KR101342910B1

KR101342910B1 - Ｎｓａｉｄ의 니트로옥시유도체의 약제학적 제제

Info

Publication number: KR101342910B1
Application number: KR1020087000268A
Authority: KR
Inventors: 울라 가스란데르; 크리스티나 홈베르크
Original assignee: 니콕스 에스. 에이.
Priority date: 2005-07-26
Filing date: 2008-01-04
Publication date: 2013-12-19
Also published as: AU2006274098B2; PL1906938T3; JP5238499B2; NZ564589A; AU2006274098A1; DE602006017701D1; CN101227896B; CN101227896A; ES2354278T3; HK1120414A1; CA2616508C; HRP20110025T1; RU2008104505A; IL188253A0; PT1906938E; CY1112023T1; WO2007012539A3; ATE485033T1; WO2007012539A2; DK1906938T3

Abstract

본발명은 다음을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다:

a) 일반식(I)의 하나 이상의 N0-방출 NSAID;

b) 하나 이상의 계면활성제;

c) 일반식(II): H₂N-(CH₂)_m-(C₆H₄)-COOH, 식 중 m=0-10의 화합물의 유리산 형태, 염, 카르복시산 에스테르 유도체로부터 선택된 카르보닐 스캐빈저 화합물; 및

d) 임의로 오일 또는 반고체 지방 및/또는 단쇄 알콜.

(I)

NSAID, 니트로옥시유도체

Description

ＮＳＡＩＤ의 니트로옥시유도체의 약제학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION OF NITROOXYDERIVATIVES OF NSAIDS}

본발명은 NSAID의 니트로옥시유도체를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제, 및 젤라틴 가교결합 감소를 나타내는 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

통상 N0-방출 NSAID라 축약되는 산화 질소 방출 비-스테로이드성 항염 의약은 최근 우수한 항염 활성 및, 시판되는 NSAIDs보다 좋은 위장관 내약성을 나타내는 것과 같이 향상된 부작용 프로필을 갖는 것으로 확인되었다. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 및 WO 95/30641 참조.

N0-방출 NSAID는 나쁜 수용해도를 갖는 친유성 화합물이다. 이들 화합물의 생물약제학적 문제는 위장관(GIT)로부터의 흡수가 용해 속도에 의해 제한되어, 경구 투여시 낮은 생물학적 이용율이 유도된다는 것이다.

EP 1267832 및 WO 0166087는 하나 이상의 N0-방출 NSAID를 포함하는 에멀젼 예비-농축물 형태의, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 개시하는데; 이 조성물은 캡슐, 음용 앰플 및 도즈 쿠션(dose cushion)과 같은 단일 단위용량 형태로 충전될 수 있다.

개시된 약제학적 제제는 위장관액 또는 물과 같은 수성 매체와의 접촉에 의해 N0-방출 NSAID의 우수한 생물학적 이용율을 제공하는 수-내-오일 에멀젼을 형성한다.

상기에서 보고된 문서에서 기술된 약제학적 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐은 시간 경과 및/또는 가속화 저장 조건(고습도 및/또는 고온) 또는 통상의 포장에서 붕해 및 용해의 지연의 문제가 있다. 상기 제형의 이러한 용해속도 변화는 캡슐 내에 함유된 N0-방출 NSAID의 방출 지연 및, 의약의 생체내 용해 및 생체내 이용율의 변화가능성을 유발한다. 젤라틴 캡슐의 상당히 지연된 붕해 시간은 허용될 수 없는데, 왜냐하면 높은 의약 방출 속도 및 결과적인 활성 성분의 빠른 흡수가 중요하기 때문이고, 이는 N0-방출 NSAID가 통증 및/또는 염증의 처리에 사용되어 빠른 작용이 요구되기 때문이다.

지연된 붕해 및 용해는 가교결합된 캡슐 껍질의 화학적 변형 및 결과적인 물리적 변형에 기인한다. 젤라틴은 딱딱하면서 깨지기 쉽게 되어, 껍질의 파괴 염려가 있다. 또한, 이러한 제형 변화는 캡슐 내에 함유된 N0-방출 NSAID의 방출 지연 및, 의약의 생체내 용해 및 생체내 이용율의 변화가능성을 유발한다.

상기에서 보고된 고려사항들의 결과로서, N0-방출 NSAID를 함유하는 젤라틴 캡슐의 바람직하지 못한 가교결합은 회피되어야만 한다.

Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(6), 493-500(1998)은 젤라틴 캡슐의 변화는 젤라틴 사슬의 가교결합으로 인한 것이라고 생각된다고 보고하였다. 젤라틴 캡슐의 가교결합의 가능한 원인들 중 하나는 캡슐화된 약제학적 제제 내에 서의, 부형제들의 자동-산화에 의해 형성될 수 있거나, 불순물로서 존재할 수 있는 알데히드(글루타르알데히드, 포름알데히드, 글리세르알데히드), 글루코즈, 과산화수소, 벤젠, 설폰산 등과 같은 물질의 존재이다.

문헌에서, 젤라틴 캡슐 가교결합을 방지하는데 효과적인 몇몇 화합물이 보고되어 있다. 이들 저해제는 염산 세미카르바지드, 히드록실아민, 피리딘, 피페리딘, 글리세린 및 p-아미노벤조산을 포함한다. 특히, 아민은 사실 "카르보닐 스캐빈저"로서 작용함으로써 젤라틴 내 가교결합을 방지하는 데 효과적인 것으로 보고되어 있는데, 아민은 알데히드의 농도를 감소시킬 수 있다.

WO2004/010973은 젤라틴 캡슐 내에 밀봉된 충전 물질을 포함하는 약제학적 제형을 기술하는데; 충전 물질은 낮은 용해도의 선택적인 COX-2 저해제, 및 이 제형의 저장에 의한 젤라틴 캡슐의 가교결합을 방지하는데 충분한 양의 1차 또는 2차 아민을 포함한다. 이 문서에 개시된 바람직한 1차 또는 2차 아민 화합물은 예를 들면, 트로메타민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, l-아르기닌, l-라이신, 디에탄올아민, 베네타민, 벤자틴이다.

이 출원은 감소된 젤라틴 가교결합을 갖는 제형을 제공하지만, 활성 성분과 아민제 사이의 화학적 상호작용 및 결과적인 약물의 분해의 문제에 대해서는 언급하고 있지 않다.

WO 03/103582는 친수성 및 친유성 충전물을 함유하는 젤라틴 캡슐의 젤라틴 껍질 내 가교결합을 감소시키기 위한 방법에 관한 것인데, 특히 이 문서는 임의로 캡슐 충전물 내로 및/또는 윤활제 내로 카복시산의 에스테르를 포함시키는 것과 함 께, 캡슐 껍질 내로 유리 아미노산을 포함시킴을 개시한다.

상기 문서에서 언급된 아미노산 중, p-아미노벤조산 또는 그의 염이 언급된다.

본발명은 아미노카르보닐 화합물의 그룹의 "카르보닐 스캐빈저" 중, p-아미노벤조산 또는 그의 에스테르가 활성 성분의 분자의 분해를 유도함 없이 N0-방출 NSAID를 함유한 젤라틴 캡슐의 젤라틴 캡슐 껍질의 가교결합을 저해한다는 예상치 못한 놀라운 발견에 기초한다.

본발명의 목적은 다음을 포함하는 약제학적 조성물이다:

a) 일반식(I)의 하나 이상의 N0-방출 NSAID:

b) 하나 이상의 계면활성제, 바람직하게는 비이온 계면활성제, 여기서 계면활성제: N0-방출 NSAID의 비율은 0.1:1 내지 10:1, 바람직하게는 0.3:1 내지 3:1;

c) 일반식(II)의 화합물의 유리산 형태, 염, 카르복시산 에스테르 유도체로부터 선택된 카르보닐 스캐빈저 화합물

H₂N-(CH₂)_m-(C₆H₄)-COOH

(II)

식 중 m = 0-10, 바람직하게는 m은 0; 바람직하게는 성분 c)는 p-아미노벤조산(PABA), 여기서 그 양은 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 1중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 0.1중량% 내지 0.5중량%;

d) 임의로 오일 또는 반고체 지방 및/또는 단쇄 알콜;

여기서 일반식(I)에서 M은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

;

식 중 X는 스페이서, 즉 산화질소 제공기와 NSAID 사이에 다리를 형성하는 화합물이고, 다음으로부터 선택됨:

i) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO₂ 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C₁-C₁₀ 알킬)-ONO₂ 또는 -O(C₁-C₁₀ 알킬)-ONO₂:로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₂0 알킬렌, 바람직하게는 C₁-C₁₀;

ii) 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₁₀ 알킬 그룹, 바람직하게는 CH₃로 임의로 치환된 C₅-C₇ 시클로알킬렌 그룹;

iii)

식 중 n은 0 내지 20의 정수, 바람직하게는 n은 0 내지 5의 정수; 및

n¹은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 n¹은 1 내지 5의 정수; 단 일반식(I)의 -ONO₂기는 -(CH₂)n¹에 결합되어 있음; 및

iv)

,

식 중

X₂는 -O- 또는 -S-;

n³는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 4, 및

R²는 H 또는 CH₃.

용어 "카르보닐 스캐빈저"는 알데히드와 같은 카르보닐 물질과 공유결합적으로 반응할 수 있는 반조산의 1차 아민 유도체를 말한다.

용어 "계면활성제"는 블록 공중합체와 같이 표면활성인 양친성 화합물로서 정의된다. 본발명에 따른 바람직한 계면활성제는 비이온 계면활성제로서, 예를 들면,폴리에틸린 글리콜(PEG) 사슬을 함유한 것, 특히 폴록사머와 같은 블록 공중합체이다.

적절한 폴록사머의 예는 폴록사머 407(Pluronic F127®); 폴록사머 401(Pluronic L121®); 폴록사머 237(Pluronic F87®); 폴록사머 338(Pluronic F138®); 폴록사머 331(Pluronic L101®); 폴록사머 231(Pluronic L81®); 폴록사머 908로서 공지된 4 관능기 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(Tetronic 908®); 폴록사민 1307(Tetronic 1307®); Polyglycol BM45®로서 공지된 폴록사민 1107 폴리옥시에틸렌 폴리옥시부틸렌 블록 공중합체이다.

이 리스트는 본발명에 따라 사용될 수 있는 계면활성제의 예시로서만 사용되는 의도이고, 어떤 식으로든 본발명에 대한 제한이나 한정으로서 간주되어서는 안된다.

상기에서 기술된 모든 계면활성제는 예를 들면, BASF, Dow Chemicals, 및 Gattefosse로부터 상업적으로 구입가능하다.

본발명의 약제학적 조성물은 연질 및 경질 젤라틴 캡슐을 포함하는 약제학적 제형을 제조하기 위해 적합하다.

용어 "약제학적 제형"은 하나의 단일 캡슐 내에 투여되는, 또는 한 컵의 물 내에 용해되는 활성 성분의 양을 포함하는 단위 용량을 정의하기 위해 사용된다.

본발명의 약제학적 제형에서 사용되는 N0-방출 NSAID의 총량은 바람직하게는 단위 용량당 50-1500 mg 범위이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 이 조성물에서 사용되는 N0-방출 NSAID의 양은 단위 용량당 125-800 mg이다.

단위 용량당 계면활성제의 총량은 12.5-2000 mg, 바람직하게는 100-500 mg의 범위 이내일 수 있다.

또한, 약리학적으로 불활성인 오일 또는 반고체 지방이 충전제 또는 점도 조절제로서 약제학적 조성물에 부가될 수 있다. 충전제는 저용량 화합물에 대해 투약 정확성을 증가시키는데 필요할 수 있다. 점도 조절제는 예를 들면 캡슐 내로 조성물의 충전을 위해 최적 점도로 조정하기 위해 필요할 수 있다. 특히, 캡슐의 고속 액체 충전은 점도 하한에서의 튀김 및 점도 상한에서의 실 형성을 방지하기 위한 범위 내의 점도로 신중한 조정을 요한다. 더욱이, 점도 범위는 펌프가능한 제제를 제공하도록 선택되어야만 한다. 캡슐의 액체 충전에 대표적으로 요구되는 점도 범위는 0.1 내지 25 Pa이다.

만약 부가적인 오일이 약제학적 조성물에 부가된다면, 이 오일은 불활성이고 캡슐 재료와 적합성이 있고, 또한 약제 용도로서 허용가능한 한, 어떠한 오일일 수도 있다. 본업계의 숙련자는 의도하는 목적을 위해 어떤 오일을 선택하는 지를 이해할 것이다. 본발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 오일의 예는 코코넛 오일, 옥수수 오일, 콩 오일, 평지씨 오일, 잇꽃 오일 및 피마자 오일과 같은 식물성 오일이다. 또한, 생선 오일 및 트리글리세라이드와 같은 동물성 오일도 본발명의 목적을 위해 적합하다.

만약 반고체 지방이 약제학적 조성물을 위한 충전제로서 사용된다면, 반고체 지방은 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드, 및 스테아릴 알콜과 같은 지방산 알콜, Gelucires 33/01^®, 39/01^®, 43/01^®, Precirol AT05^®와 같은 글리세릴 팔미토스테아레이트로부터 바람직하게는 선택될 수 있다. Gelucire는 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르, PEG의 모노- 및 디-에스테르 또는 유리 PEG를 혼합시킴으로써 얻어지는 혼합물이다.

본발명에 따라 사용된 용어 "단쇄 알콜"은 1-6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 또는 트리-알콜로서 본명세서에서 정의된다. 본발명에 따라 유용한 그러한 단쇄 알콜의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤이다.

만약 단쇄 알콜이 본발명에 따른 약제학적 조성물에 부가된다면, 용해도는 향상되고 더 적은 양의 계면활성제가 필요하다.

본발명의 바람직한 구체예에서, N0-방출 NSAID은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:

(Ia)

(Ib)

(Ic)

(Id)

(Ie)

(If)

(Ig)

(Ii)

(Ij)

(Ik)

(IL)

(Im)

(In)

(Io)

(Ip)

(Iq)

본발명의 대표적인 조성물은 다음을 포함한다:

a) 일반식(Ia)-(Iq)의 화합물의 그룹으로부터 선택된 N0-방출 NSAID:

b) 블록 공중합체의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 비이온 계면활성제, 여기서 계면활성제: N0-방출 NSAID의 비율은 0.1:1 내지 10:1, 바람직하게는 0.3:1 내지 3:1;

c) 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 1중량%의 양인 p-아미노벤조산(PABA);

d) 임의로 오일 또는 반고체 지방 및/또는 단쇄 알콜.

본발명의 또다른 바람직한 조성물은 다음을 포함한다:

a) 일반식(Ia)의 N0-방출 NSAID:

b) 블록 공중합체의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 비이온 계면활성제, 여기서 계면활성제: 일반식(Ia)의 화합물의 비율은 0.1:1 내지 10:1, 바람직하게는 0.3:1 내지 3:1;

c) 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 1중량%의 양인 p-아미노벤조산(PABA);

d) 임의로 오일 또는 반고체 지방 및/또는 단쇄 알콜.

본발명의 또다른 바람직한 조성물은 다음을 포함한다:

a) 일반식(Ia)의 N0-방출 NSAID:

b) 폴록사머의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 비이온 계면활성제, 여기서 계면활성제: 일반식(Ia)의 화합물의 비율은 0.3:1 내지 3:1;

c) 조성물의 전체 중량의 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 양인 p-아미노벤조산(PABA);

d) 임의로 오일 또는 반고체 지방 및/또는 단쇄 알콜.

본발명의 또다른 양상에서, 두 개 이상의 N0-방출 NSAID는 활성 성분으로서 사용되고, 여기서 어떠한 상기 의약은 오일 또는 반고체로서 존재할 수 있고, 또는 여기서 최소한 하나의 상기 의약은 오일 또는 반고체로서 존재할 수 있고 나머지는 오일 또는 반고체 화합물 내에 용해 또는 현탁된 고체로서 존재할 수 있다. 두 개 이상의 N0-방출 NSAID의 조합은 고용량 저효능 N0-방출 NSAID의 경우 유리하고, 고효능 N0-방출 NSAID의 저용량으로 보충되는 것이 요망된다.

실험 부분

일반식(I)의 화합물은 참고문헌으로서 본명세서에 포함된 WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 및 WO 95/30641에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

4-아미노벤조산(PABA)은 상업적으로 입수가능하다.

본발명의 조성물 및 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 일반적인 공정

a) 본발명의 조성물의 제조

의약 물질을 항온 스테인레스 스틸 용기 내로 계량하고 이후 가열시킨다. 4-아미노벤조산(PABA) 또는 p-아미노알킬벤조산을 이후 부가시킨다. 이 제제를 교반하여 PABA 또는 p-아미노알킬벤조산을 완전히 녹인다. 계면활성제 및 임의로 하나 이상의 오일을 이후 부가시키고 이 혼합물을 교반시킨다.

b) 젤라틴 캡슐의 제조

벌크 용액을 캡슐 충전용으로 적합한 점도를 갖는 것을 허용하도록 하는 온도에서 교반 및 보존시켜야 한다. 용융된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전 조작은 표준 자동 캡슐-충전기를 사용하여 수행한다.

실시예 1

일반식(Ia)의 화합물(93.75 g)을 항온 스테인레스 스틸 용기 내로 계량하고 이후 62℃의 온도까지 가열시킨다. 4-아미노벤조산(PABA)(0.15 g)을 이후 부가시킨다. 이 제제를 교반하여 PABA를 완전히 녹인다. 폴록사머 407(56.1 g)을 이후 부가시키고 이 혼합물을 항상 62℃를 초과하지 않는 온도에서 교반시킨다.

제형의 제조: 경질 젤라틴 캡슐

용융된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다(250 단위). 벌크 용액을 캡슐 충전용으로 적합한 점도를 갖는 것을 허용하도록 하는 온도에서 교반 및 보존시켜야 한다. 혼합물의 온도는 62℃를 초과하지 않는다. 충전 조작은 표준 자동 캡슐-충전기를 사용하여 수행한다.

밀봉: 충전된 캡슐을 캡슐 상으로 물/에탄올의 용액을 분무시킴으로써 밀봉시킨다. 밀봉 용액은 이후 캡슐을 약 45℃의 기류를 갖는 회전 터널을 통해 통과시키면서 공기 처리에 의해 증발시킨다.

실시예 2

p-아미노벤조산(PABA)과 함께, 및 없이 일반식(Ia)의 화합물을 함유하는 제 제의 용해 프로필 비교.

본발명의 제제를 함유하는 캡슐(제형 A) 및 p-아미노벤조산(PABA)를 함유하지 않는 제제로 충전된 캡슐(제형 B)의 용해 프로필을 40℃/75% 상대습도에서 3개월 후 시험하였다.

두 제제는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되었고, 두 개의 제제의 조성은 표 1에 나타내어진다.

표 1

	PABA 없는 제제	PABA를 갖는 제제
제형	B) 경질 젤라틴 캡슐	A) 경질 젤라틴 캡슐
제제	화합물(Ia) 375 mg 폴록사머 407 225 mg	화합물(Ia) 375 mg 폴록사머 407 225 mg PABA(0.5%) 3 mg

용해시험 조건

이 시험을 다음 기기 및 조건을 사용하여 수행하였다:

기기: USP 기기 2(패들법), Sotax AT7

용매: 1000 ml 인산완충액 pH 6.8 + 8.8g 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB)

속도: 75 rpm

온도: 37±0.5℃

다음 빈도:20, 40, 60, 80분의 빈도로 273nm에서 UV 검출기를 사용하여 흡광도를 측정한다.

표 2에 나타낸 용해 시험의 결과는 본발명의 제제를 함유한 캡슐의 용해 프 로필이 40℃/75% 상대습도에서 3개월 후 향상되었음을 보여주고, 인비트로 용해는 가교결합으로 인한 지연의 징후를 보여주지 않았다.

표 2: (n=3)

표 2

분	용해% 제형 A) PABA를 갖는 캡슐	용해% 제형 B) PABA가 없는 캡슐
20	18	검출한계 이하
40	52	<5
60	83	5
80	100	6

실시예 3

용해도 및 제제와의 적합성에 기초하여 세 개의 아민을 시험 화합물로서 선택하였다:

- 하나의 1차 지방족 아민: 4-아미노-1-부탄올

- 하나의 2차 지방족 아민: 디에탄올 아민

- 하나의 1차 방향족 아미노산: 4-아미노벤조산(PABA).

배치(batch)의 총중량의 2.5%로 첨가제로서의 상기한 아민을 함유하는 4 개의 제제의 세트를 20 g 스케일로 제조하였고, 첨가제가 없는 기준 제제를 또한 제조하였다:

배치 1: 4-아미노-1-부탄올,

배치 2: 디에탄올 아민 및

배치 3: p-아미노-벤조산,

배치 4: 기준 제제.

상기 제제들을 다음과 같이 제조하였다: 일반식(Ia)의 화합물(12.2 g)을 항온 스테인레스 스틸 용기 내로 계량하고 이후 62℃의 온도까지 가열시킨다. 아민(0.5 g)을 이후 부가시킨다. 이 제제를 교반하여 아민을 완전히 녹인다. 폴록사머 407(7.3 g)을 이후 부가시키고 이 혼합물을 항상 62℃의 온도에서 교반시킨다.

용융된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다(33 단위). 벌크 용액을 캡슐 충전용으로 적합한 점도를 갖는 것을 허용하도록 하는 온도에서 교반 및 보존시켜야 한다. 충전 조작은 표준 자동 캡슐-충전기를 사용하여 수행한다.

캡슐을 40℃/75% 상대습도에서 1개월동안 두고, 화합물(Ia)에 관한 붕해 및 총유기 불순물에 대해 시험하였다.

표 3에 나타낸 결과는 두 개의 지방족 아민은 허용불가능한 수준의 불순물/반응 생성물을 발생시켰음을 나타낸다.

표 3

배치	아민	붕해(분)	총 유기 불순물
1	4-아미노-1-부탄올	10	11
2	디에탄올 아민	>20^*	7.7
3	p-아미노-벤조산	9	0.7
4	기준	9	0.4

*20분에서 완전히 용해되지 않음, 베일(veil) 남음

Claims

다음을 포함하는 약제학적 제제:

a) 일반식(I)의 하나 이상의 N0-방출 NSAID;

b) 하나 이상의 계면활성제, 여기서 계면활성제: N0-방출 NSAID의 질량비는 0.1:1 내지 10:1;

c) 일반식(II)의 화합물의 유리산 형태, 염으로부터 선택된 카르보닐 스캐빈저 화합물

H₂N-(CH₂)_m-(C₆H₄)-COOH

(II)

식 중 m = 0-10이고 여기서 일반식(II)의 화합물의 양은 조성물의 전체 중량의 0.01중량% 내지 5중량%;

여기서 일반식(I)에서 M은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

,
,
,

,
,

,
,
,

,
,
,

,
,
;

식 중 X는 스페이서, 즉 산화질소 제공기와 NSAID 사이에 다리를 형성하는 화합물이고, 다음으로부터 선택됨:

i) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO₂ 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C₁-C₁₀ 알킬)-ONO₂ 또는 -O(C₁-C₁₀ 알킬)-ONO₂:로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₂₀ 알킬렌;

ii) 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₁₀ 알킬 그룹;

iii)

식 중 n은 0 내지 20의 정수; 및

n¹은 1 내지 20의 정수; 단 일반식(I)의 -ONO₂기는 -(CH₂)n¹에 결합되어 있음; 및

iv)

식 중

X₂는 -O- 또는 -S-;

n³는 1 내지 6의 정수, 및

R²는 H 또는 CH₃.
제 1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물의 양은 조성물의 총중량의 0.01중량% 내지 2중량%인 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물의 양은 조성물의 총중량의 0.01중량% 내지 1중량%인 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 계면활성제: N0-방출 NSAID의 질량비는 0.3:1 내지 3:1인 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 계면활성제가 비이온 계면활성제인 약제학적 조성물.
제 5항에 있어서, 계면활성제가 폴록사머인 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 p-아미노벤조산인 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 또는 반고체 지방 또는 단쇄 알콜을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제 8항에 있어서, 반고체 지방이 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드, 및 지방산알콜로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 8항에 있어서, 단쇄 알콜이 1-6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디-, 및 트리-알콜로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)의 N0-방출 NSAID가 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물:

(Ia)

(Ib)

(Ic)

(Id)

(Ie)

(If)

(Ig)

(Ii)

(Ij)

(Ik)

(IL)

(Im)

(In)

(Io)

(Ip)

(Iq)
제 1항, 제 3항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)의 N0-방출 NSAID가 일반식(Ia)

(Ia)

의 화합물인 약제학적 조성물.
제 12항에 있어서,

계면활성제 b)가 폴록사머 407이고, 계면활성제: 화합물(Ia)의 질량비는 0.6이고;

일반식(II)의 화합물 c)가 p-아미노벤조산이고, p-아미노벤조산의 양은 조성물의 총중량의 0.1 중량%인 약제학적 조성물.
제 12항에 있어서,

계면활성제 b)가 폴록사머 407이고, 계면활성제: 화합물(Ia)의 질량비는 0.6이고;

일반식(II)의 화합물 c)가 p-아미노벤조산이고, p-아미노벤조산의 양은 조성물의 총중량의 0.5 중량%인 약제학적 조성물.
제 12항에 있어서, 오일 또는 반고체 지방 또는 단쇄 알콜을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제 15항에 있어서, 단쇄 알콜이 1-6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디-, 및 트리-알콜로부터 선택되는 약제학적 조성물.