DE4129309A1

DE4129309A1 - Alkyllactamhaltige wirkstoff-formulierungen

Info

Publication number: DE4129309A1
Application number: DE19914129309
Authority: DE
Inventors: Guenther Dr Penners; V Gehr Joerg Dr Dr Petersen; Peter Dr Serno
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1991-09-03
Filing date: 1991-09-03
Publication date: 1993-03-04

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Alkyllactamen als Hilfsstoff bei der Formulierung von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen mit ausgeprägter Kristallisationstendenz zu kristallisationsstabilen Darreichungsformen zwecks Erhöhung der Bioverfügbar keit.

Die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes wird stark durch seine Löslichkeit bestimmt. In der Regel kann ein Wirk stoff nur in gelöster Form seine physiologische Wirkung entfalten. Deshalb treten bei hydrophoben, schwer lös lichen Wirkstoffen oft Schwierigkeiten bei der Bereit stellung wirksamer Mittel zur Verabreichung auf.

Durch unterschiedliche Formulierungsoptionen, die ent weder die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes, oder aber die Lösegeschwindigkeit verbessern, versucht man die Bioverfügbarkeit hydrophober Wirkstoffe zu verbessern. So wird in z. B. US 44 12 986 durch die Herstellung amorpher Wirkstoff-Copräzipitate mit wasserkompatiblen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon die Löslichkeit der Wirksubstanz wesentlich erhöht, weil der Wirkstoff nach Lösung des Copräzipitates über längere Zeit in über sättigter Form vorliegt. Auch werden flüssige Formu lierungen, die Trägermedien wie Ethanol, Polyethylengly col, Öle oder ähnlichen Vehikel enthalten, zur Erhöhung der Löslichkeit eingesetzt.

Ein Ansatz, die Lösegeschwindigkeit eines Wirkstoffes und somit seine Bioverfügbarkeit zu erhöhen, ist die Vergrößerung seiner spezifischen Oberfläche durch Redu zierung der Teilchengröße. Hierbei können spezielle Mahltechniken (Sand- oder Perlmahlung) eingesetzt wer den, die eine Reduzierung der Teilchengröße auf Werte bis zu 0,4 µm zulassen.

Als Alternative zur Perlmahlung wird seit einiger Zeit die Herstellung kolloidaler Dispersionen mittels Fällung aus organischen Wirkstofflösungen diskutiert. Durch Fäl lung lassen sich im Prinzip, ohne den für Perlmahlung notwendigen Energieeintrag, wäßrige Dispersionen (sgn. Hydrosole) erzeugen, deren Teilchengröße (< 0,1 µ) noch um einiges unterhalb des für Perlmahlung typischen Größenbereiches liegt. So beschreiben z. B. M. List, in seiner 1987 an der Universität Basel unter dem Titel "Hydrosole, eine intravenöse Arzneiform zur Herstellung von Injektionen und Infusionen in Wasser schwer lösli cher Wirkstoffe" erschienenen Inauguraldissertation und DE-Al 37 42 473 die Herstellung kolloidaler, intravenös applizierbarer Dispersionen, sogenannter Hydrosole. Die Herstellung erfolgt durch das Vermischen einer Lösung eines im Wasser schwerlöslichen Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel mit einer wäßrigen Vorlage, wobei sowohl die organische als auch die wäßrige Phase Stabilisatoren bzw. andere Additive enthalten kann. US 48 26 689 beschreibt die Herstellung monodisperser kolloidaler Dispersionen durch die dosier te Zugabe einer wäßrigen Stabilisatorlösung zu einer Lösung des Wirkstoffes in einer organischen Phase, wobei die Herstellungsbedingungen wie Ansatzvolumen, Tempera tur, Rühr- und Dosiergeschwindigkeit stark die Qualität der Dispersion bestimmten.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Formulierungs prinzipien sind jedoch mit Nachteilen behaftet. Copräzi pitate ergeben zwar nach Auflösung in Wasser eine über sättigte Wirkstofflösung, der Übersättigungsgrad ist jedoch in den meisten Fällen relativ gering. Außerdem können die übersättigten Lösungen im Laufe der Zeit wieder auskristallisieren, wodurch die erreichbare Bio verfügbarkeit gering ist, und zwischen einzelnen Per sonen, einzelnen Patiententypen und auch bei gleichen Einzelpersonen zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Therapieverlauf starke Schwankungen auftreten können.

Auch bei flüssigen, lösemittelhaltigen Formulierungen hydrophober Wirkstoffe stellen die Kristallisation des Wirkstoffes nach Einbringen in ein wäßriges Medium, und die damit verbundenen intra- bzw. interindividuellen Schwankungen in den Bioverfügbarkeitsspiegeln ein Pro blem dar. Außerdem führt Verdampfung des Lösemittels bei flüssigen Formulierungen in Kapseln oder anderen Dar reichungsformen oft zur Entwicklung eines Wirkstoff niederschlages, wodurch die Lagerstabilität der Formu lierung beeinträchtigt wird.

Die Herstellung von kolloidalen Wirkstoffdispersionen durch Mahlverfahren ist sehr aufwendig und energie intensiv. Außerdem sind Teilchengrößen im Bereich 0,1 µm oder kleiner mit einem solchen Verfahren nicht zu erzie len.

Kritisch bei der Herstellung kolloidaler Dispersionen schwer löslicher Wirkstoffe durch Fällung aus orga nischer Lösung ist die Konversion der direkt nach der Fällung amorph vorliegenden Teilchen in die thermodyna misch stabilere kristalline Phase. In US 48 26 689 wird durch Kontrolle der Fällbedingungen der Wirkstoff über einige Zeit in diesem amorphen, metastabilen Zustand stabilisiert. Jedoch wird in dieser Patentschrift aus drücklich auf die Notwendigkeit der Abtrennung des Fäll produktes aus dem Dispersionsmedium und nachträglicher Trocknung zur Vermeidung von Rekristallisation der amor phen Wirkstoffteilchen hingewiesen. Zur Herstellung ei nes mit Hinblick auf die Teilchengröße stabilen Hydro sols muß das Lösemittel nach der Fällung entfernt wer den. Aus der 1990 an der Universität Basel erschienenen Inauguraldissertation von P. Gaßmann mit dem Titel "Her stellung und Stabilisierung von Hydrosolen zur intrave nösen Applikation" geht hervor, daß bei der Herstellung von Hydrosolen aus Wirkstoffen aus ein und der selben Substanzklasse die Stabilität stark von den struktu rellen und physikochemischen Merkmalen der einzelnen Substanzen abhängt. So wiesen Versuche mit den Dihy dropyridinen Darodipin und Isradipin aus, daß Hydrosole aus Daradipin bis zu 20 mal instabiler sind als ver gleichbare Hydrosole aus Isradipin.

Aus den Stand der Technik geht hervor, daß die Bereit stellung von Formulierungen schwer löslicher Wirkstoffe mit ausgeprägter Kristallisationstendenz, die sich durch gute Bioverfügbarkeit und relativ geringen Schwankungen in den Bioverfügbarkeitsspiegeln auszeichnen auf der Basis der verfügbaren Formulierungsprinzipien, und dabei verwendeten Formulierungshilfsstoffen nur schwer zu er reichen ist.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von wasser unlöslichen Alkyllactamen als Formulierungshilfsstoff bei der Bereitstellung oral oder parenteral applizier barer Darreichungsformen für schwer lösliche Wirkstoffe mit ausgeprägter Kristallisationstendenz. Diese Alkyl lactamhaltigen Formulierungen zeichnen sich im Vergleich zu gängigen pharmazeutischen Zubereitungen solcher Wirk stoffe durch bessere Formulierungs- und Applikationsei genschaften aus bzw. weisen eine höhere Bioverfügbarkeit auf.

Es wurde gefunden, daß Alkyllactame für viele hydro phobe, in gängigen Lösemitteln schwer lösliche Verbin dungen, ein hohes Lösevermögen aufweisen, so daß thera peutische Wirkstoffdosen bei guter Bioverfügbarkeit in kleine Applikationsvolumen untergebracht werden können. Erfindungsgemäße Formulierungen auf der Basis von Alkyl lactamen neigen im Vergleich zu Formulierungen mit her kömmlichen öligen Trägern deutlich weniger zu Kristalli sation und haben dementsprechend eine bessere Biover fügbarkeit. Außerdem lassen sich aus Wirkstofflösungen in Alkyllactamen die unterschiedlichsten Darreichungs formen herstellen, wie z. B. ölige Applikationsformen oder selbstdispergierende Konzentrate. Auch können durch die Dispergierung geeigneter Konzentrate in wäßrige Dispersionsmedien stabile, nicht kristallisierende kolloidale Dispersionen mit hohem Wirkstoffgehalt und mit einer mittleren Teilchengröße weit unter 1 µm, sogenannte Hydrosole hergestellt werden. Bedingt durch den hohen Wirkstoffanteil, ihre Stabilität und die große spezifische Oberfläche der Partikel zeichnen sich die Hydrosole, sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Gabe durch eine hohe Bioverfügbarkeit und geringe Verfügbarkeitsschwankungen aus.

Die erfindungsgemäßen peroralen und parenteralen Formu lierungen enthalten neben der Wirkstoffkomponente (A) eine Alkyllactamkomponente (B) sowie gegebenenfalls ein Tensid (C) und/oder ein mit (A), (B) und (C) mischbares Verdünnungsmittel (D).

Komponente (B) im Sinne der Erfindung sind Alkyllactame der Formel (I)

in welcher
R¹ für eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen darstellt und
m zwischen 3 und 8 liegt.

Besonders bevorzugt sind die als Octylpyrrolidon bzw. Dodecylpyrrolidon bezeichneten Verbindungen mit m = 3, R₂ = H und R₁ = Alkyl mit 8 bzw. 12 Kohlenstoffatomen. Diese Produkte sind z. B. unter dem Handelsnamen "SURFADONE LP 100", bzw. "SURFADONE LP 300" bei der Firma GAF zu beziehen. Ein anderes bevorzugtes Alkyllactam im Sinne der Erfindung ist n-Dodecylcaprolactam, ein Alkyl lactam mit m = 5, R₂ = H und R₁ = Alkyl mit 12 Kohlen stoffatomen. Dieses Produkt wird z. B. unter dem Han delsnamen "AZONE" durch die Firma Nelson Research Corp. vertrieben.

Alkyllactame werden bei der Herstellung von Formulierun gen für den Pflanzenschutzbereich bereits eingesetzt. So ist in die EP-A-391 168 die Verwendung von Alkyl lactamen zur Verhinderung der Kristallisation beim Ausbringen von wäßrigen Spritzbrühen auf Basis spe zieller fungizider Wirkstoffe beschrieben. Auch im pharmazeutischen Bereich wurde der Einsatz von Alkyl lactamen bei der transdermalen Applikation von Wirk stoffen diskutiert (US 49 96 199; US 48 01 586; US 49 92 422; US 48 86 783; "Enhancing effect of pyrrolidone derivatives on transdermal drug delivery I", International Journal of Pharmaceutics, 44(1988) 15-24; R. Vaidyanathan et al in "Transdermal delivery of drugs", (Herausgeber Kydonieus, A.E. und Berner, B.), 2 (1987), 63-83). In Wolany, G.J. M., et al: "Buccal adsorption of Sandostatin (Octreotide) in conscious Beagle Dogs" Proceed. 17th International Symposium of Controlled Release of Bioactive Materials, p. 224-225 wird der Einsatz von Azone als Penetrationsbeschleuniger bei der bukkalen Adsorption beschrieben. Eine andere Studie (Yu, B., et.al: "Influence of Azone on Rectal Absorption of Paracetamol Suppository", Yaoxue Tongbao 25 (1990), 14-15) belegt die resorptionssteigernde Wirkung von Azone bei rektaler Applikation.

Die beschriebenen Anwendungen im pharmazeutischen Be reich beziehen sich ausschließlich auf die penetrations steigerende Wirkung von Alkyllactame bei der transderma len beziehungsweise transmucosalen Verabreichung von Wirkstoffen. Eine kristallisationsretardierende Wirkung der Alkyllactame beziehungsweise die Möglichkeiten ihrer Verwendung zur Herstellung spezieller disperser oder dispergierbarer Applikationsformen wurde nicht erkannt. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Alkyllactame sich außer als Penetrationsbeschleuniger auch als Träger für schwer lösliche pharmazeutische Wirkstoffe mit aus geprägter Kristallisationstendenz eignen, und daß sich mit ihnen die unterschiedlichsten Formulierungsoptionen wie z. B. redispergierbare Wirkstoffkonzentrate oder kolloidale Wirkstoffdispersionen realisieren lassen.

Unter den Tensiden (C) im Sinne der Erfindung werden solche, dem Fachkundigen bekannten ionischen oder nicht ionischen oberflächenaktiven Substanzen verstanden, wie sie im Bereich der pharmazeutischen Technologie, bzw. im kosmetischen Bereich als Formulierungshilfsstoffe eingesetzt werden. Beispiele solcher Tenside sind im Lexikon der Hilfsstoffe (Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Edition Cantor Aulendorf, (1981)) aufgeführt. Besonders geeignete Tenside zur Formulierung alkyl lactamhaltiger Formulierungen im Sinne der Erfindung sind solche, die durch Ethoxylierung von Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäuremonoglyceriden, Fettsäureglycol partialestern, Saccharoseestern und Sorbitanfettsäure estern erhalten werden. Beispiele besonders bevorzugter nicht-ionischer Tenside sind Glycerin-Polyethylengly colricinoleat, daß durch Umsetzung von 1 Mol Ricinusöl mit 35 Mol Ethylenoxid hergestellt wird, und unter der Handelsbezeichnung Cremophor EL vertrieben wird und Cremophor RH 40, ein Glycerin-Polyethylenglycoloxy stearat.

Als Verdünnungsmittel (D) können beispielsweise Ethanol, Propylenglycol, Polyethylenglycole mit unterschiedlichem Molekulargewicht, Glycolfurol und andere flüssige, in der pharmazeutischen Technologie gängigen, in Wasser löslichen organischen Flüssigkeiten verwendet werden.

Alkyllactame lassen sich zur Formulierung einer Vielzahl schwer löslicher Wirkstoffe (A) mit einer Wasserlöslich keit bei Raumtemperatur von < 0,5 g/100 ml speziell < 0,1 g/100 ml einsetzten. Besonders bevorzugte Wirk stoffe sind solche, die Pyridin, Pyrimidin, Dihydropyri din, Amin oder Amidgruppen enthalten. Besonders zur For mulierung mit Alkyllactamen geeignete Wirkstoffe sind Dihydropyridine wie beispielsweise Nimodipin, Nifedipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Darodipin, Isradipin, Felodipin oder ähnliche oder Azole wie beispielsweise Clotrimazol oder Chinolane wie beispielsweise Ciprofloxacin.

Formulierungen im Sinne der Erfindung sind Lösungen, die bezogen auf ein Gew.-Teil Wirkstoff, 0,1 bis 30, vor zugsweise jedoch zwischen 0,5 und 5 Gew.-Teile Alkyl lactam (Komponente B) enthalten. Zudem enthalten die Formulierungen neben Wirkstoff und Alkyllactam in den angegebenen Mengen ein Tensid als oberflächenaktive Substanz. Die Tensidmenge liegt bezogen auf ein Teil Wirkstoff zwischen 0,1 bis 100, vorzugsweise jedoch zwischen 0,5 und 5 Gew.-Teilen. Die Tensidmenge sollte jedoch so groß sein, daß das Konzentrat nach Vermischung mit Wasser spontan eine Emulsion, vorzugsweise jedoch eine kolloidale Dispersion mit Teilchen im Größenbereich 0,01-1 µm ausbildet. Bei der Herstellung der Emulsionen beziehungsweise Dispersionen kann auf den Einsatz von Zerkleinerungsaggregaten wie z. B. Rotor-Stator-Systemen, Ultraschallgeräten und Strahldispergatoren verzichtet werden. Die erfindungsgemäßen Lösungen können als Kon zentrat in flüssiger Form bzw. dosiert in Kapseln, oder aber vordispergiert in ein wäßriges Medium verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1 Gew.-Teil Nimodipin, 3 Gew.-Teile n-Dodecylcaprolactam und 3 Gew.-Teile Cremophor EL werden in 13 Teile Ethanol gelöst. Dieses Konzentrat wird in 180 Gew.-Teile destil liertes Wasser eindispergiert. Bei der Dispergierung wird die Wasserphase vorgelegt, und das Konzentrat unter Rühren zügig zugegeben. Es entsteht eine opaleszente wäßrige Dispersion mit einer Wirkstoffkonzentration von 5 mg/g und einem Gehalt an Ethanol von 6,5 Gew.-%. Die mittels Laserkorrelationsspektroskopie bestimmte mittlere Teilchengröße in der Dispersion beträgt 40 nm.

Als Maß für die Kristallisationstendenz des Wirkstoffes in der wäßrigen Dispersion wurde der Gehalt an kolloi dalem Wirkstoff als Funktion der Zeit bestimmt. Hierbei wurde folgendermaßen vorgegangen: Zu bestimmten Zeit punkten nach Herstellung der Dispersion wurden dem Ansatz Proben entnommen und diese zur Entfernung even tueller kristallisierter Wirkstoffanteile durch 0,45 µm- Filter (Marke Millipore) filtriert. Eine definierte Fil tratmenge wurde in Ethanol gelöst und der Wirkstoffge halt spektrophotometrisch bestimmt. Durch den Bezug des experimentell bestimmten Wirkstoffgehaltes auf den theo retischen Gehalt kann der Anteil an kolloidal vorliegen dem Wirkstoff ermittelt werden.

Der Gehalt an nicht filtrierbaren Wirkstoff als Funk tion der Zeit ist in Abb. 1 grafisch dargestellt. Ein Gehalt an filtrierbarem Wirkstoff von 100% entspricht einer Wirkstoffkonzentration von 5 mg/g.

Vergleichsbeispiel 1

Gemäß Beispiel 1 wird ein wirkstoffhaltiges Konzentrat hergestellt, jedoch das erfindungsgemäße n-Dodecyl caprolactam durch gleiche Gewichtsteile Miglyol 812 er setzt. Der Gehalt an nicht filtrierbarem Wirkstoff als Funktion der Zeit ist in Abb. 1 dargestellt. Im Gegen satz zu der alkyllactamhaltigen Formulierung gemäß Bei spiel 1 nimmt in der Miglyolhaltigen Formulierung der Wirkstoffgehalt nach Filtration als Funktion der Zeit, bedingt durch die Kristallisation des Wirkstoffes stark ab.

Beispiel 2-9

Die in der Tabelle 1 hinsichtlich ihrer Zusammensetzung aufgeführten wäßrigen Wirkstoffdispersionen wurden gemäß der unter Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, durch Vermischung der organischen Phase mit destilliertem Wasser hergestellt. Der angegebene Gehalt an nicht fil trierbaren Wirkstoff wurde nach einer Standzeit von 24 Std. bestimmt und prozentual zum theoretischen Maxi malwert ausgedrückt.

Vergleichsbeispiel 2

Die Dispersion des Vergleichsbeispieles 2 wurde im wesentlichen gemäß dem Beispiel 1 der Offenlegungs schrift DE 37 42 373 A1 hergestellt, Darodipin wurde je doch durch Nimodipin als Wirkstoff aus der Substanz klasse der Dihydropyyridine ersetzt:

In 40 ml Ethanol 96% werden 1 g Ethylcellulose N7 (DOW Chemical) und 0,4 g Nimodipin gelöst. Diese Lösung wird unter starkem Rühren schnell in 200 ml Aqua dest. 20°C gegossen. Im Rotationsverdampfer bei 50°C wird unter vermindertem Druck 5 min Ethanol abgedampft. Gemäß Beispiel 1 wird der Wirkstoffgehalt 24 Std. nach Filtra tion durch 0,45 µm-Filter bestimmt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 21% des theoretischen Maximalgehaltes.

Beispiel 10-17

Die in der Tabelle 2 hinsichtlich ihrer Zusammensetzung aufgeführten wäßrigen Wirkstoffdispersionen wurden gemäß der unter Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, durch Vermischen der organischen Phase mit destilliertem Wasser hergestellt. Der angegebene Gehalt an nicht filtrierbaren Wirkstoff wurde nach einer Standzeit von 24 Std. bestimmt und prozentual zum theoretischen Maxi malwert ausgedrückt.

Beipiel 18-23

Die in der Tabelle 3 hinsichtlich ihrer Zusammensetzung aufgeführten wäßrigen Wirkstoffdispersionen wurden gemäß der unter Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, durch Vermischung der organischen Phase mit destilliertem Wasser hergestellt. Die Größe der Teilchen in den wäß rigen Dispersionen wurde mittels Laserkorrelations spektroskopie bestimmt.

Beispiel 24

1 Gew.-Teil Clotrimazol, 3 Gew.-Teile n-Dodecylcapro lactam und 3 Gew.-Teile Cremophor EL werden in 13 Teile Ethanol gelöst. Dieses Konzentrat wird in 180 Gew.-Teile destilliertes Wasser eindispergiert. Gemäß Beispiel 1 wird der Gehalt an kolloidalem Wirkstoff 24 Stunden nach Herstellung bestimmt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 % des theoretischen Maximalgehaltes.

Beispiel 25

Ein Konzentrat aus 1 Gew.-Teil des Dihydropyridins 1,2,6-trimethyl-4-(trifluormethyl-phenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5, -dicarbonsäuredimethylester, 10 Gew.-Teile n-Dodecylcaprolactam und 10 Gew.-Teile Cremophor EL wurde gemäß Beispiel 1 in 979 Teilen Aqua dest dispergiert. Die kolloidale Dispersion wurde drei Ratten in Dosen von 5 mg/kg Körpergewicht oral verab reicht und die resorbierte Wirkstoffmenge durch zeit abhängige Messung der Wirkstoffkonzentration im Blut serum bestimmt. In einer Vergleichsgrupe wurde 3 Ratten ein Kopräzipitat aus 1 Teil Wirkstoff und 4 Teilen Poly vinylpyrrolidon verabreicht. Die relative Bioverfügbar keit der erfindungsgemäßen Dispersion in Vergleich zum Copräzipitat betrug 230%.

Tabelle 1

Tabelle 2

Tabelle 3

Claims

1. Dispergierbare flüssige Darreichungsform enthaltend
als Komponente A einen schwerlöslichen Wirkstoff,
als Komponente B ein Alkyllactam der Formel (I) in welcher
R₁ für eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt und
m für eine ganze Zahl steht, die zwischen 3 und 8 liegt,
und gegebenenfalls als Komponente C ein Tensid und/oder als Komponente D ein mit den Komponenten A, B und C mischbares Verdünnungsmittel.

2. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Komponente B Alkyllactame der Formel I enthält, in welcher m für 3 oder 5 steht, R₂ für Wasserstoff steht, und
R₁ eine Alkylkette mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.

3. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Komponente A Wirkstoffe aus der Gruppe Dihydropyridine, Azole oder Chinolone enthält.

4. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie auf ein Gewichtsteil Wirkstoff 0,1 bis 30 Gew.-Teile Alkyllactam enthalten.

5. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie auf ein Gewichtsteil Wirkstoff 0,1 bis 100 Gew.-Teile des Tensides der Komponente C enthalten.

6. Verfahren zur Herstellung einer Dispersion, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Ver mischen einer Zubereitung gemäß Anspruch 1 bis 5 mit einer wäßrigen Phase spontan, ohne die Verwen dung von Zerkleinerungsaggregaten bildet.

7. Zubereitungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß sie bei Vermischung mit wäßrigen Medien spontan Emulsionen mit Teilchengrößen zwischen 1 und 1000 µm bilden.

8. Zubereitungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß sie bei Vermischung mit wäßrigen Medien spontan Dispersion mit Teilchengrößen im Bereich 0,01 und 1 µm bilden.

9. Zubereitungen gemäß Anspruch 1 bis 8, dadurch ge kennzeichnet, daß sie in einer oralen Dosierungs form eingekapselt in Weich- oder Hartgelatine vorliegen.