶媒とは考えられない。水は組成物の一部ではあるが、本発明に従う溶媒であるとは考えられない。
もう1つの態様において、本発明は、そこにニモジピンが1経口液体投与単位中に少なくとも約60.00mgの量で存在するニモジピンの組成物を提供する。1つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約50mL未満の総組成物容量を伴って60.00mgの用量を投与するのに十分である。もう1つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約25mLの総組成物容量を伴い60.00mgの用量を投与するのに十分である。もう1つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約20mLの総組成物容量を伴い60.00mgの用量を投与するのに十分である。もう1つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約15mLの総組成物容量を伴い60.00mgの用量を投与するのに十分である。もう1つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約10mLの総組成物容量を伴い60.00mgの用量を投与するのに十分である。もう1つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約7mLの総組成物容量を伴い60.00mgの用量を投与するのに十分である。例えば、総組成物容量は約3.00mL、4.00mL、5.00mL、6.00mL、7.00mL、8.00mL、9.00mL、10.00mL、11.00mL、12.00mL、13.00mL、14.00mL又は15.00mL又はいずれかの中間量であってもよく、ここで可溶化ニモジピンの総量は約60.00mgである。
もう1つの態様において、製薬学的組成物の総容量は約20mL未満、例えば、約15mL未満、約10mL未満、約9mL未満、約8mL未満、約7mL未満、約6mL未満、約5mL未満又は約4mL未満である。他の態様において、本発明は、その組成物の総容量が約3mL〜約20mL、約5mL〜約15mL、約5mL〜約12mL、約5mL〜約10mL、約5mL〜約8mL、約5mL〜約6mL、又は約7mL〜約12mL、例えば、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、約10mL、約11mL又は約12mLである、ニモジピンの製薬学的組成物を提供する。
もう1つの態様において、本発明は、ニモジピンの濃度が少なくとも5.00mg/mL、例えば、少なくとも6.00mg/mLのニモジピン、少なくとも7.00mg/mLのニモジピン、少なくとも8.00mg/mLのニモジピン、少なくとも9.00mg/mLのニモジピン、少なくとも10.00mg/mLのニモジピン、少なくとも11.00mg/mLのニモジピン、又は少なくとも12.00mg/mLのニモジピンであるニモジピンの組成物を提供する。他の態様において、本発明は、そのニモジピンの濃度が約5.00〜10.00mg/mL、約6.00〜約10.00mg/mL、約7.00〜約10.00mg/mL、約5.00〜約20.00mg/mL、約7.00〜約20.00mg/mL、約8.00〜約20.00mg/mL、約10.00〜約20.00mg/mL、約12.00〜約20.00mg/mL又は約10.00〜約30.00mg/mL、例えば、約6.00mg/mL、約7.00mg/mL、約8.00mg/mL、約9.00mg/mL、約10.00mg/mL、約11.00mg/mL、約12.00mg/mL、約13.00mg/mL、約14.00mg/mL、又は約15.00mg/mLである、ニモジピンの組成物を提供する。
もう1つの態様において、本発明の製薬学的組成物は約5重量パーセント〜約50重量パーセントのアルコールを含んでなる。例えば、ニモジピン組成物は約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00、40.00、45.00又は約50.00重量パーセントのアルコール又はいずれかの中間量を含んでなる。もう1つの態様において、ニモジピン組成物は約5重量パーセント〜約50重量パーセント、約5重量パーセント〜約40重量パーセント、約5重量パーセント〜約30重量パーセント、約5重量パーセント〜約20重量パーセント、約5重量パーセント〜約15重量パーセント、約10重量パーセント〜約40重量パーセント、又は約10重量パーセント〜約30重量パーセントのアルコールを含んでなる。アルコールのパーセントは組成物中に存在するすべてのアルコール(例えばエタノール及びプロピレングリコール)の総量により計算され、前記の溶媒を包含しない。
もう1つの態様において、ニモジピンの組成物は約5重量パーセント〜約20重量パーセントのエタノール、例えば、約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00又は約20.00重量パーセント又はいずれかの中間の量のエタノールを含んでなる。もう1つの態様において、ニモジピンの組成物は約5重量パーセント〜約20重量パーセント、約5重量パーセント〜約10重量パーセント、約8重量パーセント〜約12重量パーセント、約10重量パーセント〜約20重量パーセント、約7重量パーセント〜約15重量パーセント、約5重量パーセント〜約15重量パーセント又は約5重量パーセント〜約12重量パーセントのエタノールを含んでなる。
もう1つの態様において、本発明の製薬学的組成物は約10重量パーセント〜約60重量パーセントの溶媒を含んでなる。例えば、ニモジピン組成物は約10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00又は約60.00重量パーセント又はいずれかの中間量の溶媒を含んでなる。もう1つの態様において、ニモジピン組成物は約10重量パーセント〜約60重量パーセント、約10重量パーセント〜約50重量パーセント、約10重量パーセント〜約40重量パーセント、約10重量パーセント〜約30重量パーセント、約20重量パーセント〜約60重量パーセント、約20重量パーセント〜約50重量パーセント、約20重量パーセント〜約40重量パーセント、約30重量パーセント〜約60重量パーセント、約30重量パーセント〜約50重量パーセント又は約40重量パーセント〜約60重量パーセントの溶媒を含んでなる。溶媒のパーセントは組成物中に存在するすべての溶媒(例えばCremophor(R)EL及びポリエチレングリコール)の総量により計算され、そして前記のアルコールを包含しない。
もう1つの態様において、本発明の製薬学的組成物は約20重量パーセント〜約60重量パーセントの水を含んでなる。例えばニモジピン組成物は約20.00、25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00又は約60.00重量パーセント又はいずれかの中間量の水を含んでなる。もう1つの態様において、ニモジピン組成物は約20重量パーセント〜約60重量パーセント、約20重量パーセント〜約50重量パーセント、約20重量パーセント〜約40重量パーセント、約20重量パーセント〜約30重量パーセント、約30重量パーセント〜約60重量パーセント、約30重量パーセント〜約50重量パーセント、約30重量パーセント〜約40重量パーセント、約40重量パーセント〜約60重量パーセント、約40重量パーセント〜約50重量パーセント、約50重量パーセント〜約60重量パーセント、約20重量パーセント〜約25重量パーセント、約25重量パーセント〜約30重量パーセント、約30重量パーセント〜約35重量パーセント又は約35重量パーセント〜約40重量パーセントの水を含んでなる。
もう1つの態様において、ニモジピンの製薬学的組成物はそのニモジピンの濃度が少なくとも約5mg/mLであるニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる。特別の態様において、アルコールはエタノールである。もう1つの特別の態様において、溶媒は、Cremophor(R)ブランドの非イオン界面活性剤のような非イオン界面活性剤である。もう1つの特別の態様において、溶媒はCremophor(R)ELである。
もう1つの態様において、ニモジピンの製薬学的組成物はそのニモジピン濃度が約5mg/mL〜約20mg/mLである、ニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる。
もう1つの態様において、本発明の組成物は更に、バッファー系を含んでなる。例えばクエン酸バッファーはpH条件を維持そして/又は調整するために使用することができる。
本発明の製薬学的組成物は、口腔内又は鼻腔内(例えば、鼻−胃)チューブによる投与に適する粘度を有する。更に特には、鼻−胃チューブによるニモジピン組成物の投与を可能にするために、組成物の粘度はこのような流れを許すのに十分に低くなければならない。これは、本明細書に記載の組成物中に示された成分の改善された組み合わせ物及びそれらの相対的比率により達成される。本発明は本明細書に記載の投与方法に適した粘度の特徴をもつような組成物を包含する。
もう1つの態様において、本発明は、容易に投薬可能な容器中に調製されるニモジピンの製薬学的組成物を提供する。容易に投薬できる容器は2つの役割を果たすことができ、第1に、それが製造と投与工程の間の組成物の貯蔵包装物として働くことができ、そして第2に、それはまた、治療を要する患者に対して組成物を投与するために使用することができる。このような投与は例えば、静脈内、口腔内又は鼻腔内投与により実施することができる。例えば、薬剤投与制御に使用される幾つかの自動化薬剤投与システム(例えばPyxis MedStation(R))は容易に投薬可能な容器を使用する。該容易に投薬可能な容器は例えば口腔内又は鼻腔内(例えば鼻−胃)チューブによる製薬学的組成物の投与のために使用することができる。もう1つの態様において、容易に投薬可能な容
器には口腔内又は鼻腔内(例えば鼻−胃)チューブ中にその内容物を直接投与するための手段を備えることができる。もう1つの態様において、容易に投薬可能な容器は1種又は複数の自動化薬剤投薬システム中に使用に相容性であることができる。
器には口腔内又は鼻腔内(例えば鼻−胃)チューブ中にその内容物を直接投与するための手段を備えることができる。もう1つの態様において、容易に投薬可能な容器は1種又は複数の自動化薬剤投薬システム中に使用に相容性であることができる。
本発明のニモジピン組成物はまた、他の経口投与法(例えば液体充填カプセル、エリキシル又はシロップ)のような、治療を要する哺乳動物に対する液体の他の投与法に適する。
もう1つの態様において、本発明は1回使用分容器中に包装された、約5〜15mLの組成物容量を伴う60mgのニモジピン用量を提供する。もう1つの態様において、該60mgの用量は液体組成物中に完全に溶解される。もう1つの態様において、該1回使用分容器は例えば、12.00mL以下、10.00mL以下、9.00mL以下、8.00mL以下、7.00mL以下、6.00mL以下又は5.00mL以下、のような15.00mL以下のニモジピン組成物を含んでなる。例えば組成物の総容量は約3.00mL、4.00mL、5.00mL、6.00mL、7.00mL、8.00mL、9.00mL、10.00mL、11.00mL、12.00mL、13.00mL、14.00mL、15.00mL又はいずれかの中間量であってもよく、そこで可溶化ニモジピンの総量は約60.00mgである。
もう1つの態様において、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる医薬を提供する。
もう1つの態様において、本発明のニモジピンの組成物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、それらに限定はされない、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症、のような1種又は複数の状態を罹患する哺乳動物を処置する方法が提供される。もう1つの態様において、該哺乳動物はヒトである。
本発明の1回投与剤形は約10.00mg〜約120.0mg、約20.0mg〜90.00mg又は約30.00mg〜約60.00mgの量のニモジピンの溶液を含んでなることができる。本発明のもう1つの態様において、ニモジピンを含んでなる製薬学的組成物は、約10.00mg〜約120.00mg、約10.00mg〜約90.00mg、約20.00mg〜約60.00mg又は約30.00mg〜約60.00mgの量で、例えば約30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00又は60.00mg又はそのいずれかの中間量で、必要に応じて口腔内又は鼻腔内チューブにより投与される。用量は1回で又は分割液体用量で投与することができる。投与は21日以上まで、4時間毎に約60mgニモジピン(約5〜15mLの組成物容量)の1回投与のような、数回の定期的間隔をあける複数回投与を包含することができる。
本発明のニモジピン組成物は更に、通常は賦形剤とは考えられず、そしてこれも生物学的に有効であってもよい他の成分を含んでなることができる。例えば本発明のニモジピン組成物は1種又は複数の更なる有効な製薬学的成分(API)を含んでなることができる。あるいはまた、本発明のニモジピン組成物は1種又は複数のこのような更なるAPIと同時投与することができる。
本発明の液体ニモジピン組成物は更に、限定されないサッカリン、蔗糖又はスクラロースのような当該技術分野で知られた1種又は複数の甘味剤を含んでなることができる。
本発明を実施するために必須ではないが、本発明のニモジピン組成物はまた、場合により抗微生物剤を含んでなることができる。例えば本発明の組成物は二ナトリウムエデテー
ト、メタビスルフェート又は、ベンジルアルコールのような保存剤、あるいは微生物の増殖を遅らせるためのシステイン又はその塩のような抗酸化剤を含んでなることができる。
ト、メタビスルフェート又は、ベンジルアルコールのような保存剤、あるいは微生物の増殖を遅らせるためのシステイン又はその塩のような抗酸化剤を含んでなることができる。
もう1つの態様は、ニモジピンの水溶液を含んでなり、そして更に制菌剤、殺菌剤、保存剤又は抗酸化剤を含んでなる、鼻腔内又は口腔内投与のための滅菌製薬学的組成物を包含する。ニモジピン含有組成物は滅菌製薬学的組成物として提供又は投与することができる。例えば、ニモジピン含有組成物は微生物を実質的に含まずに投与される。滅菌製薬学的組成物の調製は当業者に周知である。滅菌ニモジピン含有組成物は、例えば最終生成物の滅菌又は無菌製造のような従来の方法を使用して調製することができる。もう1つの態様において、本発明の滅菌組成物は現在利用可能なニモジピン組成物よりも、開封後、長期間微生物を実質的に含まない。
本発明の水性組成物は澄明で、透明でそして滅菌性であることができるかあるいは、限外濾過のような従来の、定常法により容易に殺菌することができる。更に、本発明の幾つかの組成物は、異なる温度及びpH条件(約pH5〜7)の範囲を包含する広範な環境条件にわたり化学的そして物理的双方で安定である。
本発明の組成物は、一定の研究期間にわたり、室温で、例えば約5%以下又は約3%以下のニモジピン効力の喪失のような、実質的なニモジピン分解を示さない。化学的安定性は、ニモジピンの貯蔵寿命、適当な貯蔵条件、許容できる投与環境、生物学的相容性及び有効度を包含する、ニモジピン組成物の重要な特徴に影響を与える可能性がある。化学的安定性は、当該技術分野で周知の方法を使用して測定することができる。例えば有効成分及び賦形剤双方に対するストレスの研究から得られる分解情報(例えば酸及び塩基加水分解、熱分解、光分解並びに酸化の生成物)を検出するためのアッセイは多数である。化学的安定性を測定するために使用することができる方法の1例は逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)である。
あるいはまた、ニモジピン分解はニモジピン分解物濃度を測定することにより測定することができる。幾つかの態様において、組成物は、一定の研究期間中、ニモジピン分解物濃度の、例えば約0.05%以下、約0.1%以下又は約0.2%以下の増加のような、ニモジピン分解物の実質的増加示さない。もう1つの態様において、その分解物の特定の効力試験が実施されない限り、どの分解物もハーモナイゼイション国際会議(international Conference on Hamonization)(ICH)指針を超えない(ICH書類Q3Bを参照されたい)。
1つの態様において、液体組成物は、冷蔵保存されると、少なくとも約6カ月の期間中、実質的なニモジピンの分解を認めない。もう1つの態様において、組成物は、冷蔵保存されると、少なくとも約1年間、実質的なニモジピンの分解を認めない。もう1つの態様において、組成物は、室温以下で保存されると、少なくとも約6カ月、少なくとも約1年又は少なくとも約2年間実質的なニモジピンの分解を認めない。
本発明の組成物は好ましくは、約5.0〜約7.0の間のような生理学的に中性のpHをもつ。ニモジピン含有組成物のpHは、例えば塩基又はその塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のようなアルカリの添加により、必要に応じて調整することができる。あるいはまた、塩酸、クエン酸等のような酸又はその塩を、組成物のpHを調整するために使用することができる。
幾つかの態様において、本発明の組成物の安定性はpHに感受性である。幾つかの組成物において、ニモジピン含有組成物は約5.0〜6.0、約6.0〜7.0、約5.5〜6.5、約5.0〜6.5、約5.5〜7.0又は約6.5〜7.0のpHでより大きい
安定性を有する。組成物のpHは所望のpHを得るために製薬学的に許容できる酸又は塩基で調整することができる。幾つかの態様において、特定のpHは組成物の安定性又は微生物増殖に影響を与えることができる。
安定性を有する。組成物のpHは所望のpHを得るために製薬学的に許容できる酸又は塩基で調整することができる。幾つかの態様において、特定のpHは組成物の安定性又は微生物増殖に影響を与えることができる。
本発明の組成物は所望のニモジピン濃度を有し、そして患者に対する直接投与の準備ができた剤形で提供することができる。あるいはまた、組成物は投与前に、例えば水又は注射液による希釈を必要とする濃厚剤形で提供することができる。
本発明の組成物は例えばニモジピン、アルコール、溶媒及び水を混合することにより形成することができる。組成物の成分を混合する幾つかの方法が推定され、これらの幾つかは以下に説明される。アルコール及び溶媒を生の成分として又は水中で組成物中に混合することができる。ニモジピンを少なくとも1種又は複数の生の成分あるいは少なくとも1種又は複数の水中成分中に混合することができる。ニモジピンを水中の少なくとも1種又は複数の成分と混合し、次に(1)少なくとも1種又は複数の生の成分あるいは(2)水中で混合された少なくとも1種又は複数の成分、のいずれかと組み合わせることができる。もう1つの態様において、成分を一緒に混合し、混合しながら水を添加し、次にニモジピンを混合しながら添加し、そして最後に、場合により更なる水を添加して混合物の容量を増加する。もう1つの態様において、水中の成分を一緒に混合し、ニモジピンを混合しながら添加し、そして最後に、場合により更なる水を添加して混合物容量を増加する。幾つかの態様において、ニモジピンを最後に添加する。
本発明の組成物中に使用される水は好ましくは、ヒトを包含する哺乳動物の注射に適する。水は適切な政府及び/又は医療産業の基準を満たさなければならない。
混合は当該技術分野で知られたいずれの種々の方法によって実施してもよい。
組成物は殺菌性を維持するのに適するいずれの容器中にも提供され、調製され、貯蔵され又は運搬されることができる。容器は、例えば貫通可能な又は取り外し可能なシールのような水性組成物を投薬する手段を取り入れることができる。組成物は例えば、シリンジによる抜き取りにより自動化医薬投与システム中に充填することにより、又は患者への投与のための装置(例えばシリンジ又は機械)中に直接組成物を注入することにより、投薬することができる。殺菌製薬学的組成物を提供し、調製し、貯蔵し、運搬しそして投薬する他の手段は当業者に知られている。
本発明の組成物中のニモジピン、アルコール、溶媒及び種々の他の成分の代表的量又は量の範囲は、本発明の説明及びその種々の態様中に提供されていることに注目される。しかし、使用される成分の正確な量は本発明を実施するために重要ではないことは当業者に認められるであろう。むしろ、本発明の説明中のいずれかの成分に明記された量は単なる近似値である。更に、その成分の量を説明するために、本明細書で用語「約」及び/又は「ほぼ」が使用されない時ですら、特定の成分のほぼ同量を含有する組成物を使用することができる。
[実施例]
[実施例]
ニモジピン組成物
ニモジピン組成物を以下に従って調製した:
1.1リットルの10mMのクエン酸バッファーをpH7.0で調製した。2.0グラムの無水クエン酸を1リットルの蒸留水に添加し、撹拌し、完全に溶解した。pHを水酸化ナトリウムの5Nの溶液で7.0に調整した。
2.1リットルの40パーセント(v/v)エタノール(10mMのクエン酸バッファー
中)を、エタノール(400mL)を工程1からの10mMのクエン酸バッファー(600mL)と混合することにより調製した。
3.1リットルバッチの組成物を調製するために、Cremophor(R)(30パーセントw/w、300グラム)を工程2からの40パーセントエタノール/クエン酸バッファー(69パーセントw/w、690グラム)溶液に添加した。次に容器の蓋をし、10〜20分間撹拌することにより十分に混合した。
4.10mgのスクラロースを工程3からの溶液に添加した。次に容器の蓋をして、完全に溶解するまで撹拌した。
5.10グラムのニモジピン粉末を工程4からの溶液に添加した。完全に溶解するまで容器を高速撹拌により混合した。容器をシールし、アルミニウムフォイルで蓋をして光線を遮蔽した。
6.溶液を何か不溶性物質につき視覚検査した。
ニモジピン組成物を以下に従って調製した:
1.1リットルの10mMのクエン酸バッファーをpH7.0で調製した。2.0グラムの無水クエン酸を1リットルの蒸留水に添加し、撹拌し、完全に溶解した。pHを水酸化ナトリウムの5Nの溶液で7.0に調整した。
2.1リットルの40パーセント(v/v)エタノール(10mMのクエン酸バッファー
中)を、エタノール(400mL)を工程1からの10mMのクエン酸バッファー(600mL)と混合することにより調製した。
3.1リットルバッチの組成物を調製するために、Cremophor(R)(30パーセントw/w、300グラム)を工程2からの40パーセントエタノール/クエン酸バッファー(69パーセントw/w、690グラム)溶液に添加した。次に容器の蓋をし、10〜20分間撹拌することにより十分に混合した。
4.10mgのスクラロースを工程3からの溶液に添加した。次に容器の蓋をして、完全に溶解するまで撹拌した。
5.10グラムのニモジピン粉末を工程4からの溶液に添加した。完全に溶解するまで容器を高速撹拌により混合した。容器をシールし、アルミニウムフォイルで蓋をして光線を遮蔽した。
6.溶液を何か不溶性物質につき視覚検査した。
ニモジピン組成物は光線から遮蔽されてシール容器中に貯蔵された。組成物は室温で(22度C)安定である。表1は組成物の説明を包含する。
ニモジピン組成物の安定性
ニモジピンの化学的安定性を表2に記載の組成物においてHPLCにより40及び60度Cで測定した。
ニモジピンの化学的安定性を表2に記載の組成物においてHPLCにより40及び60度Cで測定した。
図1及び2はそれぞれ、40及び60度Cにおける表2に記載の組成物中のニモジピンの化学的安定性を示す。これらの図は4週間にわたり5、6及び7のpHを有する組成物で得られたデータを示す。すべての例において、ニモジピンの安定性は99パーセントを超えることが示された。その後のデータもまた、8週間にわたり得た。8週間のデータも60度C、pH=7におけるニモジピンの99パーセントを超える安定性を示す。
ニモジピンの溶解度の研究
ニモジピンの水中溶解度に対する幾つかのアルコール及び溶媒濃度の効果を研究した。ニモジピンの平衡溶解度を以下の溶液により室温で試験した:
1.10mM、pH6.8のクエン酸バッファー中の種々の%(v/v)のエタノール、2.10mM、pH6.8のクエン酸バッファー中の種々の%(w/w)のCremophor(R)EL、
3.10mM、pH6.8のクエン酸バッファー中の30%(w/w)Cremophor(R)ELを含む種々の%(v/v)のエタノール、
4.30%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)の種々の%(w/w)のプロピレングリコール(PG)、
5.20%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)の種々の%(w/w)のプロピレングリコール(PG)、
6.20%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)中の種々の%(w/w)のPEG 400、
7.30%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)中の種々の%(w/w)のPEG 400、
8.30%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)中の種々の%(w/w)の1:1(w/w)のPG/PEG400の混合物。
ニモジピンの水中溶解度に対する幾つかのアルコール及び溶媒濃度の効果を研究した。ニモジピンの平衡溶解度を以下の溶液により室温で試験した:
1.10mM、pH6.8のクエン酸バッファー中の種々の%(v/v)のエタノール、2.10mM、pH6.8のクエン酸バッファー中の種々の%(w/w)のCremophor(R)EL、
3.10mM、pH6.8のクエン酸バッファー中の30%(w/w)Cremophor(R)ELを含む種々の%(v/v)のエタノール、
4.30%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)の種々の%(w/w)のプロピレングリコール(PG)、
5.20%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)の種々の%(w/w)のプロピレングリコール(PG)、
6.20%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)中の種々の%(w/w)のPEG 400、
7.30%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)中の種々の%(w/w)のPEG 400、
8.30%Cremophor(R)EL及び10%エタノールの溶液(pH6.8のクエン酸バッファー中)中の種々の%(w/w)の1:1(w/w)のPG/PEG400の混合物。
前記の溶液を、その容量パーセントのエタノールがクエン酸バッファーと混合された溶液1を除いて重量により調製した。
前記の溶液中のニモジピンの溶解度を、過剰量のニモジピンを使用しそして、室温で24時間の一定の撹拌により試験し、次に10K rpmで5分間遠心分離した。各サンプルの15〜20μlの上澄みを、HPLC分析用のバイアル中に移し、水で希釈した。各サンプルの濃度を各サンプル溶液の標準曲線及び希釈因子に基づいてHPLCにより決定した。図3〜7は種々のアルコール/溶媒/水混合物中のニモジピンの溶解度を示す。
高いエタノール濃度(約20重量パーセント以上)を有する液体ニモジピン組成物に対する本発明の利点を示すために、図3は50重量パーセントまでのエタノールを含んでなる組成物による溶解度のデータを提供する。図3は変動する量の賦形剤を伴うCremophor(R)EL、エタノール及びエタノール/Cremophor(R)ELの幾つかの水性混合物を示す。例えば、図3における黒丸のデータは、0〜30パーセントの増加する重量パーセントの賦形剤(Cremophor(R)EL)を伴うCremophor(R)ELの水性混合物を表し、黒三角形のデータは、0〜50パーセントの増加する重量パーセントの賦形剤(エタノール)を伴うエタノールの水性混合物を表し、そして黒菱形のデータは0〜50パーセントの増加する重量パーセントの賦形剤(エタノール)を伴う、エタノール及び30重量パーセントのCremophor(R)ELの水性混合物を表す。
図4は変動する量のプロピレングリコールを伴う、エタノール、Cremophor(R)EL及びプロピレングリコールの本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば、図4の黒丸のデータは10〜30パーセントの増加する重量パーセントのプロピレングリコールを伴う10%エタノール、20%Cremophor(R)EL及びプロピレングリコールの水性混合物を表し、他方黒三角形のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのプロピレングリコールを伴う10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及びプロピレングリコールの水性混合物を表す。
図5は、変動する量のPEG 400を伴う、エタノール、Cremophor(R)
EL及びPEG 400の、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば図5における、黒丸のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのPEG 400を伴う10%エタノール、20%Cremophor(R)EL及びPEG 400の水性混合物を表し、他方、黒三角形のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのPEG 400を伴う10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及びPEG 400の水性混合物を表す。
EL及びPEG 400の、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば図5における、黒丸のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのPEG 400を伴う10%エタノール、20%Cremophor(R)EL及びPEG 400の水性混合物を表し、他方、黒三角形のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのPEG 400を伴う10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及びPEG 400の水性混合物を表す。
図6は、変動する量の1:1のプロピレングリコール:PEG 400を伴う、エタノール、Cremophor(R)EL及び1:1のプロピレングリコール:PEG 400の、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば、図6における、黒丸のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントの1:1のプロピレングリコール:PEG 400を伴う、10%エタノール、20%Cremophor(R)EL及び1:1のプロピレングリコール:PEG 400の水性混合物を表し、他方、黒三角形のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントの1:1のプロピレングリコール:PEG 400を伴う、10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及び1:1のプロピレングリコール:PEG 400の水性混合物を表す。
図7は変動する量の10%エタノール及び30%Cremophor(R)EL中のPEG 400、プロピレングリコール、1:1のプロピレングリコール:PEG 400及びエタノールの、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば図7における、黒丸のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのPEG 400を伴う、10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及びPEG 400の水性混合物を表し、黒三角形のデータは、10〜30パーセントの増加する重量パーセントのプロピレングリコールを伴う、10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及びプロピレングリコールの水性混合物を表し、黒菱形のデータは10〜30パーセントの増加する重量パーセントの1:1のプロピレングリコール:PEG 400を伴う、10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及び1:1のプロピレングリコール:PEG 400の水性混合物を表し、そして黒正方形のデータは10〜30パーセントの増加する重量パーセントのエタノールを伴う、10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及び更なるエタノールの水性混合物(20〜40パーセントの総エタノール)を表す。図7に示されるデータに基づき、10%エタノール、30%Cremophor(R)EL及び30%PEG 400を含んでなる組成物は、30%エタノール及び30%Cremophor(R)ELを含んでなる組成物に匹敵するニモジピンの溶解度を示す。この調合物は約14mg/mLのニモジピン溶解度を維持しながら、1/3のみのエタノール濃度を含んでなる。
HPLC法の説明
HPLCシステム:
2ポンプモジュール(Waters Alliance 2690)
2波長検出計(Waters Alliance 2487)
エンパワー制御及び集積ソフトウエア
カラム:
Bischoff,Symmetry(R)C18H,5μm 3.0×150mm
検出:
チャンネル1:237nm
チャンネル2:355nm
注入量:10μL
カラムオーブン:30℃
ループ洗浄物:アセトニトリル/水 1/1(V/V)
自動サンプル採取装置の温度:5℃
移動相A:0.1%のTFAを含む水
移動相B:0.1%のTFAを含むアセトニトリル
流量:1.0mL/分
勾配プログラム: 時間(分) 流量 %A %B
0.00 1.00 70 30
7.00 1.00 10 90
7.50 1.00 70 30
15.00 1.00 70 30
16.00 0.00 100 0
20 0.00 100 0
HPLCシステム:
2ポンプモジュール(Waters Alliance 2690)
2波長検出計(Waters Alliance 2487)
エンパワー制御及び集積ソフトウエア
カラム:
Bischoff,Symmetry(R)C18H,5μm 3.0×150mm
検出:
チャンネル1:237nm
チャンネル2:355nm
注入量:10μL
カラムオーブン:30℃
ループ洗浄物:アセトニトリル/水 1/1(V/V)
自動サンプル採取装置の温度:5℃
移動相A:0.1%のTFAを含む水
移動相B:0.1%のTFAを含むアセトニトリル
流量:1.0mL/分
勾配プログラム: 時間(分) 流量 %A %B
0.00 1.00 70 30
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7.50 1.00 70 30
15.00 1.00 70 30
16.00 0.00 100 0
20 0.00 100 0
Claims (15)
- アルコールがエタノールを含む場合には、製薬学的組成物のエタノール濃度が約15重量%未満であることを条件とする、
(a)ニモジピン、
(b)アルコール及び
(c)溶媒
を含んでなる液体製薬学的組成物。 - アルコールがエタノールを含んでなる、請求項1の液体製薬学的組成物。
- 溶媒が非イオン界面活性剤を含んでなる、請求項1の液体製薬学的組成物。
- 更に水を含んでなる、請求項1の液体製薬学的組成物。
- ニモジピンの濃度が少なくとも約8mg/mLである、請求項1の液体製薬学的組成物。
- ニモジピンの濃度が少なくとも約10mg/mLである、請求項1の液体製薬学的組成物。
- ニモジピンの濃度が約10mg/mL〜約20mg/mLである、請求項1の液体製薬学的組成物。
- ニモジピンの量が約60mgである、請求項1の液体製薬学的組成物。
- 組成物の容量が約5mL〜約12mLである、請求項8の液体製薬学的組成物。
- 組成物の容量が約5mL〜約10mLである、請求項8の液体製薬学的組成物。
- 組成物の容量が約5mL〜約7mLである、請求項8の液体製薬学的組成物。
- 組成物の容量が約5mLである、請求項8の液体製薬学的組成物。
- 組成物が自動化医薬投与システムに適した投薬の容易な容器中で調製される、請求項1の液体製薬学的組成物。
- 投薬の容易な容器が鼻腔内投与のための鼻−胃チューブと相容性である、請求項13の液体製薬学的組成物。
- 請求項1の液体製薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、限定はされないが、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症のような1種又は複数の状態を罹患している哺乳動物を処置する方法。
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