JPS61500910A - 薬剤用制御放出性液状製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤用制御放出性木状製剤 発明の背景 １、発明の分野 不発明は実質市な保存寿命をもつ液状製剤としての制２放出（Ｃｏｎｔｒｏｌｌ ｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　）ｉ剤、詳細には二重コーテングされ九制＠数出製剤に 関Ｔる。より詳細νては、不発明はｉ片前４（情意の期間玉算グ質に分散されて いてもその？ｆ効性な保育する二層；−チングづれ文制御放出剤形の液体懸濁剤 に関するものであり、これについて開示する。

２、先行迂術の記述 薬剤のうちある種のものは、糧々の厚さの消化可屈な材料でコーティングされ次 、治療に有効な芯り質の形の錠剤として調製される。他の徐放性薬剤は、治療に 有効な物質と不活性な消化可屈な材料との又１０層でコーティングされ次缶器性 芯９５ｔの形をとる。比較的最近になって、溶解性の異なるコーティングを１す る一足割合のマイクロカプセルを含むマイクロカプセル２ｚはマイクロスフイア ＣｍｉｃＣｍ１ｃｒｏｓｐｈ　）を普通のゼラチンカブ１ルに入れて制御放出剤 形を得ている。

今日はとんどすべてのｆｌＪ御放出製剤は、ＦＥ斉ｈカプセル剤、マトリックス 坏、マイクロカプセル剤、貯蔵庫型錠剤（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ−１ｙｐｅ　ｔａ ｂｌｅｔ）およびマイクロスフイアの形の固体である。このようなデリバリ−形 式は、ごく幼い子供１文はえん（啄）下の因難な高令者に徐放性薬剤を投与する のには必ずし％）！利では７！ｒ１薬剤デリバリ−の九めの、ｖ４ａの容易な多 用な制御５出住液状製剤、労にあらかじめ包装して２けるものが侍られれば、署 しい進夛であろう。

米国特許第２，８０５，９７７号明細書（ロビンソン）には赦状の腸溶製剤が示 されているが、ロビンソンの製剤は投与前に保存寿命をＭする製剤については何 らα示していない。ロビンソンは、使用前に有意の期間ｇ、体媒質に分散てれて いても七〇匍】御瓦出注を保有する制御放出剤形の液体／！！！濁剤を祷る丸め の不発明の二層コーティングの採用Ｖ；ついても示していない。

定義 ０剤形（ｄｏ＃ａｇｅ　ｆｏｒｍ）″とは、制御放出を示す治療上７に効な化合 物の九めの固９Ｉ−状キャリャーま几は外被賦形剤に蘭するものと足義される。

説明のために、列形にはあらゆる型の一般的剤型を含め、九とえば錠剤、カプセ ル剤、マトリックス坏、マイクロカブ七ル斧」％貯蔵庫型錠剤およびマイクロス ２イアを含める。

１制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｇｌｇａａｇ）　”とは、ある期間にわ たって■効化合ｇを放出すること、好フしくけ均一に放出することを意鰍し、持 効性、遅効性、徐放性（ｔｉｒｎｇ　−ｒｅｌｅａｓｅ、ｄｅｌａｙｇｄ　ｒｅ ｌｅａｓｅ、ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｇ１ｇα８＃）などの語を包含する。

″製剤（ｄｏｓａｇｇ　ｆｏｒｒｒＬｌＬｌｃＬｔｉｏｎ）　”とは列形と七〇 列形が分散している液状キャリヤーとの組合せに関するものと足義される。

発明の要約 本発明の目面は、特に薬剤用の制御５出住液状製剤を提供することである。

不発明の目的は、長期の翌月な保存寿命、一般に３５日以上をＮＴるこの極の液 状の制御放出製剤を提供することである。

本発明の目的は、使用前ＫＭｔの期間液体１質に分散されていても七の制御放出 性を保’４ｆＴる二層；−チングされた制御放出剤形の液体懸濁剤を提供Ｔるこ とである。

不発明の弛め目的は、この種の二層コーテングされ文制御放出剤形を、容易に調 製できる多用な液状の匍」御放出製剤として提供することである。

不発明はｉ用前番て有意の期関准体謀質に分散されていても七の制ｊ：Ａ放出住 を保有する制御放出剤形の治療上）効な化せ物の′？ｇ、坏懸濁剤を製造する交 めの組成物に関するものであり、これにつめて開示する。

不発明は既昶の固形制御薦出典剤のいずｎにも適用でき、Ｃれを！意な保存寿命 をもち−７摂取した際になお受容できろｆ！ＩＪ御放出プロフィールを・保有す る液状妥剤に変えろために有効に利用できる６本発明は錠剤、カプセル剤、マト リックス体、マイクロカプセル剤貯′ＲｒｊＩＬ型錠剤、マイクロス２イア、お よびコーティングできる他のい力）なる型の？！！制御放出剤形列形適用でき、 これ（（つ０て利用できろ。

本発明は、摂取＠に笑質的な保存寿命をもつ多用な液状の制御放出製剤を祷るた めの、セルロース誘導体もしくはプロラミンでオーバー；−トされｆｃ脂肪の二 層コーティング、および液体とｈう特異な組合ぜを用めることにつき開示する。

発明の詳細な説明 本発明は薬剤用の制御放比注゛准状製剤である。不発明は辺切な液状キャリヤー と組合せた二層コーチングの制御放出剤形という特異な組合せを用いることにつ き開示する。不発明の笑施に際し用いられる適切な？！：ｊ御放出斧」形には錠 剤、カプセル剤、制御放出マトリックスビーズ。

マイクロカブ七ル剤、貯ｉ！！、庫型錠剤２よびマイクロス２イアが含まれる。

これらはすべて例示であり、限定ではない。

不発明において適切７！？！ＩＩ御放出５？ｌｌ形、好１しくはマイクロス２イ アは、少なくとも２糧の異なる材料でコーティングされる。第１被夏は好１しく はｆＩｘｚｏ７（約４９℃）以下の融点をもつ疎水性の消化可能ま之は分解可能 な材料によるものであり、従ってこの被膜は摂取後はとんど液状となるかま九は 透過可能となるであろう。

上記列形を覆りＭｌ被膜は脂質であってもよく、これには１２０７（、Ｆ１４９ ℃）以下の融点をもつ脂肪、脂肪は、脂肪アルコール、ろう、エステル、ま九は それらの混合葡が含１れる。第１根渓１；１種１文は２１以上の脂肪、すなわち 炭素原子３〜２２１（支）の胎彷蔽から講厄ζｎるグリセリドであることが好１ しく、これらのグリセリドまたはグリセリドのブレンドは１２０’Ｆ（約４９℃ ）以下の融点をもつ、大部分の脂肪またはグリセリドＶこは少１のステロール、 炭化水素、トコフェロールその他の非グリセリド謳分が含４れることは当業者に は理解づわるはずである。力旨肪またはグリセリドには七ノー、ジーらしくはト リグリセリド、ま次はグリセリルエステル、ホスファチド、ホスホグリセリド、 あるいはそれらのブレンドが含１れる。Ｍｌ仮２巣は好１しくは硬脂、たとえば カカオ、肋、あるいは部分累添した綿東油および／または大豆油なとの橿ワ油、 たとえばワイリー融Ａ９７〜１０１下（約３６〜３８℃）をＭするカオメル（Ｋ σａｍεＬ１登偉商標、ドルケー）である。同様１ｃ第１被膜として１用なもの は、動ｇ任の油である獣脂；ショートニング；ラード（Ｋ住う−ドを含む）；４ ｇＪ油（部み水添した植物油を含む）；みつろう；レシチン；バター脂；オレイ ン裁；エライジン酸；マーガリン；あるいは前記のいずれかのブレンドである。

脂肪、ろう、脂肪酸およびエステルは広い、Ｘ度範囲にわ几って融解するので、 融点はこれらの物質に適用した場合おおよその値であると屏すべきである。

融点測定法は禾国泊脂化字零会の危肪分析委員会により確立さ孔、たとえばＡＯ Ｃ３＠Ｃｃ２−３８ワイリ一融点２よびＡＯＣ３法Ｃｃ３−２５である。

第１被膜は約１２０？（約４９℃）以下の融点を臂するか、ま九は摂取後に透過 性となりうる脂肪、脂肪？、ＴｆＮｍアルコール、ろう、エステル、またはそれ らの混合物である。

第１被膜として石片な物質には以下の５のが含１れろ。

炭素原子３〜３２憫の脂肪酸からなる七ノー、ジー、およびトリグリセリド；３ 〜３６個の炭！ぷ子％￥：’ｆ＋Ｔろ脂肪酸２よび８〜４６（［ｉ！の炭素原子 な翌Ｔろアルコール力）ら４底されるろうエステル；１８〜５４（ｆ！の炭素原 子を茗する炭化＊素；１８〜５４備の炭素原子を肩するオレフィン、ならびに８ 〜３６個の炭素原子をＭする遊高脂肪数、これらはさらに約１２０７（約４９℃ ）以下の融点を有し、あるいは摂取後に透過性となりうる。

纂ｌ被謀を形底するろうには下記のものが含まれるが、これらは例示であって、 限定ではない。

り！Ｌ工ｊ２と月ニーたとえば九−アルカンおよび分枝アルカン、オレフィン、 環状アルカン、およびインブレノイド炭化水素；ケトン、九とえばモノケトン、 β−ジグトワツクスアルコールー九とえば第二アルコールおよびアルカンジオー ル、 ろう改−次とえばアルカン駿およびアルケン醒、α−もしくはω−ヒドロキシ欲 、ならびに ロウエステル−第一アルコールエステル、第一アルコールエステル、ジエステル ろり、アルカンジオールジエステル、とドロ第シ殿のジニステル、トリエステル 、トリグリセリド；アルカン−１，２−ジオール、ω−ヒトｏ＊シｙおよび脂肪 酸のトリエステル；ヒドロキシマロン駿、脂肪酸２よびアルコールのエステル； ヒドロキシ激、脂肪酸および脂肪アルコールのトリエステル；脂肪酸、ヒドロキ シ酸およびジオールのトリエステル。

ｇｌ被膜上にオーバーコートすなわＳ！２被渓を施す。

これはｌ）胃腸管の最初の部分で、好１しくは冑す管に入って最初の約１時間以 Ｐ３シて透過性になりゃす＾もの；および２）コーティングされたマイクロカプ セルもしくはマイクロス２イアの凝集ないしはクランプ形部を阻止しうるｂので ある。

列形な摂取前少なくとも３５日間は可動に准状キャリヤー％賦形剤中に入れて２ くことができるのは、被膜のこの組合せ（マイクロス２イアの第１および第２オ ーバーコート）である。この被膜の組合せにより列形の分散住が維升され、−１ 液状製剤が笑際に摂殿される罰に治療上Ｍ効な化合′４Ｊまたは可動な薬剤ンそ の列形内に物理的に保持Ｔるのが補助される。

第２被膜すなわちオーバーコートｃｃ翌月な化合＠には下記のものがｔｌれる。

プロラミン、たとえばゼイン、ダリアジンもしくはホルデイン；ならびにカロチ ン；ならびにでんぷん２よびその誘導体；ならびにセルロース誘導体、たとえば セルロースの二煤基酸モノエステル誘導体（酢象フタル酸セルコース２よび詐乏 コハク詠セルｏ−スヲｔム）　ｓ　オよび酢酸カルボキシメチルセルロース１カ ルボキシメチルエチルセルロース、酢酸カルボキシメチルヒドロキシブロピルセ ルー−ス、カルボキシメチルセルコースステアリン撤；トのセル；−スｄ導体、 ２よびセルロースエーテルたとえばニテルセルーース。

これらのいずれかの冠沌住ブレンドも使用できる・第２破膜はキャリヤーである 液体には一般に不溶位であるが、ｔｉｔ請′Ｗ円で退逃可能となるよって選ばれ るべきである。第２核膜を透過可能にするｆｃめに種々の手段を採用することが できる。たとえば第２云属はｐＨ感受任であってもよい。これはごく限られ１範 囲のｐＨで可溶性であること、丁なわち胃腸管内でアルカリ可溶性であることｆ ｔ：を床する。あるいは第２被漢が酵素、たとえばリパーゼ、プロテアーゼ、” ！ｆｃはアマラーゼにより分解してもよい、すなゎ′ｃ）第２核膜は胃腸管内の 種々のプロテアーゼのいずれかにより分解する蛋白質であってもよく；あるｈは 第２被膜は胃腸管内の渾素、たとえばアマラーゼにより分塀するでんぷんであっ てもよい、落２＠膜すなわちオーバーコートに好１しｒ材料はゼインまたは酢酸 ２タル＆セルコースである。

一般的な可塑剤、たとえばフタルシジエチル、クエン酸トリブチル、トリブチリ ン；トチア七テン、とマシ油、部分的ｌたは見金にアセチル化したモノグリ七リ ド、またはブチルフタリルブチルグリコレートの（／１ずれかを−１または双方 の被膜９：τ用匹て、望）しい、または適切と思われる柔軟住、作業性またはレ ジリエンスを被膜に与えることができる。可呈剤は各被膜の透過色を改変する丸 めにも用いることができる。

二１コーティングさｎ１マイクロスフイアまたに二層コーティングされた制御放 出剤形Ｙキャリヤー、すなわちデリバリ−用液坏孫質〒に分散させろことかでさ る。

水をキャリヤー鼠算として用いることもできるが、均一な分散を保証する１めに 増粘剤ン添７ＡＴることか好ヱしい。多くの薬剤はある種度の水溶性をＭするの で、用いらちる水の量を減少でイる液算キャリヤー、たとえばコロイド炭水化六 の水溶孜または環シロップがより好ましい、多種の適切なキャリヤーｇ坏、たと えば高果糖コーンシロップ、はちみつ、環シロップ、カルボキシメチルセルロー ス、グリセリン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンの水溶液を使用でさる。こ れらは例示であって限定ではない。上記のものの混和可能な組合せも可能である 。好ましい冥施恕様１τおいては、付与用媒質は珂効渠物を二層コーティングさ れ１剤形７：ｌ）ら浸出するのに用いられる水の割合を低下させ、カ）っ液状製 剤がそのレシピエンドに通合するように選ばれる。わずかに酸性のキャリヤー鼠 算が微生物の１殖も遅延させるので好ましい。

高呆糖コーンシロップは約３０％の水を金回Ｔるにすぎず、力）つ本米酸任であ るので＠１・て通切な付与用媒質であることが認められた。

一般に液状キャリヤーは特定の薬剤ｐｃ対し不良浴剤でシミ１ｉ溶液２よぴシー １糖シロツプは用いられる水を制限すると−う観点力）らキャリヤー液体として 有用であり、また保存剤としても翌月である。

前記准坏のいずれも二層コーティングされ穴列形を分散させるキャリヤー液体と して使用できるが、可能な場合には二層コーティングてれｆｃ剤列形に保Ｍされ １Ｍ効薬物がキャリヤー液算に溶解しないかまたはとくわず７１１）しか溶解さ れないようにキャリヤー液体を選ぶことが庸利である。

好ましい実施態様に２−ては、本発明は実質的な保存寿命をもつ、　ｆ！（Ｊ御 放出列形の液状製剤の製造を可能にすることによって、制御放出剤形用の改良づ ｎたデリバリ−用賦形剤を提供Ｔる。この列形には制御双出マトリックスビーズ 、マイクロスフイア、マイクロカプセル％または貯鼠庫型カプセルもしくはデバ イス（ｒｈｖｉｃｅ）が含１れると解される。マイクロスフイア、マイクロカプ セル、およびマトリックスビーズ、特に１５〜７０００ミクロンの範囲のものが 好ましい列形である。

本発明により二層コーティングする九めに１用なマイクロス２イアおよび制御放 出剤形は、既云の数種のマイクロカプセル對入法ま几はマイクロス２イアモＬ、 ＜ハマトリックスビーズの’３＆ｆｆｉ法のいずれによっても裏道することがで きる。これにはノずンコーチング、ブリリング（Ｐｒｉｌｌｉｎｇ＞、道程流動 化法、メツシュの細かい篩から押出す方法、その他の方法がｔまれる。

小児または高令者用の液状実刑として包装し、投与することができる制御放出マ イクロス２イアｉＣ唇に適してはいるが、２Ｉ−発明は前記の制御放出剤形のい ずれ（（ついても笑用化することができろ、］な、不発明によりコーチングされ た相対的ｒζ大きな持効性錠剤・カブ七″剤・デバイス、丸剤またはマトリック スビーズは％たとえばレシピエンドの大きさに比べて小さな寸法となる獣医用　 。

の液状人剤の製造に適した列形な与えることができる。

不発明により二層コーティングされた制御放出剤形の液体懸濁剤は、その′４． 状裂剤の意図された投与日に先立って、多くの場合３５日前２７’ｔはそれ以前 に調製するこ。

とができる。液状段列を摂取する際には、二層コーティングされたマイクロス２ イアの制御放出性は、上部胃腸管で行われる！＠薬物放出、２よびその後２１く とも８〜１２時間ないしは２４時間均一な速！で持シする有効薬葡の放出で狭わ される。

不発明の１！′ｌＪ＠放出住液状製剤はテオフィリン、ジメチルキサンチン、抗 ヒスタミン系、感冒用艮斉Ｊ％頚；ｉ薬、補充アミノ政、老人栗、たとえば睡眠 薬および血圧調節薬、抗うつ渠、次とえは塩化リチウムおよびカリウム塩、なら びにアルカロイド、たとえばカフェインおよび；ディンに！＃に逼している。

以下の英施例は不発明を説明するためのものであって、不発明がこれに限定され ろと解すべきではない。

冥施例 不発明の二層コーティングさｎｔ剤列形よび液状製剤ヲ訣ｑ１−ろ−めにテオフ ィリンを選んだ。テオフイリ／は、適切な液状製剤（特にテオフィリンが治遼上 １効な化ば物であるもの）が呑Ｖｃ厭蜜な制御放出プロフィールを溝穴ＴＫちが いないので、不発明を説明Ｔる之めに選ばれ文。

テオフィリンは代茨幻なアルカロイド系渠吻である。

これはジメチルキサンチンと異住坏であり、一般的なアルカロイドであるカフェ インはテオフィリンとメチル基１１１！ｌだけ異なる。テオフィリンはアルカロ イドに典型的な苦味を呈する。

テオフィリンは抗喘息渠として用いられるが、不快な米を有し、また冶僅用血ｆ ｆＪ度を維持Ｔる丸めには慎１な用量測定２よび投与を要する。特に小児につい ては、現在妥求されるテオフィリンの４〜６時間毎の迷ｄ投与水準は投与および 維持が困難である。子供はしばしば七の床を謙５゜ この分野のある者により、テオフィリンは組織３！１１激薬であり、従って腸溶 形で投与することが好ましいと考えらｎている。

従って不発明による好ましいテオフィリン含臂制御放出注ｊ状製剤は、以下の厳 密な基準を満１さなづればｉらない。

１）甑状梨斧ｊとして保存される場合にキャリヤー履庵への放出を阻止し、Ｍ意 の保存特命（好ヱしくけ少なくとも３５日間）を有すること。

２）胃腸管に入って１時間後ｉ（は可動薬剤の５出を開始すること。

３）少１くとも８〜２４時間は再や薬剤の均一な持続的放出が継ｄすること。

本発明の′Ｉ没状袈段列テオフィリンの投与（Ｃ特に有利であることが認められ た。不発！１によりテオフィリンの放出を１２時間または２４時間１で付置する 液状製剤は存に喘息の小児に有益であり、液状キャリヤーの之め、および不快な 味がおおい隠されているため投与しや丁く、また投与回数が少ｉくてすむ。

３５日以上の安定な保存ｆ＃訪をｂつので、このプレミックスさｎ吏液状製剤は 薬局でＦ４剤するのに呵用である。

７５版の制御放出剤形５禮の例を以下に示す。Ｍ効渠物はこれらの製剤の場合テ オフィリンである。

１．７エロレー）　（Ａｅｒｏｌａｔｅ％登録商標）、１．２３よび４グレーン （約６５％　１３０２よび２５９工９）カプセル剤（フレミング・アンド・カン パニー、ミズーリ用セントルイス） ２、チオートウーｋｃＴｈｇｏ−Ｄｕｒ％登分商標）、１００．２００および３ ０　Ｑａ；割線入り（５ｃｏｒｅｔｉ　）錠剤（キー・ファーマンイテイカルズ 社、フロリダ州マイアミ）８、テオードウール・スブリンクル（Ｔにｇｏ−Ｄｌ ＬｒＳｐｒｉｎｋｌｓ、　登録ｉ標）、５０．７５．１２５づよぴ２００１！９ ．（トレンゲス（ｔｔｔｒｅｎｇｔｈ＞（キー・ファルマソイテイカルズ社、フ ロリダ州マイアミ）番、　スロー−フィリン・ジャイロカプス（Ｓｌｏ−Ｐｈｙ −１Ｌｉｎｇ　ＧｙｒｏｃｃＬｐｘ、登録商標）、６０．１２５＋／よぴ２５０ ダカプセル剤（ドウーナー・ラボラトリーズ社、マサチュセツツ州ヘーバーヒル ） ５、サスティア（Ｂｕｓ　ｔαｉｒｅ　、登録商標）錠剤（ファイザー社し−リ ツヒ部門、ニューヨーク州二ニーヨーク）これらの制御放出型製品の放出プロフ ィールに基づけば、テオードクール割線入り錠剤２よびスロー−フィリン・ジャ イロカプスはアップルンースに入れ穴場合今日得られる典型的な＠液状製剤”の −例となる。テオフィリンの放出を血清本革により試駁したところ、１時間後に チオ−トウーに割ｉ入り錠剤はそれらのテオフィリンの１０％を放出し、スロー −フィリン・ジャイロ力ブスはそれらのテオフィリンの８０％を放出した。今日 ′帰られる典型的なｗＪ御放吊剤列形キャリヤー液体に分散した当初から認めら ちるほどの放出が進行するので、水性キャリヤー液算〒では１意の保存特命をｂ 九ない。

代巽的な制御放出ｗＬ験剤列形入手源 球形ビーズま九はマイクロス２イアの形の包嚢的な制御放出剤形は業者から容易 に得られる。この場合マイクロスフイアはセントラル・ファーマンイテイカルズ 社（インディアナ州シーモア、サード・ストリー）、１１０−１２８Ｅ）から侍 だ、下記の分析が得らちだ。

魚不テオフイリン　４８．１５％　４９．４％　１０２．６％放放出度： 方法−ｖｓｐ溶解妄置装、５０ＲＰＭで操作放出量： 限界 １時間以内　１０．１％　５．０−２０．０％２時間以内　２７．９％　２０． ０−４０．０％４時間以Ｐ９　６１．０％　５０．０−８５−０％６時間以内　 ７９．３％　ＮＺ、７’６５．０％８時間以１７’３　８９．１％　ＮＬＴ８５ ．０％・制御放出被験列形のコーティング法 流動床法で上記のテオフィリンをｔ肩する球形ビーズ状の制御放出被験列形に、 カオメル（部分水添され次綿貢油および大豆油）の溶剤溶液を吹付けた。この油 はワイリー融！９７〜１０１　”Ｆ２よび下記の１形脂肪指数７ｉＴる。５０丁 （約１０℃）＃最低６９％；７０？（約２１℃）＝ゑ低５４％；８０’Ｆ（約２ ７℃）＝最低５３％；９２″Ｆ（約３３℃）＝最低２２７ｏ　；　１００　？　 （約３８℃）＝最高５％。

カオメルコーテングされ次ビーズを次いでゼインまたは酢酸フタル酸セル；−ス （ＣＡＰ）でコーテングした。

ゼインおよびＣＡＰの黴石性乞高のる次めに可塑剤な含１ざぜた。ゼインに関し ては、箇月した可ｇ剤はフィバセラ）　（Ｍ”／ｖａｃｅｔ％登録商標、イース トマン・コダック社、蒸留したアセチル化モノグリセリド〕であった。酢酸フタ ル酸セルロースに関しては、サニタイザー（Ｓａｎｉ−１ｉｚｇｒ、登録間違、 ファイザー）として市販されているブチルフタリル−ブチルグリコレート液を可 塑剤として用いた。

下記の型のコーティングされた列形を試験用に製造した（示された％にすべて重 量による〕。

ナ１−コーティングされていない列形 す２−カオメル１７．７％でコーティングされた列形◆３−カオメル１７．７％ 、次いで酢酸フタル酸セルロース４．３３％でコーティングされた列形÷４−カ オメル１７．７％、次いで可塑剤１．７％を含有する酢酸フタル酸セルロース４ ．３３％でコーティングされた列形 ＋５−カオメル１７．７％、次いで可口剤０．９％を含有するゼイン４．０　％ でコーティングされた列形Φ６−カオメル１７．７％、次いで可塑剤０．９％を 含有するゼイン２，２％でコーティングされた列形す７−カオメル４．７６％、 次いで可塑剤１０．０％を含宥丁ル酢酸フタル酸セルロース２．３７％でコーテ ィングされた列形 す８−可塑剤１．９２％を含有する酢酸フタル酸セルロース４．７８％でコーテ ィングされた列形＋　９−’Ｔ望剤０．９７％を金回する酢酸フタル醒セルロー ス２．４１％でコーティングされた列形各種のコーティングされた列形の放出特 性を評価するために４種の放出試験（下記のＡ−Ｄ）を考案した。

液状キャリヤーへの放出の評価 ！、４１　高果糖コーンシロップ液に列形な入れ、７日後または１４日後にテオ フィリンの放出を測定。

（同　リン酸塩緩＠液（ｐＨ６，０）に列形を入れ、１．３および７日後にテオ フィリンの放出を１１１定。

（ｑ　リン酸塩緩Ｓ′ｒＬ（ｐＨ４，５）　Ｋ列形を入れ、ｌ、３および７日後 にテオフィリンの放出を測定。

胃腸管内の放出プロフィールの評価 （Ｑ　摸造胃ａｃｐｇ約１．２）に１時間剤形を入れたのち模造漬液ＣｐＨ的７ ．５）に秩いて７時間入れた。テオフィリンの放出を１．２，３．４，５．６お よび８時間目に測定した。

（３）およびＩＣｒのインビトロ放出試験を行う際には、被験リン酸塩緩５′ｆ ｇ、（ｐｇ　６．０　またはｐＨ４，５）　１　ＯＮを入れた試験管に、選ばれ た列形約１００■を入れた。これらの試験は周囲温度で、試験管内容物をラボ・ クエイク（Ｌａｂ　Ｑｕａｋｅ）試験言回Ｅ、装置により混合しながら行われた 。予定された時期ＩＣ被験液を取出した。次いで新たな被験液を試験管に戻した 。被験液の取出し操作は１．３および７６目に行った。１．３および７６目に取 出した被験液を一過し、テオフイリ／につきアッセイするまで冷蔵した。

（，４１のインビトロ放出試験を行うに際し、主な相違点に、リン酸塩緩衝液の 代わりに高果糖コーンシロップ（ＢＦＣＳ、コーンスィート（Ｃｏｒｎ　５１Ｌ ｅｅｔ、登録商標〕、アーチャー・ダニエルス・ミツドランド社ンを被験液とし て用いたことであった。このインビトロ放出試験の他の点ｒｉｔａおよび（Ｑに 記載したものと同僚であった。

（コのインビトロ放出試験は、期間、温度および被験液を除いて（勾および（ｑ のインビ）ｏ放出試験と同様であった。（Ｑのインビトロ放出試験ζ丁べて３７ ℃で試験管をラボ・クエーク回転装置上でサーモスタット制御炉に入れることに より行われた。このインビトロ放出試験の被ｆｉ液に、最初の１時間は模造胃液 、次いで模造湯液であった。

模造前ｇに下記により調製された。

塩化ナトリウム２．０＃２よびイブシン３．２２を塩酸７．０ｒｔｒｔおよび１ ０００ゴの溶液を調製するのに十分な水に溶解した。この被験液ＦｉｐＨ約１． ２であった。

模造ｇｈ下記により調製された。

一塩基性リン酸カリウム６．８ｇを水２５０ｄに溶解した。撹拌しながら０．２ Ｎ水酸化ナトリウム１９０１／を水４００ｄと共に県別した。パンクレアチン１ ０りを攪拌下に県別した。得られた溶液のｐＨを０．２　Ｎ水酸化ナトリウムの ６卯により７．５±０，１に調整し、次いで溶液を水で１０００ゴに希釈した。

模造胃液の被験液中、次いで模造湯液の被験液中におけるテオフィリンの放出を １，２，３．４．５．６および８時間後に測定した。

Ａ−Ｄのインビトロ放出試験すべてにおいて、テオフ相りクマトグラフィーによ る限外濾過された血漿千のテオフィリンの測定”、アナル、ヘム、　（ＡｎｃＬ ｌ　、Ｃｈｅｍ、入４８：３７２．１９７６に示された逆相高圧液相クロマトグ ラフィー（ＨＰＬＣ）法によりアッセイＩｎた。

（囚のインビトロ放出試験（表３）の結果に、列形な高果糖コーンシロップ（Ｈ Ｆ　ＣＳ、撤性項境）に入れ１こ場合、数種の列形がきわめて低い水準のテオフ ィリン放出を示すここを衣わ丁。物に＋４型の列形は１４日間にわたって０．２ ％の苓効テオフィリンを放出したにすぎない。

コーティングされていない列形にこれらと同じ条件および期間で１４．８％の１ 効テオフィリンを放出した。他の４橿のす５．７．８および１０ζ７日後に１％ 以下の放出を示した。テオフィリン放出量の低下は主として制御放出剤彫工に施 された被膜によるものである。ＨＦＣ５甲の水の割合が少ない〔すなわち２９％ 〕ことにより、放出されるテオフィリンの責がさらに低下する傾向を示す。水中 におけるテオフィリン溶解性は８．３１！Ｉ９／ｊ！！である。（居および（Ｑ のインビトロ放出試験の結果（表４および５ンは列形が最終的に配合さｎる液体 キャリヤーのｐＨが重要であることを証明する。たとえば表４ではφ４型剤形か らの最低テオフィリン放出率ｄ４７．１％であつ１こ。しかし表５でに、この同 一のす４型剤形を酸性環境Ｃｐ＆４．５）に入ｎた場合、放出されたテオフィリ ンは１．８％に減少した。嘔らに、カオメルーＣＡＰでオーバーコートした列形 が生じたテオフィリン放出は最低であつ１こ。これら２種の被膜、丁なわちカオ メルおよび明らかになる〔表５参照〕。

１０１７の界面活性剤トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ、登録商標）Ｘ−１００を被験 液に県別した。（１６目の放出水準が高いため、キャリヤー液への界面活性剤の 添加ａ票忌であり、従って本発明には好ｆしくなへ）す４型剤形についてに酸性 環境下で７日間にｖｌこってごくわずかな割合のテオフィリン放出が起こったに すぎないので、この列形をｐＨ４，５のリン酸塩緩衝液中で３５日間追跡した。

この実験において、３５日間にわたって放出さｎた総テオフィリンは５．８５％ であると測定された（表６参照）。被験液は７日毎に新たなう験液と交換された ので、この数ＩＩＮは上向きに偏向していると考えられる。この溶液の交換によ り、コーチングされた列形と液体環境との間の濃度勾配が高まる。溶液を交換し ７！ｌ／１４合、実際のテオフィリン放出量は約１．３％となるであろう。これ は、各７日の期間の終了時点における実際のテオフィリン放出量が約０，４〜０ ．５〜であるという３９．３−１．３％であった。

後者の冥＠は、媒質が本質的に水１００％である状況を表わす。従ってこの苛酷 なり：、験灸件下ですら、放出されたテオフィリンはごくわずかである。従って 、これらの被膜は液体環境のｐＨに関係するのでこれらの被膜の重要性が立証さ れる。

表７からは、酢酸フタル酸セルロースのみでオーバーコー）１れた列形は試験の ２時間以内に大量のテオフィリンを放出するので、受容できる特効性を与えない ことが認められる。ＣＡＰのみでコーティングした列形の放出速匿は、コーティ ングされていない列形の放出速度すら上回る。被膜としてのカオメル単独では、 クランプ形氏ないしは凝集の問題を含む幾つかの理由から作業不能であることが 認められた。カオメル単独でコーティングした列形の均一な用量水準を測定する ことは困難であり、クランプ形成により有効表面積が減少し、これにより放出プ ロフィールの再現性について疑問が生じる。本発明には、？！！’ＩＪ御放出性 を保育し、実質Ｅｌ′８Ｊな保存寿命をもつ制御放出製剤の液体懸濁液を得るた めに、意外にも二層コーティングされた列形が必要であった。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） １、特許出願の表示 ＰＣＴノＵＳ　８５　／　０００４２ ２、発明の名称 薬剤用制御放出性液状製剤 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国オハイオ州４３２０１−２６９３゜コロンブス、キング ・アベニュー５０５名称ハツテル・ディベロプメント・コーポレーション５、補 正書の提出年月日 請求の範囲 １、ａ）治療上有効な化合物を含有する制御放出剤形；ｂ）融点１２０”ＦＣ約 ４９℃）以下を有する疎水性の消化可能もしくは分解可能々物質１種もしくは２ 種以上からなり、従って摂取後に′ｇ状となるかもしくは透過性となる、上記列 形上の第１被膜；Ｃ）二層コーティングてれた列形の凝集を阻止することができ 、かつ胃腸管に八つ１の５容易に透過性となる、上記Ｋｌ被〆上の第２被膜；お よびｄ）第１被膜および第２被撲を有する制御放出剤形を分散させろ液状キャリ ヤー； かうなる、二層コーティングされた制御放出剤形の液状製剤。

２、第１被膜が脂質力１うなる、請求の範囲第１項に記載の液状製剤。

８、第１複漢が１２０下（約４９℃）以下の融点を有する脂肪、ろう、脂肪酸、 脂肪アルコールま次はエステルからなる、請求の範囲第１項に記載の液状製剤、 養、ろうびろう炭化水素、ワックスアルコール、ろう酸、ろうエステルまたはそ れらの混合物のうち１種またに２種以上からなる、請求の範囲第３項に記載の液 状製剤。

５、第１被膜が３〜３２個の炭素厘子を有する脂肪酸から揖成されるグリセリド １ｇまたは２２１以上からなり、該グリセリドまたはグリセリドのブレンドが約 １２０７（約４９℃）以下の融点を有する、請求の範囲第１項に記載の液状製剤 。

６、第１被膜毅：硬貨、カカオ脂、バター脂、植物脂、植物油、獣脂、ラード、 ショートニング、オレインシ、エライジン散、マーガリン、およびそれらの混合 物よりなる群力）ら選ばれろグリセリド功）らなる、請求の範囲第５項に記載の ′ＦＬ状製剤。

７、第１被膜上の第２被膜がプロラミン、セルロース誘導体、セルロースエーテ ル、μたを１でんぷんの１種または２種以上からなる、請求の範囲第１項に配量 の制御放出剤形の泣状製剤。

８、ｇ１Ｍ襖上０第２被膜が酢酸フタル酸セルフース、酢酸コハク酸セルコース 、酢酸カルボキシルメチルエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメ チルセルツース、酢酸カルボキシメチルヒドロキシプロビルセルロース、カルボ キシメチルセルロースステアリン註、ゼイン、グリアジン、ホルデイン、カロチ ンフたはでんぷんからなる、請求の範囲第１項に記載の液状製剤。

９、第１被膜および／　−ｑ　７ｃはＭ２被膜がさら番（可塑剤ン宮胃する、請 求の範囲第１項に記載の液状製剤。

１０、可塑剤がフタル酸ジエチル、クニン駿トリブチル、トリブチリン、トリア セチン、ヒマシ油、部分的らしくは完全にアモテル化でれπモノグリセリド、ま たはブチルフタリルブチルグリコレートよりなる群から選ばれる、請求の範囲第 ９項に記載のでス状製剤。

１１、第２仮と鍵が胃腸管内で酵素により透過性にされる、請求の範囲第１］Ｉ Ｊに記載の散状λ剤。

１２．酵素がプロテアーゼ、アマラーゼおよびリパーゼよりなる群から選ばれる 、請求の範囲第１１項に記載の液状製剤。

１３、液状キャリヤーが第２抜膜χ可溶化しないｐＨＯものであり、第２被膜が 限定さ、ｎｆｃ範囲のｐＨで可溶性である、請求の範囲Ｍ１項に記載の液状製剤 。

１４、胃液または腸液のｐＨが液状キャリヤーのｐＨと異なる九めＭ２″ｆＪ、 漠が胃腸管内で透過性となる、請求の範囲第１３項１ｃ記載の液状製剤。

１５、液状キャリヤーがコロイド炭水化物、穏、寒天、アラビアゴム、またはカ ルボキシメチルセルロースノ水浴液よりなる群力）ら選ばれる液体である、請求 の範囲第１項に記載の液状製剤。

１６、液状キャリヤーが増粘剤を含む水、高果槍コーンシロップ、はちみつ、積 シロップ、グリセリン、またはゼラチンの溶液よりなる群から選ばれる液体であ る、請求の範囲第１項に記載の液状製剤。

１７、二層被膜が二層コーティングされた列形の総重量に河し、 ２５重ｉ％を越えない部分水添植物油の第１被撲；ｌＯ］［ｆｋ％を越えない酢 酸フタル駿セルロースの第２′＠膜 力）らなろ、請求の範囲第１項に記載の液状製剤。

１８、第１被撲が約１０１下（約３８℃）以下の融点を有Ｔる、請求の範囲第１ ７項１てｂ已截の液状製奇」。

１９、二層被膜が二層ニーティングされ１剤形の総重量（・一対し、 ２５重量％？越えない部分水添Ｊ　′ｉｊ油の第１抜膜；ｌＯ重量％ｆｔ越えな Ａゼイン２よび可塑剤の第２被膜力）らなる、請求の範囲第１項に記載のな状製 剤。

２０、治り上有効な化合物がアルカロイド、テオフィリン、ジメチルキサンチン 、抗ヒスタミン渠、鎮痛薬、補元アミノ酸、塩化リチウム、カリウム塩、カフェ イン、コディン、老人薬、感冒もしくはインフルエンザ治ヌ渠、催眠薬、血圧Ｕ 節薬、および抗うっ渠よりなる群から選ばれる、請求の範囲ｉ１項記載の液状製 剤。

２１、列形ヵＺ１５〜７０００ミクロンの寸法を有する、請求の範囲第１項に記 載の液状製剤。

２２、　列形がマイクロスフイア、マイクロカブ七ル剤、マトリックスピーズ、 錠剤、カプセル剤および貯蔵深型錠剤よりなろ群／：ｌ）ら選ばれる、請求の範 囲第２１項に記載の１工法製剤。

恩、α）治療上有効な化合物を含む制御放出剤形’ｇ１２０″Ｆ（約４９℃）以 下の融点ン有する疎水性の消化可能もしくは分解可能な物質でコーティングして 第１′ｆｆ！、膜を形ぶし： ｂ）胃腸管に入って最肋の１時間以内に容易ｔて透過性になり、かつ二重コーテ ィングでれた列形の凝集を防止Ｔることができる第２仮膜で第１被膜χ万一バー コートし；七して Ｃ）二層コーティングされた列形ンハ状キャリヤーに分散させる； 工程からなる、二層コーティングさｎた制御放出剤形の液状製剤をｖ４製する方 法。

２４、二層コーティングされ九列形７摂取の実質的期間前に液状キャリヤーに分 散させる、請求の範囲第２３項に記載の方法。

箆二層コーティングされた列形ン摂取の少なくとも３５日前までＶｃ准状状キャ リヤー分散させる、請求の範囲第２３項に記載の方法。

２６、二層コーティングされた列形を水、高果糖コーンシロップ、はちみつ、糖 シロップ；カルボキシメチルセルコース、グリセリン、アラビアゴム、寒天、ゼ ラチンの水浴ｊおよびそれらの混和可能な混合物よりなる群から選ばれろ液体キ ャリヤーに分散させる、請求の範囲第２３項にｅ値の方法。

２７、列形を脂質からなるｇｌｌ被膜包む、請求の範囲第２３項１（記載の方法 。

部、剤形ｔ１５Ｊ点約１２０下（約４９℃）以下の七ノー、ジーもしくはトリグ リセリド、グリセリルエステル、ボスフヱテドまたはそれらの混合物のつち１種 または２種以上の第１′ｆＬ膜で包む、請求の範囲第２３項に記載の方法。

２９、列形を炭ｇｇ原子３〜３２個の脂肪酸からなるグリセリド１種または２種 以上のＭｌ被膜で包み、これらのグリセリドま九はグリセリドのブレンドが約１ ２０下（約４９℃）以下の融点を互する、請求の範囲第２３項に記載の方法。

萄、列形を２脂、カカオ脂、バター脂、植物脂、植物油、獣脂、ラード、ショー トニング、オレイン叡、エライジン酸、マーガリンおよびそれらの混合物よりな る群力）ら過ばれる脂肪酸のＭｌ被膜で包む、請求の範囲第２９項１（記載の方 法。

３１、第１被ｆｌｔ、χ、酢酸７タル酸セルロース、酢酸コハク敵セルロース、 酢酸カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル セルロース、酢酸カルボキシメチルヒドロキシプロピルセル−−ス、カルボキシ メチルセルロースステアリン酸、ゼイン、グリアジン、ホルデイン、カロチンお よびでんぷんよりなる群から選ばれるｇＪ５ｔからなる第２被膜でオーバーコー トする、請求の範囲第２４項に記載の方法。

３２、第２複膜が限定された範囲のｐＨで可溶性であり、液状キャリヤーが第２ ＴＲ腹を可溶化させないｐＨＯものである、請求の範囲第２４項に記載の方法、 羽、薬剤の摂取後に、液状キャリヤーのアＨと異なる胃液および腸液のｐＨのた め第２仮膜が胃腸管内で透過性となる、請求の範囲第３２項に記載の方法。

易、薬剤の摂取後に第２被ｒＡが胃腸管内で募素により透過性にされる、請求の 範囲第２４頂に記載の方法。

葛、二層コーティングされた制御放出剤形の・板状製剤の摂取後に、治療上有効 な化＠りが８〜２４時間の期間にわ之って該製剤力）ら数比される、請求の範囲 第２４項に・記載の方法。

３６、治メ上有効な化汗物カテオフイリン、ジメチルキサンチン、抗ヒスタミン 薬、鎮痛薬、補充アミノ醒、理化リチウム、カリウム塩、カフェイン、老人系、 催侭薬、血圧調節薬、または抗うつ蘂よりなる群から選ばれろ、請求の範囲第３ ５項に記載の方法。

国際ｖ４交報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）治療上有効な化合物を含有する制御放出剤形；ｂ）融点１２０°Ｆ（約 ４９℃）以下を有する疎水性の消化可能もしくは分解可能な物質１種もしくは２ 種以上からなり、従つて摂取後に液状となるかもしくは透過性となる、上記剤形 上の第１被膜；ｃ）二層コーテイングされた剤形の凝集を阻止することができ、 かつ胃腸管に入つたのち容易に透過性となる、上記第１被膜上の第２被膜；およ びｄ）第１被膜および第２被膜を有する制御放出剤形を分散させる液状キヤリヤ ー； からなる、二層コーテイングされた制御放出剤形の液状製剤。 ２．第１被膜が脂質からなる、請求の範囲第１項に記載のクレーム。 ８．第１被膜が１２０°Ｆ（約４９℃）以下の融点を有する脂肪、るう、脂肪酸 、脂肪アルコールまたはエステルからなる、請求の範囲第１項に記載のクレーム 。 ４．ろうがろう炭化水素、ワツクスアルール、ろう酸、ろうエステルまたはそれ らの混合物のうち１種または２種以上からなる、請求の範囲第３項に記載のクレ ーム。 ５．第１被膜が３〜３２個の炭素原子を有する脂肪酸から構成されるグリセリド １種または２種以上からなり、該グリセリドまたはグリセリドのブレンドが約１ ２０°Ｆ（約４９℃）以下の融点を有する、請求の範囲第１項に記載のクレーム 。 ６．第１被膜が獣脂、カカオ脂、バター脂、植物脂、植物油、獣脂、ラード、シ ヨートニング、オレイン酸、エライジン酸、マーガリン、およびそれらの混合物 よりなる群から選ばれるグリセリドからなる、請求の範囲第５項に記載のクレー ム。 ７．第１被膜上の第２被膜がプロラミン、セルロース誘導体、セルロースエーテ ル、またはでんぶんの１種または２種以上からなる、請求の範囲第１項に記載の 制御放出剤形の液状製剤。 ８．第１被膜上の第２被膜が酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルコース 、酢酸カルボキシルメチルエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメ チルセルロース、酢酸カルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボ キシメチルセルロースステアリン酸、ゼイン、グリアジン、ホルデイン、カロチ ンまたはでんぶんからなる、請求の範囲第１項に記載のクレーム。 ９．第１被膜および／または第２被膜がさらに可塑剤を含有する、請求の範囲第 １項に記載のクレーム。 １０．可塑剤がフタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリブチリン、トリア セチン、ヒマシ油、部分的もしくは完全にアセチル化されたモノグリセリド、ま たはブチルフタリルブチルグリコレートよりなる群から選ばれる、請求の範囲第 ９項に記載のクレーム。 １１．第２被膜が胃腸管内で酵素により透過性にされる、請求の範囲第１項に記 載のクレーム。 １２．酵素がプロテアーゼ、アマラーゼおよびリパーゼよりなる群から選ばれる 、請求の範囲第１１項に記載のクレーム。 １３．液状キヤリヤーが第２被膜を事溶化しないｐＨのものであり、第２被膜が 限定された範囲のｐＨで可溶性である、請求の範囲第１項に記載のクレーム。 １４．胃液または腸液のｐＨが液状キヤリヤーのｐＨと異なろため第２被膜が胃 腸管腸管内で透過性とたる、請求の範囲第１３項に記載のクレーム。 １５．液状キヤリヤーがコロイド炭水化物、糖、寒天、アラビアゴム、またはカ ルボキシメチルセルロースの水溶液よりなる群から選ばれる液体である、請求の 範囲第１項に記載のクレーム。 １６．液状キヤリヤーが増粘剤を含む水、高果糖コーンシロツプ、はちみつ、糖 シロツプ、グリセリン、またはゼラチンの溶液よりなる群から選ばれる液体であ る、請求の範囲第１項に記載のクレーム。 １７．二層被膜が二層コーテイングされた剤形の総重量に対し、 ２５重量％を越えない部分水添植物油の第１被膜；１０重量％を越えない酢酸フ タル酸セルロースの第２被膜 からなる、請求の範囲第１項に記載のクレーム。 １８．第１被膜が約１０１°Ｆ（約３８℃）以下の融点を有する、請求の範囲第 １７項に記載のクレーム。 １９．二層被膜が二層コーテイングされた剤形の総重量に対し、 ２５重量％を越えない部分水添植物油の第１被膜；１０重量％を越えないゼイン および可塑剤の第２被膜からなる、請求の範囲第１項に記載のクレーム。 ２０．治療上有効な化合物がアルカロイド、テオフイリン、ジメチルキサンチン 、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、補充アミノ酸、塩化リチウム、カリウム塩、カフエ イン、コデイン、老人薬、感冒もしくはインフルエンザ治療薬、催眠薬、血圧調 節薬、および抗うつ薬よりなる群から選ばれる、請求の範囲第１項記載のクレー ム。 ２１．剤形が１５〜７０００ミクロンの寸法を有する、請求の範囲第１項に記載 のクレーム。 ２２．剤形がマイクロスフイア、マイクロカプセル剤、マトリツクスビーズ、錠 剤、カプセル剤および貯蔵庫型錠剤よりなる群から選ばれる、請求の範囲第２１ 項に記載のクレーム。 ２３．ａ）治療上有効な化合物を含む制御放出剤形を１２０°Ｆ（約４９℃）以 下の融点を有する疎水性の消化可能もしくは分解可能な物質でコーテイングして 第１被膜を形成し； ｂ）胃腸管に入つて最初の１時間以内に容易に透過性になり、かつ二層コーテイ ングされた剤形の凝集を防止することができる第２被膜で第１被膜をオーバーコ ートし；そして ｃ）二層コーテイングされた剤形を液状キヤリヤーに分散させる； 工程からなる、二層コーテイングされた制御放出剤形の液状製剤を調製する方法 。 ２４．二層コーテイングされた剤形を摂取の実質的期間前に液状キヤリヤーに分 散させる、請求の範囲第２３項に記載のクレーム。 ２５．二層コーテイングされた剤形を摂取の少なくとも３５日前までに液状キヤ リヤーに分散させる、請求の範囲第２３項に記載のクレーム。 ２６．二層コーテイングされた剤形を水、高果糖コーンシロツプ、はらみつ、糖 シロツプ；カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アラビアゴム、寒天、ゼ ラチンの水溶液およびそれらの混和可能な混合物よりなる群から選ばれる液体キ ヤリヤーに分散させる、請求の範囲第２３項に記載のクレーム。 ２７．剤形を脂質からなる第１被膜で包む、請求の範囲第２３項に記載のクレー ム。 ２８．剤形を融点約１２０°Ｆ（約４９℃）以下のモノー、ジーもしくはトリグ リセリド、グリセリルエステル、ホスフアチドまたはそれらの混合物のうら１種 または２種以上の第１被膜で包む、請求の範囲第２３項に記載のクレーム。 ２９．剤形を炭素原子３〜３２個の脂肪酸からなるグリセリド１種または２種以 上の第１被膜で包み、これらのグリセリドまたはグリセリドのブレンドが約１２ ０°Ｆ（約４９℃）以下の融点を有する、請求の範囲第２３項に記載のクレーム 。 ３０．剤形を獣脂、カカオ脂、バター脂、植物脂、植物油、獣脂、ラード、シヨ ートニング、オレイン酸、エライジン酸、マーガリンおよびそれらの混合物より なる群から選ばれる脂肪酸の第１被膜で包む、請求の範囲第２９項に記載のクレ ーム。 ３１．第１被膜を、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸カ ルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース、酢酸カルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル セルロースステアリン酸、ゼイン、グリアジン、ホルデイン、カロチンおよびで んぷんよりなる群がら選ばれる物質からなる第２被膜でオーバーコートする、請 求の範囲第２４項に記載の方法。 ３２．第２被膜が限定された範囲のｐＨで可溶性であり、液状キヤリヤーが第２ 被膜を可溶化させないｐＨのものである、請求の範囲第２４項に記載のクレーム 。 ３３．薬剤の摂取後に、液状キヤリヤーのｐＨと異なる胃液および腸液のｐＨの にめ第２被膜が胃腸管内で透過性となる、請求の範囲第３２項に記載のクレーム 。 ３４．薬剤の摂取後に第２被膜が胃腸管内で酵素により透過性にされる、請求の 範囲第２４項に記載のクレーム。 ３５．二層コーテイングされた制御放出剤形の液状製剤の摂取後に、治療上有効 な化合物が８〜２４時間の期間にわたつて該製剤から放出される、請求の範囲第 ２４項に記載のクレーム。 ３６．治療上有効な化合物がテオフイリン、ジメチルキサンチン、抗ヒスタミン 薬、鎮痛薬、補充アミノ酸、塩化リチウム、カリウム塩、カフエイン、老人薬、 催眠薬、血圧調節薬、または抗うつ薬よりなる群から選ばれる、請求の範囲第３ ５項に記載のクレーム。