DK151608B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK151608B DK151608B DK365382A DK365382A DK151608B DK 151608 B DK151608 B DK 151608B DK 365382 A DK365382 A DK 365382A DK 365382 A DK365382 A DK 365382A DK 151608 B DK151608 B DK 151608B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- units
- coating
- potassium chloride
- substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 1516 O 8 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, ved hvilken enkelte enheder, der omfatter aktivt stof, overtrækkes med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vanddiffunderbart film-5 dannende overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse.
Mange fysiologiske faktorer har indflydelse på både den gastrointesti-nale transittid og afgivelsen af et lægemiddel fra et præparat med kontrolleret afgivelse og således også på optagelsen af lægemidlet i det systemiske kredsløb. Præparater bør derfor være udformet på en 10 sådan måde, at sådanne variabler ikke forringer produktets effektivitet og sikkerhed.
Hos mennesker kan en reproducerbar gastrointestinal transittid for et depotpræparat kun opnås ved et polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse.
15 Udtrykket "polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978), se nedenstående bibliografi, skal forstås som et farmaceutisk præparat, der omfatter mangfoldige (typisk mindst 100) individuelle overtrukne (eller "mikroindkapslede") enheder, der er indeholdt i præparatet i en sådan form, at de enkelte 20 enheder vil blive gjort tilgængelige fra præparatet ved henfald af præparatet i maven på dyr eller mennesker, der har indtaget præparatet. Polydepotpræparatet kan typisk være en kapsel, der henfalder i maven, hvorved mangfoldige individuelle overtrukne enheder, som er indeholdt i kapslen, bliver tilgængelige, eller en tablet, der henfalder 25 i maven, hvorved en mangfoldighed af overtrukne enheder, der oprindeligt er kombineret i tabletten, bliver tilgængelig.
Lægemiddelafgivelse fra et præparat med kontrolleret afgivelse kontrolleres sædvanligvis enten ved diffusion gennem et overtræk eller ved erosion af et overtræk ved en proces, der fx afhænger af enzymer el-30 ler pH. Vigtigheden af en pH-uafhængig diffusion med hensyn til at opnå en reproducerbar tilgængelighedshastighed og minimere variationer mellem patienterne og i den enkelte patient er kendt (britisk patentskrift nr. 1.468.172 og Bechgaard & Baggesen, 1980). Det er
DK 151608E
2 også kendt, at kontrolleret lægemiddelafgivelse in vivo kan opnås gennem en erosion af et enterisk opløseligt overtræk i et polydepot-præparat (Green, 1966; McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978).
5 Begge de ovennævnte typer af teknikker til formulering af polydepot-præparater med kontrolleret afgivelse er rettet på en kontrolleret afgivelse af aktivt stof i et forudbestemt mønster for at reducere og forsinke den maksimale plasmakoncentration uden at påvirke mængden af tilgængeligt lægemiddel. Som følge af en lavere maksimal plasma-10 koncentration kan hyppigheden af uønskede bivirkninger reduceres, og som følge af forsinkelsen i den tid, det tager at opnå den maksimale plasmakoncentration, og forlængelsen af tidsrummet for den terapeutisk aktive plasmakoncentration, kan doseringshyppigheden reduceres til indtagelse af en dosis én eller to gange daglig til for-15 bedring af patientefterlevelsen.
En yderligere fordel ved polydepotpræparatet med kontrolleret afgivelse er, at høje lokale koncentrationer af det aktive stof i det gastro-intestinale system undgås som følge af, at enhederne fordeles frit gennem hele mave-tarmkanalen uafhængig af mavetømningen. Hvis 20 mavens slimhinde er mere følsom over for det aktive stof end tarmslimhinden, vil præparater med kontrolleret afgivelse, der forhindrer afgivelse af aktivt stof i mavesækken, være foretrukne; præparater af denne type er polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse, i hvilke overtrækkene er i det væsentlige modstandsdygtige over for 25 betingelserne i mavesækken.
Den foreliggende opfindelse angår som angivet ovenfor en fremgangsmåde til fremstilling af polydepotpræparater, ved hvilken enkelte enheder overtrækkes med en diffusionsmembran.
Ved den kendte fremstilling af diffusionsovertrukne polydepotpræpa-30 rater med kontrolleret afgivelse er der blevet anvendt diffusionsfilmovertræksblandinger, der indeholder syntetiske filmdannende stoffer opløst eller dispergeret i organiske opløsningsmidler, fx isopropanol, ethanol, acetone eller blandinger deraf. Det har imidlertid, især hvis 3
DK 151608B
enhederne indeholder et letopløseligt aktivt stof, været vanskeligt at opnå en tilstrækkelig langsom afgivelse af det aktive stof.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, 5 ved hvilken enkelte enheder, der omfatter et aktivt stof, overtrækkes med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vanddiffunderbart filmdannende overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at overtræksblandingen omfatter et opløsningsmiddel, et filmdannende polymerstof, en blødgører og et 10 hydrofobt stof, som er i smeltet, men uopløst tilstand og i det væsentlige mikrodispergeret i den filmdannende blanding, idet filmovertræks-blandingen påføres på enhederne, især i et fluidiseringsanlæg, ved en temperatur, der ligger over smeltepunktet for det hydrofobe stof, og at en mangfoldighed af de overtrukne enheder derefter kombineres til 15 et polydepotpræparat.
Det er kendt fra litteraturen (Brophy & Deasy, 1981), at enheder, der er overtrukket med et diffusionsovertræk, kan bringes til at afgive deres indhold af aktivt stof over en længere periode ved inkorporering af et hydrofobt middel såsom paraffinvoks i en overtræksop-20 løsning. 1 den samme reference er det imidlertid angivet, at denne forholdsregel ikke er tilfredsstillende som et middel til at forlænge lægemiddelafgivelse.
Fra US-patentskrift nr. 2.921.883 kendes et overtræksmateriale til lægemidler bestående af en blanding af en meget stor mængde af et hy-25 droxyleret lipid (såsom hydrogeneret ricinusolie) og et cellulosederivat (såsom ethylcellulose). Overtræksmaterialet fremstilles enten ved at smelte bestanddelene sammen under omrøring eller, hvilket er den foretrukne metode, ved at opløse bestanddelene i et organisk opløsningsmiddel. 1 I USA-patentskrift nr. 3.939.259 beskrives et farmaceutisk præparat bestående af en gelatinekapsel, der indeholder tre forskellige typer partikler, nemlig uovertrukne partikler, partikler overtrukket med en blanding af shellak og zein og eventuelt en mindre mængde ethylcellu-
DK 151608B
4 lose og bivoks og en blødgører, og partikler, hvis overtræk ud over de nævnte bestanddele også indeholder polyvinylpyrrolidon. Overtræksmaterialet påføres i form af en opløsning af bestanddelene i et egnet opløsningsmiddel.
5 I USA-patentskrift nr. 4.083.949 beskrives et farmaceutisk præparat bestående af kugleformede lægemiddelpartikler, som er påført et overtræk bestående af en celluloseether og en varierende, men betydelig mængde af en organisk forbindelse, der kun er opløselig ved basisk pH, fx palmitin-, myristin- eller stearinsyre. Overtræksmaterialet på-10 føres i form af en opløsning af de to bestanddele i et egnet opløsningsmiddel.
I ingen af disse patentskrifter beskrives et overtræksmateriale eller en fremgangsmåde til påføring deraf, hvor det hydrofobe stof er til stede i mikrodispergeret og smeltet, men uopløst tilstand, hvilket er 15 de betingelser, hvorunder der ifølge den foreliggende opfindelse opnås en effektiv kontrolleret afgivelse af det aktive stof. Det har ifølge den foreliggende opfindelse vist sig muligt at opnå den ønskede kontrollerede afgivelse selv ved at inkorporere en mindre mængde af det hydrofobe stof i overtræksmaterialet, end det er tilfældet med den 20 hidtil kendte teknik. Det forhold, at filmovertræksblandingen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen påføres i en tilstand, hvor den hydrofobe bestanddel er i uopløst, men mikrodispergeret tilstand, formodes at bidrage til opnåelse af en længerevarende kontrolleret afgivelse sammenlignet med påføring af overtræksmaterialet i dragékedel 25 fra en opløsning, således som det kendes fra de ovennævnte USA-patentskrifter samt fra Brophy & Deasy (1981), på grund af den måde, hvorpå det hydrofobe stof fordeler sig under de fremherskende fordampningsbetingelser. Det formodes, at de kontrollerede fordampningsbetingelser under påføringen ved fremgangsmåden ifølge opfindel-30 sen af overtræksmaterialet i et fluidiseringsanlæg sammen med dét forhold, at det hydrofobe stof er i smeltet, men uopløst og mikrodispergeret tilstand, fører til en mere ensartet fordeling af det hydrofobe stof i det færdige tørre filmovertræk, end når det hydrofobe stof er i opløst tilstand og udfældes fra den opløste tilstand, så meget 35 mere som der hersker mindre kontrollerbare fordampningsbetingelser
DK 151608 B
5 under overtrækning i dragékedel som beskrevet i Brophy & Deasy (1981).
I dansk patentansøgning nr. 4991/81 beskrives et farmaceutisk præparat bestående af overtrukne granuler eller krystaller af et aktivt stof 5 (fx kaliumchlorid), hvilke granuler eller krystaller har en størrelse på 0,3-1,2 mm og er forsynet med et overtræk bestående af en poly-acrylsyreester og en celluloseether. De overtrukne granuler eller krystaller komprimeres til tabletter. Der er således ikke tale om, at der i overtrækket inkorporeres et hydrofobt stof, endsige, at det un-10 der påføring af overtrækket foreligger i mikrodispergeret og smeltet, men uopløst tilstand, således som det er tilfældet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket har den ovenfor beskrevne positive effekt.
Som det fremgår af de eksperimentelle data, der er anført i eksemp-15 lerne, har det overraskende vist sig, at tilsætning af et hydrofobt stof til en overtrækningsblanding, der indeholder et filmdannende polymerstof, og påføring af overtræksblandingen under de ovenfor anførte betingelser, resulterer i et overtræk, der forsinker og kontrollerer diffusionen gennem et overtræk af polymerfilmen på en nyttig og 20 reproducerbar måde, hvilket giver de overtrukne enheder ønskelige egenskaber med hensyn til kontrolleret afgivelse. Derved forbedres filmdannende polymerer, der i sig selv er diffusionskontrollerende i utilstrækkelig grad, hvorved fås en mere effektiv diffusionskontrol.
Den foreliggende opfindelse er særlig vigtig i forbindelse med over-25 trækning af stoffer, der har en lokal irriterende virkning på mave-tarmkanalens slimhinde såsom kaliumchlorid, ikke-steroide antiinflam-matoriske lægemidler, fx acetylsalicylsyre, propionsyrederivater såsom ibuprofen, lithiumsalte og jernsalte, fordi en forlænget afgivelsesperiode fra polydepotpræparater på den ene side sikrer en minimal 30 risiko for en lokal høj koncentration af det aktive stof som følge af, at enhederne fordeles, og på den anden side muliggør en sædvanligvis lavere koncentration. Fx bør kaliumchloridmikrokapsler ideelt afgives over en længere periode på mindst 4 timer i et sammenligningsopløsningssystem in vitro. Fra Harris (1981) er det kendt at filmovertræk- 6
DK 151608 B
ke kaliumchloridkrystaller med en diffusionsmembran (akaciegummi og gelatine) efter forskellige forbehandlinger af krystallerne for at beskytte dem mod det vandige miljø, som er til stede under mikroind-kapslingsprocessen. En af de blandinger, der anvendes til at forover-5 trække krystallerne, omfatter hydroxypropylmethylcellulose og voks, og et andet system omfatter hydroxypropylmethylcellulose plus et voksovertræk. I alle tilfælde er afgivelsen af kaliumchlorid i in vitro-systemet imidlertid meget hurtig, i størrelsesordenen nogle få minutter.
10 I henhold til den foreliggende opfindelse kan der opnås en langsom afgivelse af selv letopløselige aktive stoffer såsom kaliumchlorid, hvilket fremgår af eksemplerne.
Filmovertrækningsblandingen fremstilles og påføres under sådanne betingelser, at det hydrofobe stof må anses for at være effektivt mikro-15 dispergeret i flydende tilstand igennem hele overtræksopløsningen.
De filmdannende polymerstoffer, der anvendes til denne type overtræksblandinger, er farmaceutisk acceptable filmdannende polymerer, der i det væsentlige er vanduopløselige, men som tillader vanddiffusion. Eksempler på sådanne stoffer er cellulosederivater, fx ethylcellu-20 lose, acrylpolymerer, vinylpolymerer og andre syntetiske polymerer med høj molekylvægt såsom ethylcelluiose, celluloseacetat, cellulosepro-pionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tværbundet polymer af sesquiphenylsiloxan, polymethylmethacrylat, polycarbonat, 25 polystyren, polyester, coumaronindenpoiymer, polybutadien, vinyl-chlorid-vinylacetat-copolymer, ethylen-vinylacetat-copolymer og vinyl-chlorid-propylen-vinylacetat-copolymer.
Det inkorporerede hydrofobe stof kan være et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt hydrofobt stof, der resulterer i den ønskede 30 forsinkelse af diffusionen (i nærværende forbindelse betegner udtrykket "hydrofobt" stoffer, der i forhold til vand har en kontaktvinkel på mere end 90°). Alle sådanne hydrofobe stoffer er stoffer, der i sig selv, dvs. uden blanding med andre bestanddele, er i stand til at 7
DK 151608B
danne en kontinuerlig fase (dvs. enten ved at blive smeltet eller ved at blive opløst og udsat for fjernelse af opløsningsmidlet). Mængden af inkorporeret hydrofobt stof afhænger af det hydrofobe stofs egenskaber, især dets hydrofobicitet, med hensyn til at forsinke vanddif-5 fusionen gennem polymerfilmen.
Typiske eksempler på sådanne hydrofobe stoffer er stoffer valgt blandt carbonhydrider og carbonhydridderivater, voksarter, olier og fedtstoffer og blandinger deraf.
Én klasse af hydrofobe stoffer, der er interessante for den forelig-10 gende opfindelses formål, er vokslignende stoffer. Eksempler på vokslignende stoffer er oksetalg, hvalvoks, bivoks, fast paraffin, ricinusvoks og højere fedtsyrer såsom myristin-, palmitin-, stearin-og behensyre samt estere deraf.
De hydrofobe stoffer har sædvanligvis en smeltetemperatur på under 15 100°C.
Det hydrofobe stof, fx et voksagtigt stof såsom paraffinvoks, findes normalt i overtrækket i en mængde på mellem ca. 1 og ca. 25%, især mellem ca. 3 og ca. 20%, i særdeleshed mellem ca. 5 og ca. 18% såsom mellem ca. 9 og ca. 17%, beregnet ud fra vægten af tørstof i overtræk-20 ningssuspensionen.
De enkelte enheder i polydepotpræparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er normalt enten overtrukne krystaller eller pellets (overtrukne kerner). I pellets udgøres kernen af en kombination af aktivt stof og hjælpestoffer. En type kerne, der anvendes 25 meget i den kendte teknik (jfr. fx europæisk patentansøgning nr.
79850 110), er en i det væsentlige kugleformet partikel med en størrelse på ca. 0,5- ca. 1 mm bestående af én eller flere hjælpestoffer, idet aktivt stof er påført dens overflade. Typiske kerner af denne type er de såkaldte "non-pareil"-kerner, hvor hjælpestofferne har 30 form af kugleformede partikler af saccharose. Det er også kendt, fx fra britisk patentskrift nr. 1.468.172, at fremstille kerner, der er i det væsentlige homogene i tværsnit. I nærværende sammenhæng beteg-
DK 151608B
8 ner udtrykket "kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit" kerner, hvor det aktive stof ikke er begrænset til et ydre lag på kernelegemet, med andre ord sædvanligvis kerner, der hele vejen igennem kernelegemets tværsnit indeholder i det væsentlige den samme 5 type præparat, som omfatter mikropartikler, der indeholder aktivt stof, i modsætning til non-pareil-typen af kerner, der hver især består af et hjælpestof legeme, på hvis overflade der er påført aktivt stof, og i modsætning til overtrukne krystalenheder, der i det væsentlige er monolitiske krystaller. Af denne definition fremgår det, at 10 kernerne, som er i det væsentlige homogene i tværsnit, sædvanligvis vil bestå af en blanding af aktivt stof med én eller flere hjælpestoffer (og på trods af udtrykket "homogent" er denne blanding ikke nødvendigvis kvalitativt eller kvantitativt homogen i hele partiklens tværsnit, men kan have fx en koncentrationsgradient af én eller flere 15 af dens bestanddele), eller de kan i det væsentlige bestå af aktivt stof alene i ikke-monolitisk form, fx som en sintret masse af krystallinske eller amorfe partikler af aktivt stof. I nærværende beskrivelse og krav er sådanne kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit, for kortheds skyld ofte benævnt "kerner".
20 I henhold til et særligt aspekt af opfindelsen omfatter diffusionsover-trukne kerner, der indeholder et lægemiddelstof, som har en pH-af-hængig opløselighed, en puffer, der i overensstemmelse med de i britisk patentskrift nr. 1.468.172 beskrevne principper tjener til at etablere et kontrolleret pH-interval inden i pellets under passage af 25 pellets igennem mave-tarmsystemet, hvorved det sikres at lægemiddelstoffet i kernerne vil blive opløst under kontrollerede pH-betingelser.
Det farmaceutiske orale polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er typisk en kapsel, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 100, 30 et dosipulver, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 1000, eller en tablet fremstillet ud fra en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 100, på en sådan måde, at tabletten henfalder i det væsentlige umiddelbart efter optagelse i maven til en mangfoldighed af enkeltenheder, der fordeles frit gennem hele mave-35 tarmkanalen.
DK 151608 B
9
De ovennævnte præparater kan formuleres ved sædvanlige metoder, der er kendt i lægemiddelindustrien. En særlig interessant form af en tablet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især når tabletten skal indeholde en temmelig stor mængde aktivt stof og skal 5 være let at sluge, er en form, der i det væsentlige svarer til en cylinder med afrundede ender, et ophøjet område, der omgiver cylinderens periferi i form af et fladt bælte, og en kærv, der deler cylinderen, men ikke det omgivende bælte, i to dele, i det væsentlige som vist på tegningen, hvor fig. 1 og 2 viser samme tablet fra to forskel-10 lige vinkler. Som eksempel på sådanne tabletter kan nævnes tabletter, i hvilke det aktive stof er kaliumchloridkrystaller, fx i en tabletstørrelse, som omfatter 600 mg og 750 mg kaliumchlorid, til patienter under diuretisk behandling til undgåelse af kaliummangel.
Kerner 15 I henhold til opfindelsen er kernerne fortrinsvis kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit. Anvendelsen af kerner, der i tværsnit er i det væsentlige homogene, har flere fordele.
For det første er det let at fremstille kerner, der i tværsnit er i det væsentlige homogene, reproducerbart i stor målestok, fx ved hjælp af 20 automatisk udstyr, fordi bestanddelene dertil sædvanligvis ganske enkelt blandes i de angivne forhold, hvilket betyder, at variationer i kernernes sammensætning, fx i koncentrationen af aktivt stof, kan holdes inden for snævre grænser. For det andet kan koncentrationen af aktivt stof i kernen varieres inden for meget brede rammer (sæd-25 vanligvis mellem 1 og 90 vægtprocent), hvilket gør det muligt at optimere koncentrationen af aktivt stof i den enkelte kerne for at minimere kapselstørrelsen for en given dosisstyrke og derved optimere patientefterlevelsen. For det tredje kan kernernes størrelse let optimeres til forbedring af enhedernes fordelingsmønster igennem hele det 30 gastrointestinale system; dette er i kontrast til den non-pareilteknik, hvor størrelsesvariationen er begrænset af de tilgængelige standardstørrelser. For det fjerde kan kernernes sammensætning optimeres med hensyn til omfanget af lægemiddeltilgængelighed, dvs. for at forøge afgivelsen af det aktive stof.
DK 151608B
10
Kernerne fremstilles typisk ved, at partikler af det aktive stof granuleres sammen med hjælpestoffer, herunder fyldstoffer såsom carbonhy-drater og derivater deraf såsom stivelse og stivelsesderivater, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler såsom cellulosederivater, 5 herunder methylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose, polyeth-ylenglycol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatine, fx ved behandling i en blandemaskine med høj hastighed (for direkte at opnå kompaktformede kerner), eller ved behandling i en blandemaskine med planetbevægelse med påfølgende extrudering af blandingen i strenge med en 10 forudbestemt diameter, der nærmer sig den for kernerne ønskede endelige tværsnitsdimension og behandling af strengene i marumerizer eller i tilsvarende udstyr for at opnå kompakte kerner. Kernernes diameter er sædvanligvis tilpasset på en sådan måde, at den over-trukne kernes diameter er ca. 0,4- ca. 1,2 mm, især ca. 0,5- ca. 1,0 15 mm, i særdeleshed ca. 0,5- ca. 0,8 mm såsom ca. 0,5- ca. 0,7 mm.
En foretrukken diameter for kernerne er ca. 0,5- ca. 0,6 mm.
I henhold til et særligt aspekt af opfindelsen kan den forudbestemte kontrollerede afgivelse af det aktive stof ændres efter behag ved at ændre kernernes densitet og således den tid, hvor kernerne når det 20 forudbestemte afsnit af tarmen. Ved at forøge kernernes densitet med en påfølgende forøgelse i transittiden af de overtrukne kerner (Bech- gaard & Ladefoged, 1978) opnås en mere forsinket og længerevarende absorptionsfase, dvs. en længere periode, under hvilken absorptionen af det aktive stof finder sted, efter at stoffet er blevet afgivet ved 25 diffusion gennem overtrækket, hvorved det er blevet gjort tilgængeligt for absorption.
Eksempler på hjælpestoffer, som kan anvendes til at forøge kernernes tæthed, er beskrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 4.193.985 og omfatter tunge partikelformige stoffer såsom bariumsulfat, titanoxid, zinkoxider 30 og jernsalte.
I henhold til et andet særligt aspekt af opfindelsen inkorporeres et pufferstof i kernen, når lægemiddelstoffet er et sådant, som har en pH-afhængig opløselighed. Pufferen eller pufferblandingen vælges fortrinsvis på en sådan måde, at det pufrede system i kernerne får
DK 151608 B
11 en pH-værdi på mellem 1 og 7,5, især en pH-værdi i området fra ca.
4 til ca. 6. Mængden af puffer bør være tilstrækkelig til at opnå en puffervirkning i den periode, der er nødvendig for afgivelsen af det aktive stof, og kan let bestemmes af fagfolk ved simple tests. Som 5 eksempler på egnede farmaceutisk acceptable pufferstoffer kan nævnes primære, sekundære eller tertiære salte af phosphorsyre eller salte af phthalsyre, citronsyre og vinsyre eller salte af aminosyrer såsom glycin eller blandinger af sådanne puffersalte. En typisk koncentration af pufferstof i kernerne er i området ca. 3- ca. 40 vægtprocent, 10 fortrinsvis ca. 5- ca. 30 vægtprocent, beregnet ud fra kernebestand-delene.
Krystaller Når de enheder, der overtrækkes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er krystaller, har de sædvanligvis en størrelse på mellem ca.
15 0,2 og ca. 1,5 mm, fortrinsvis mellem ca. 0,2 og ca. 0,6 mm. Som et vigtigt eksempel på et aktivt stof, der hensigtsmæssigt anvendes i form af krystaller, kan nævnes kaliumchlorid.
Aktivt stof
Det aktive stof i præparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen kan være et hvilket som helst aktivt stof, der fordelagtigt administreres i et polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse.
Eksempler på egnede aktive stoffer findes blandt næsten alle terapeutiske grupper, herunder diuretika, antiepileptika, sedativer, anti-arrhytmika, antirheumatika, β-blokkere, vasodilaterende midler, anal-25 getika, bronkodilaterende midler, hormoner, orale antidiabetika, anti-hypertensiva, antiinflammatoriske midler og antidepressiva.
Blandt disse aktive stoffer er nogle ejendommelige ved at have en pH-afhængig opløselighed, medens andre har en pH-uafhængig opløselighed. 1
Som eksempler på aktive stoffer, der har en pH-afhængig opløselighed (dvs. en opløselighed, der varierer svarende til et forhold på 10:103
DK 151608 B
12 over det fysiologiske pH-område på 1-7,5), kan nævnes pindolol, qui-nidinsalte, lithiumcarbonat, acemetacin, vincamin, dipyridamol, theo-phyllin, dextropropoxyphen, amitriptylin og hydralazin. Aktive stoffer med en pH-afhængig opløselighed inkorporeres fortrinsvis i kernerne 5 sammen med pufferstoffer såsom de ovenfor beskrevne for at opnå en opløsning af aktivt stof, der i det væsentlige er uafhængig af de gastrointestinale pH-variationer, hvorigennem enhederne passerer.
Som eksempel på aktive stoffer med en opløselighed, der ikke er pH-afhængig, kan nævnes atenolol.
10 Særligt vigtige præparater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er præparater, i hvilke det aktive stof udover at være et stof, hvorom det vides eller ud fra et farma kokinetisk og/eller klinisk synspunkt angives, at det fordelagtigt administreres i et polydepot-præparat med kontrolleret afgivelse, er et stof, der har en irriteren-15 de virkning på maveslimhinden såsom acetylsalicylsyre, kaliumchlorid og lithiumsalte.
Ved udnyttelsen af det opfinderiske princip fordeles enhederne frit gennem hele mave-tarmkanalen uafhængigt af mavetømningen, eftersom enhederne er små nok til at passere pylorus, selv når sphincter 20 trækkes sammen. Dette gør det muligt at opnå en lav koncentration ved slimhinden og således minimere risikoen for lokal irritation.
Overtræk
Det diffusionsovertræk, der i henhold til opfindelsen påføres på enhederne, påføres fra en opløsning og/eller suspension i et organisk 25 opløsningsmiddel. Som eksempler på egnede opløsningsmidler kan nævnes alkoholer såsom ethanol, methanol, isopropanol og propanol, • ketoner såsom acetone og toluen. Påføringen af overtrækket udføres i et fluidiseringsanlæg.
Eksempler på diffusionsovertræksmaterialer, der kan anvendes til 30 nærværende opfindelses formål, er nævnt ovenfor. Foretrukne overtræksmaterialer er cellulosederivater såsom fx ethylcellulose og acryl- 13
DK 15160 8 B
polymerer såsom polymethylmethacrylat, fx de såkaldte Eudragit® overtræk.
Overtræksmaterialet kan blandes med forskellige hjælpestoffer såsom blødgørere, inerte fyldstoffer og pigmenter på i og for sig kendt 5 måde.
Eksempler på blødgørere omfatter triacetin, Myvacet™ 9-40T (acetyle-ret monoglycerid), rapsolie, olivenolie, sesamolie, acetyltributylcitrat, acetyltriethylcitrat, glycerin, sorbitol, diethyloxalat, diethylmalat, di-ethylfumarat, diethylsuccinat, diethylmalonat, diethyltartrat, tri-n-10 butylcitrat, dibutylphthalat, diethylphthalat, dioctylphthalat, dibutyl-sebacat, triethylcitrat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, polyethylen-glycol, propylenglycol og blandinger deraf. Blødgøreren inkorporeres sædvanligvis i en mængde på mindre end 1 vægtprocent, beregnet ud fra tørstofindholdet af overtrækningsblandingen.
15 Den mængde overtræk, der påføres, er tilpasset, således at der opnås en forudbestemt opløsningsegenskab for de overtrukne enheder.
Mængden af overtræk er sædvanligvis ca. 0,5-25 vægtprocent, typisk ca. 1-10 vægtprocent, beregnet som tørstof ud fra enhedernes samlede vægt, afhængig af de forudbestemte opløsningsegenskaber hos det 20 aktive stof og den ønskede afgivelsesprofil.
Det diffusionsovertræk, der påføres på enhederne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan også være et diffusionsovertræk, der påføres fra en opløsning og/eller suspension i vand. Påføringen af overtrækket udføres typisk i et fluidiseringsanlæg eller ved 25 overtrækning i dragékedel.
Eksempler på diffusionsovertræksmaterialer, der kan anvendes til nærværende opfindelses formål, er overtræk valgt blandt gruppen bestående af acrylpolymerer og copolymerer, fx et polymerisat af aery I sy reethy lestere og methacrylsyremethylester såsom Eudragit® E 30 30 D eller ethylcellulose såsom Aquacoat® ECD-30.
14
DK 151608B
Overtræksmaterialet kan blandes med forskellige hjælpestoffer såsom blødgørere, inerte fyldstoffer og pigmenter på i og for sig kendt måde.
Eksempler på blødgørere er sådanne, som er nævnt i forbindelse med 5 de på et organisk opløsningsmiddel baserede overtrækningsblandinger.
Den mængde overtræk, der påføres fra en vandbaseret overtræksblanding, er tilpasset på en sådan måde, at der opnås en forudbestemt opløsningsegenskab for de overtrukne enheder. Mængden af overtræk er sædvanligvis ca. 2- ca. 25 vægtprocent, beregnet som tørstof ud 10 fra enhedernes samlede vægt, typisk ca. 15 vægtprocent, afhængigt af de forudbestemte opløsningsegenskaber for det aktive stof og den ønskede afgivelsesprofil.
Doseringsformer
De enheder, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 15 kan inkorporeres i sædvanlige farmaceutiske doseringsformer eller præparater såsom kapsler, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, dosipulvere, som indeholder en mangfoldighed af enhederne, eller tabletter, der henfalder i det væsentlige umiddelbart efter optagelse i maven til dannelse af en mangfoldighed af enkelte enheder. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
De adjuvanser og hjælpestoffer, der anvendes til fremstilling af hen 2 faldende tabletter, er af samme type, som dem, der sædvanligvis 3 anvendes i den farmaceutiske industri til dette formål. Eksempler på 4 fyldstoffer eller fortyndingsmidler, der er nyttige til fremstilling af 5 tabletter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er lacto- 6 se, saccharose, dextrose, mannitol, calciumsulfat, dicalciumphosphat, 7 tricalciumphosphat, stivelsesarter såsom risstivelse og mi krokrystal 8 linsk cellulose. Nyttige bindemidler er akaciegummi, tragacanth, 9 gelatine, saccharose, prægelatineret stivelse, stivelse, natriumalginat, 10 ammoniumcalciumalginat, methylceliulose, natriumcarboxymethylcellulo- 11 se, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, magnesiumaluminiumsilicat og polyacrylamider. Som eksempler på sprængmidler kan nævnes stivelsesarter og stivelsesderivater, lerarter 15
DK 151608B
og celluloser, herunder mikrokrystallinsk cellulose, alginater og gummier, herunder agar, og tragacanth. Som glittemiddel ("matrice-glittemiddel", "granulatglittemiddel" og "antiadhæsiv") kan nævnes metalliske stearater, talkum, voksarter med højt smeltepunkt og col-5 loidt siliciumdioxid.
Når det ønskes at anvende hjælpestoffer eller adjuvanser såsom fyldstoffer og smøremidler til fremstilling af dosipulvere eller kapsler, kan disse hjælpestoffer eller adjuvanser være af samme type som ovenfor beskrevet.
10 Fyldningen af kapsler og dosipulvere og komprimeringen af tabletter udføres på i og for sig kendt måde.
MATERIALER OG METODER
Kaliumchlorid: Ph.Eur. fraktion, 0,2-0,6 mm.
Isopropanol: BP 80.
15 Paraffin: NF XV.
Acetyltributylcitrat: Citroflex® A4; forhandles af
Pfizer A/S, København.
Ethylcellulose: NF XV.
Colloidt siliciumdioxid: USP XX.
20 Magnesiumstearat: Ph.Eur.
Mikrokrystallinsk cellulose: British Pharmaceutical Codex 79.
Risstivelse: Ph.Eur.
Talkum: Ph.Eur.
16
DK 151608B
Massevariation
Massevariationen blev bestemt i henhold til Ph.Eur. 2. udgave 1, V.5.2.
Tabletternes henfaldstid 5 Tabletternes henfaldstid blev målt i henhold til Ph.Eur. 2. udgave 1, V.5.1.1. under anvendelse af en plade.
Analyse for kaliumchlorid
Indholdet af kaliumchlorid blev bestemt ved at opvarme 10 tabletter i vand indtil kogning.
10 Efter afkøling og filtrering blev filtratet titreret med 0,1 N sølvnitrat under anvendelse af dichlorfluorescein som indikator.
Bestemmelse af tabletternes udløsningshastighed in vitro
In vitro-udløsningshastigheder blev bestemt i henhold til Baggesen et al. (1981). Rotationshastigheden var 30 ± 1 r.p.m., og opløsningsme-15 diet var 25 ml 0,1 M saltsyre (pH-værdi 1,2), der blev holdt ved 37 ± 0,1°C. Afgivelse af kaliumchlorid i opløsningsmediet blev målt ved hjælp af en ion-selektiv elektrode.
Bestemmelse af kalium i urin
Kalium i urin blev bestemt ved en flammefotometrisk metode.
20 EKSEMPEL 1
Fremstilling af filmovertrukne kaliumchloridkrystaller Fremstilling af en filmovertræksblanding
En filmovertræksblanding blev fremstillet ud fra 1,600 kg paraffin, 17
DK 151608B
0,560 kg acetyltributylcitrat, 10,500 kg ethylcellulose, 0,160 kg siliciumdioxid og 212,180 kg isopropanol.
Paraffinen blev dispergeret i 70 kg af isopropanolet ved opvarmning i et blandekar, der var forsynet med en varmekappe, ved 70°C. Acetyl-5 tributylcitratet, ethylcellulosen og siliciumdioxidet blev tilsat under kraftig omrøring. Den kraftige omrøring blev fortsat i ca. 1 time, hvorpå der tilsattes isopropanol op til 225 kg, og omrøringshastigheden blev reduceret. Filmovertræksblandingen var derefter homogen og færdig til brug.
10 Filmovertræksblandingen anvendes varm ved ca. 70°C.
Påføring af filmovertræk på kaliumchJoridkrystaller
Filmovertræksblandingen, der var fremstillet som beskrevet ovenfor, blev sprøjtet på 150 kg kaliumchloridkrystaller under anvendelse af et fluidiseringsanlæg. Kaliumchloridkrystallerne blev fluidiseret, og film-15 overtræksblandingen blev sprøjtet på krystallerne under anvendelse af en indgangstemperatur på ca. 40°C med en hastighed på ca. 500 g filmovertræksblanding i minuttet. Efter påføring af filmovertræksblandingen blev de filmovertrukne krystaller tørret i et fluidiseringsanlæg i ca. 20 minutter, hvorpå de filmovertrukne krystaller blev afkølet til 20 ca. 20°C under stadig fluidisering.
De filmovertrukne krystaller, der er fremstillet som beskrevet ovenfor, kan umiddelbart anvendes til fremstilling af tabletter, kapsler eller breve eller kan opbevares til senere brug.
EKSEMPEL 2 25 Fremstilling af tabletter, der indeholder 750 mg kaliumchlorid (10 millimol)
Der fremstilledes tabletter ud fra 33,0 kg talkum, 825,0 kg filmovertrukne kaliumchloridkrystaller (filmovertrukket som beskrevet i ek- 18
DK 151608B
sempel 1), 30,0 kg mi krokrystal I i nsk cellulose, 282,0 kg risstivelse og 30,0 kg af en 1:9-bIanding af magnesiumstearat og talkum.
Talkummet blev blandet med de filmovertrukne kaliumchloridkrystaller i en 2000 liters kubusblander i 10 minutter.
5 Den mikrokrystallinske cellulose og risstivelsen tilsattes, og bestanddelene blev blandet i 10 minutter. 1:9-Blandingen af magnesiumstearat og talkum blev blandet med en portion på ca. 30 kg af den resulterende blanding i 5 minutter og sattes derefter til hovedparten af blandingen og blandedes i 5 minutter.
10 Den resulterende blanding blev komprimeret til tabletter med en vægt på 1200 mg, der hver omfattede 750 mg kaliumchlorid. Tabletterne blev komprimeret under anvendelse af et ovalt stempel og et tryk på 2200 kg på en sædvanlig rotationstabletmaskine.
Tabletternes karakteristika 15 Henfaldstid (bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG METODER):
Ca. 60 sekunder.
Denne henfaldstid ligger, når den testes ved denne metode, inden for de officielle krav om en henfaldstid på mindre end 15 minutter.
20 Massevariation (bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG METODER):
Gennemsnit = 1192 mg
Standardafvigelse = 13,3 mg
Relativ afvigelse i % = 1,12 25 Minimum = 1157 mg
Maksimum = 1210 mg
Massevariationen ligger inden for de officielle krav, der tillader en variation på fra 1132 til 1252 mg pr. tablet.
DK 151608 B
19
In vitro-udløsningshastighed:
Kaliumchlorid:
Gennemsnit Standardafvigelse 5 Tid (mg) (mg) 1 time 220 8,4 2 timer 336 9,2 6 " 588 7,8 10 ........................—-
Analyse for kaliumchlorid: 745 mg pr. tablet af gennemsnitsvægt.
EKSEMPEL 3
Undersøgelse af virkningen af hydrofobt stof 15 Fremstilling af overtrækssuspension
Tre portioner overtrækssuspension med varierende mængder paraffin blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ud fra de følgende mængder af henholdsvis paraffin, acetyltributylcitrat, ethylcellulose, silici-umdioxid og isopropanol:
DK 151608 B
20
Type overtrækssuspension A B C
Procent paraffin: 0 0,35 0,7 Mængde af paraffin, kg 0 0,033 0,062 5 Acetyltributylcitrat, kg 0,025 0,025 0,025
Ethylceilulose, kg 0,467 0,437 0,410
Siliciumdioxid, kg 0,008 0,007 0,007
Isopropanol, kg 9,500 9,498 9,496 10 De vundne overtrækssuspensioner blev sprøjtet på tre portioner på hver 5 kg kaliumchloridkrystaller under anvendelse af et fluidise-ringsanlæg under de samme fremstillingsbetingelser som beskrevet i eksempel 1.
Ud fra de tre portioner filmovertrukne kaliumchloridkrystaller blev 15 der fremstillet tabletter, der indeholdt 750 mg kaliumchlorid, som beskrevet i eksempel 2.
In vitro-udløsningshastigheden af kaliumchlorid efter 1 time blev målt for alle tre portioner af henholdsvis krystaller og tabletter, hvilket gav følgende resultater (gennemsnit af en analyse af 6 prøver):
DK 151608 B
Tabel 1 21
Procent af kalium afgivet inden for 1 time Gennemsnit (standardafvigelse), %
5 Type overtrækssuspension A B C
1 Mængde paraffin, % 0 0,35 0,7
Filmovertrukne krystaller 56,3 50,8 20,2 10 (2,3) (6,4) (1,8) 2 Tabletter 71,1 61,7 31,7 (4,6) (1,7) (1,3) x) i overtrækssuspensionerne.
15 2) Procent afgivet beregnet ud fra 750 mg kaliumchlorid pr. tablet.
Resultaterne er vist grafisk, jfr. fig. 3, hvor T betegner tabletter, og C betegner krystaller. Der er en mindre forøgelse i udløsningshastighed som følge af blandingen af filmovertrukne krystaller med adju-vanser og komprimering af tabletterne. Men resultaterne viser først 20 og fremmest, at den anbefalede mængde paraffin (0,7%), der anvendes i eksempel 1, giver den mest effektive modstandsdygtighed over for diffusion hos overtrækket med hensyn til kalium. En yderligere forøgelse af mængden af paraffin fører til fremstillingsproblemer såsom dyseblokering og er derfor ikke mulig.
25 EKSEMPEL 4
Fremstilling af tabletter, der indeholder 600 mg kaliumchlorid (8 millimol)
Tabletter med en vægt på 960 mg, der hver omfattede 600 mg kaliumchlorid, blev komprimeret ud fra en blanding, der var fremstillet som 30 beskrevet i eksempel 2. Tabletterne blev komprimeret under anvendel- 22
DK 151608B
se af et kapselformet stempel på en sædvanlig rotationstabletmaskine i henhold til canadisk mønsterpatent nr. 49.851.
Tabletternes karakteristika
Henfaldstid (bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG ME-5 TODER): 65-80 sekunder.
Denne henfaldstid ligger, når den testes ved denne metode, inden for de officielle krav om en henfaldstid på mindre en 15 minutter.
Massevariation (bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG 10 METODER):
Gennemsnit = 955 mg
Standardafvigelse = 5,67 mg
Relativ afvigelse i % = 0,59
Minimum = 945 mg 15 Maksimum = 964 mg
Massevariationen ligger inden for de officielle krav, der tillader en variation på fra 907 til 1003 mg pr. tablet.
In vitro-udløsningshastighed:
Kaliumchlorid: 23
DK 151608B
Gennemsnit Standardafvigelse
Tid (mg) (mg) 5 1 time 159 6,8 2 timer 231 11,8 6 ” 427 9,1
Analyse for kaliumchlorid: 10 606 mg pr. tablet.
EKSEMPEL 5
Biotilgængelighed af kalium fra polydepot- og enkeltdepottabletter med kontrolleret afgivelse med og uden vandindtagelse
Forsøgspersoner 15 13 sunde forsøgspersoner, 8 kvinder og 5 mænd i alderen 20-51 år (gennemsnitsalder 41 år), som vejede 55-88 kg (gennemsnitsvægt 66 kg), deltog i de to undersøgelser efter at have givet deres samtykke efter at være blevet oplyst om undersøgelsens karakter.
Lægemiddelformulering 20 Kaliumchloridprodukter med kontrolleret afgivelse blev indgivet i form af kaliumchloridtabletter, 8 millimol, fremstillet som beskrevet i eksempel 4, og Slow-K, 8 millimol (Ciba) som sammenligningspræparat; de har in vitro en fuldstændig afgivelse af deres kaliumindhold inden for henholdsvis 8-10 timer og 2-4 timer.
24
DK 151608B
Forsøgets udformning
Tabletterne blev testet i to undersøgelser, der begge blev udført som et randomiseret tredobbelt overkrydsningsforsøg.
Med udtrykket "randomiseret tredobbelt overkrydsningsforsøg" forstås 5 en udformning af forsøget, hvor 3 præparater (i dette tilfælde præparatet, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, Slow-K og et placebo) administreres til et antal forsøgspersoner (ét præparat pr. person), idet de personer, der modtager et bestemt præparat, er tilfældigt udvalgte (randomiserede). Efter at ét præparat er blevet 10 administreret til én person i et bestemt tidsrum, skifter personerne præparat, således at alle personer efterhånden får prøvet alle 3 præparater (overkrydsning). Udtrykket er et anerkendt statistisk fagudtryk.
Forsøgspersonerne fik en kost på ca. 8400 kj/mol om dagen, der 15 tilvejebragte mindre end 30 millimol kalium.
Undersøgelse 1: Enkeltdosisundersøgelse: 6 forsøgspersoner med vandindtagelse
Undersøgelsen bestod af tre observationsperioder på 3 dage i tre på hinanden følgende uger. Hver forsøgsperson fik en individuel kost, 20 som var identisk på alle ni observationsdage. På denne måde kunne en forskellig kost gives til hver forsøgsperson.
På førstedagen blev lavkaliumdiæten introduceret.
På andendagen (basislinjedagen) blev der etableret et vandindtagelsesregimen. Ved udtrykket "vandindtagelsesregimen" forstås et forud 25 fastlagt skema, hvorefter forsøgspersonernes vandindtagelse regule res. Forsøgspersonerne fik ordre til at indtage 100 ml vand hver time fra kl. 9.00 til kl. 20.00, begge inklusive, i alt 1200 ml. Al urin blev opsamlet fra kl. 9.00 til kl. 9.00 på tredjedagen og blev delt i to fraktioner, nemlig 9.00-21.00 og 21.00-9.00 på tredjedagen.
DK 151608 B
25 På tredjedagen blev en enkelt oral dosis af kalium på 32 millimol (4 tabletter) administreret kl. 9.00, efter at blæren var blevet tømt. Vandindtagelse og opsamling af urin blev udført som på andendagen.
Undersøgelse 2: Enkeltdosisundersøgelse: 7 forsøgspersoner uden 5 vandindtagelse I modsætning til undersøgelse 1 anvendtes en fire dages observationsperiode. Forsøgspersonerne fik en kost efter eget valg; således kunne kosten variere fra dag til dag og variere mellem forsøgspersonerne.
Fra førstedagen og fremefter blev der indtaget en lavkaliumdiæt. På 10 tredjedagen blev al urin opsamlet i fraktioner i henhold til den for undersøgelse 1, dag 2, beskrevne fremgangsmåde. Der blev ikke introduceret nogen vandindtagelse. På fjerdedagen blev der indgivet en enkel oral dosis på 32 millimol kalium (4 tabletter), og urinopsamlingen blev fortsat som på tredjedagen.
15 Kemisk analyse
Kalium, der var udskilt i urinen, blev bestemt ved hjælp af et IL 543-flammefotometer. Variationskoefficienten for analyserne var mindre end 4%.
Tabel 2
DK 151608B
26
Undersøgelse 1
Forøgelse i kaliumudskillelse i urinen, ΔΚ (miliimol) 5 Opfin- del-
Fraktion kl. 0-12 kl. 12-24 kl. 0-24 sen - - - - χ 100
Opfin- Opfin- Opfin-
10 del- del- del- Slow-K
Behandling Slow-K sen Slow-K sen Slow-K sen
Forsøgsperson 1 2,92 10,73 10,96 6,27 13,88 17,00 123 15 2 8,74 18,56 5,60 -1,37 14,34 17,19 120 3 6,64 17,99 7,84 -2,04 14,48 15,95 110 4 9,41 0,12 8,00 15,54 17,41 15,66 90 5 9,40 9,37 6,39 6,51 15,79 15,88 101 6 8,66 13,95 7,85 1,84 16,51 15,79 96 20 Middel 8,70 12,34 7,85 4,06 15,14 15,92 109
Gennemsnit 7,63 11,79 7,77 4,46 15,40 16,25 107
Standardafvigelse 2,52 6,81 1,84 6,53 1,39 0,67
Tabel 3
DK 151608B
27
Undersøgelse 2:
Forøgelse i kaliumudskillelse i urinen, ΔΚ (millimol) 5 Opfin- del-
Fraktion kl. 0-12 kl. 12-24 kl. 0-24 sen - - - — χ 100
Opfin- Opfin- Opfin -
10 del- del- del- Slow-K
Behandling Slow-K sen Slow-K sen Slow-K sen
Forsøgsperson 1 10,88 10,66 3,28 6,44 14,16 17,10 121 15 2 25,35 6,20 0,88 2,91 26,23 9,11 35 3 4,07 9,99 6,46 2,28 10,53 12,27 117 4 8,46 29,43 4,18 6,40 12,64 35,83 283 5 7,16 4,48 -6,20 7,83 0,96 12,31 1282 6 23,49 15,35 0,85 -0,26 24,34 15,09 62 20 7 20,72 13,66 4,64 -5,65 25,36 8,01 32
Middel 10,88 10,66 3,28 2,91 14,16 12,31 117
Gennemsnit 14,30 12,82 2,01 2,85 16,32 15,67 276
Standardafvigelse 8,65 8,26 4,14 4,70 9,42 9,43 25 - 28
DK 151608B
Tabel 4
Statistisk analyse af de i tabel 2 og 3 anførte data
Opfin- 5 del-
Fraktion kl. 0-12 kl. 12-24 kl. 0-24 sen - - - - x 100
Opfin- Opfin- Opfinde!- del- del- Slow-K
10 Behandling Slow-K sen Slow-K sen Slow-K sen
Undersøgelse 1 7,93
Middel1- 15'73 110 15 2 10,77 2,78 1 7,92
Gennem- snit1 :_ 15,92 198 20 2 13,56 2,43 1 Kun statistisk signifikante (5% niveau) værdier er angivet.
Uanset forskellene i de metoder, der anvendtes i de to tilgængelighedsundersøgelser, enten med eller uden vandindtagelse, viste biotil-25 gængeligheden (udtrykt ved den absorberede mængde) af tabletten ifølge opfindelsen og af Slow-K sig at være ækvivalente (tabel 4).
Den relative middelbiotilgængelighed af tabletten ifølge opfindelsen var 109 og 117% i henholdsvis undersøgelse 1 og 2.
Kun statistisk signifikante værdier er angivet, og det er kun selve 30 biotilgængeligheden af de to præparater, der er sammenlignelig.
Slow-K er et enkeltdepotpræparat, hvilket betyder, at absorptionen af det aktive stof afhænger af mavetømningen, hvorimod de enkelte 29
DK 151608B
enheder i polydepotpræpa ratet, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fordeles frit gennem hele mave-tarmkanalen, fordi de enkelte enheder er små nok til at passere pylorus, selv når sphincter er lukket. Herved opnås ikke alene en bedre reproducerbarhed 5 for præparatet, men der undgås også en høj lokal koncentration af det aktive stof i mave-tarmkanalen, således at lokalirritation af mave-og tarmslimhinden undgås. Formålet med polydepotpræparatet med kontrolleret afgivelse er endvidere at reducere og forsinke den maksimale plasmakoncentration uden at påvirke mængden af tilgængeligt 10 lægemiddel, hvorved hyppigheden af uønskede bivirkninger reduceres.
Forøgelsen i kaliumudskillelse i den 24 timers periode efter lægemiddeladministrationen var ca. 50% (16 millimol) af den indtagede dosis.
Denne iagttagelse stemmer overens med andre undersøgelser (Bech-gaard et al., 1979; Ben-lshay og Engelman, 1973), som anvender det 15 samme meget lave kaliumindhold i kosten (mindre end 30 millimol), og den antyder, at nogle intracellulære kaliumdepoter kan tømmes i perioden før behandlingen, men at de begynder at blive gendannet på behandlingsdagen. Andre undersøgelser (Tannen og Cordano, 1978;
Skoutakis et al., 1979) antyder imidlertid, at en højere procentdel af 20 en dosis kan genvindes, hvis kaliumindholdet i kosten kun begrænses til 60 eller 70 millimol.
DK 151608 B
30
BIBLIOGRAFI
Britisk patentskrift nr. 1 468 172.
Europæisk patentskrift nr. 79 850 110, offentliggørelsesnr. 0 013 262. USA-Patentskrift nr. 4 193 985.
5 Bechgaard, H, Hegermann Nielsen, G & Aggerbeck, A (1979), "Kalinorm. En polydepottablet med kontrolleret udløsning af kaliumchlorid.
In vitro og in vivo dokumentation", Farm. Tid. 89; 761-766.
Ben-lshay, D. Engelman, K (1979), "Bioavailability of Potassium from a Slow-Release Tablet", Clin. Pharmacol. Ther. 14: 250-258.
10 Stoutakis, V.A., Acchiardo, S.R. Feigenbaum, A.S. (1979), "Bio-availability of Potassium from a Slow-Release Tablet", Curr. Ther.
Res. 25: 104-112.
Tannen, R.L., Cordano, A (1978), "Pharmakokinetics and Effects on Fecal Blood Loss of a Controlled Release Potassium Chloride Tablet", 15 J. Pharmacol. Exp. Ther.: 240-246.
Brophy, M.R. & Deary, P.B., "Influence of coating and core modifications on the in vitro release of methylene blue from ethylcellulose microcapsules produced by pan coating procedure", J. Pharmacol, 33 (1981) 495-99.
20 Harris, M.S., "Preparation and Release Characteristics of potassium chloride microcapsules", J. Pharm. 70 (1981) 391-94.
Baggensen S. Bechgaard H. & Schmidt K (1981), "Content and dissolution uniformity testing of control led-release products: The Repro-Dose® quality control procedure", Pharm. Acta Helv 56, 85-92. 1
Bechgaard, H. & Hegermann Nielsen, G (1978), "Controlled release multiple-units and single-units doses", A literature review. Drug Develop Ind. Pharm. 4, 53-67.
31
DK 151608B
Bechgaard, H & Ladefoged, K (1978), "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets", J. Pharm. Pharmacol 30, 690-692.
Bechgaard, H. & Baggesen, S (1980), "Propoxyphene and norprop-5 oxyphene: Influence of type of controlled release formulation on intra-and intersubject variations", J. Pharm. Sci. 69, 1327-1330.
Bogentoft, C. Carlsson, I. Ekenved, G. & Magnusson, A (1978), "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms", Eur. J. Clin Pharmacol 14, 351-355.
10 Green, DM (1966), "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form", J. New Drugs 6, 294-303.
McDonald, PJ, Mather, LE & Story, MJ (1977), "Studies on absorption of a newly developed enteric-coated erythromycin base", J. Clin.
Pharmacol 17, 601-606. 1
Snedecor, GW & Cochran, WG (1967), Statistical Methods, Iowa State University Press, Iowa, 271-275.
Claims (15)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk peroralt poly-depotpræparat med kontrolleret afgivelse, ved hvilken enkelte enheder, der omfatter et aktivt stof, overtrækkes med et i det væsentlige 5 vanduopløseligt, men vanddiffunderbart filmdannende overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse, kendeteg net ved, at overtræksblandingen omfatter et opløsningsmiddel, et filmdannende stof opløst eller dispergeret i opløsningsmidlet og et hydrofobt stof, som er i smeltet, men uopløst til-10 stand og i det væsentlige mikrodispergeret i den filmdannende blanding, idet filmovertræksblandingen påføres ved en temperatur, der ligger over smeltepunktet for det hydrofobe stof, og at en mangfoldighed af de overtrukne enheder derefter kombineres til et polyde-potpræparat.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at påføringstemperaturen er ca. 70°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det hydrofobe stof findes i en mængde på mellem ca. 1 og ca. 25%, især mellem ca. 3 og ca. 20%, i særdeles-20 hed mellem ca. 5 og ca. 18% såsom mellem ca. 9 og ca. 17%, beregnet ud fra vægten af tørstof i overtrækningssuspensionen.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det filmdannende stof er valgt blandt cellulosederivater, acrylpolymerer, vinylpolymerer og andre højmoleky- 25 lære syntetiske polymerer såsom ethylcellulose, celluloseacetat, cellu-losepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropio-nat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tværbundet polymer af sesquiphenylsiloxan, polymethylmethacrylat, polycarbonat, polystyren, polyester, cumaron-indenpolymer, polybutadien, vinyl-30 chlorid-vinylacetat-copolymer, ethylen-vinylacetat-copolymer og vinyl-chlorid-propylen-vinylacetat-copolymer. DK 1516088
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det hydrofobe stof er valgt blandt carbonhydrider og carbonhydridderivater, voksarter, olier og fedtstoffer og blandinger deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det hydrofobe stof er et vokslignende stof valgt blandt oksetalg, hvalvoks, bivoks, paraffinvoks og ricinus-voks og højrere fedtsyrer såsom myr i stin-, palmitin-, stearin- og behensyrer og estere deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at filmovertrækningsblandingen indeholder en blødgører valgt blandt triacetin, acetyleret monoglycerid, rapsolie, olivenolie, sesamolie, acetyltributylcitrat, acetyltriethylcitrat, glycerin, sorbitol, diethyloxalat, diethylmalat, diethylfumarat, dieth-15 ylsuccinat, diethylmalonat, dioctylphthalat, dibutylsebacat, triethylci-trat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, polyethylenglycol, propylen-glycol og blandinger deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, ken detegnet ved, at det aktive stof i enhederne er kalium- 20 chlorid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at kaliumchloridet er i form af kalium-chloridkrystaller, idet hver enhed i det væsentlige omfatter én krystal.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at de overtrukne enheder har en størrelse på mellem ca. 0,2 og ca. 1,5 mm.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at de overtrukne enheder har en størrel-30 se på mellem ca. 0,2 og ca. 0,6 mm. DK 151608B
12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at en mangfoldighed af enhederne kombineres til et polydepotpræparat, som er en kapsel, en tablet, der i det væsentlige henfalder umiddelbart efter optagelse i maven til en mang- 5 foldighed af enkeltenheder, eller et dosipulver.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det aktive stof er kaliumchlorid i form af krystaller.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 12 eller 13, 10 kendetegnet ved, at en mangfoldighed af enhederne kombineres til en tablet, der i det væsentlige er formet som en cylinder med afrundede ender, et ophøjet område, der omgiver cylinderens periferi i form af et fladt bælte, og en kærv, der deler cylinderen, men ikke det omgivende bælte, i to dele.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendeteg n et ved, at tabletten fremstilles, så den indeholder ca. 600 mg kaliumchlorid. 1 i Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at tabletten fremstilles, så den indehol-20 der ca. 750 mg kaliumchlorid.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK365382A DK151608C (da) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
CA000434456A CA1210698A (en) | 1982-08-13 | 1983-08-12 | Controlled release multiple-units dosage form |
JP58148685A JPH0615468B2 (ja) | 1982-08-13 | 1983-08-13 | 放出調整複合単位組成物の製法 |
US06/523,636 US4572833A (en) | 1982-08-13 | 1983-08-15 | Method for preparing a pharmaceutical controlled release composition |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK365382 | 1982-08-13 | ||
DK365382A DK151608C (da) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK365382A DK365382A (da) | 1984-02-14 |
DK151608B true DK151608B (da) | 1987-12-21 |
DK151608C DK151608C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=8125293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK365382A DK151608C (da) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4572833A (da) |
JP (1) | JPH0615468B2 (da) |
CA (1) | CA1210698A (da) |
DK (1) | DK151608C (da) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
NL8401362A (nl) * | 1984-04-27 | 1985-11-18 | Tno | Werkwijze voor het met een polymeer omhullen van deeltjesvormige materialen teneinde de gereguleerde afgifte van deze materialen aan de omgeving mogelijk te maken alsmede aldus verkregen omhuld deeltjesvormig materiaal. |
DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
DE3500103C2 (de) * | 1985-01-04 | 1987-01-22 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Pharmazeutische Zubereitung mit einem in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff |
NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
JPS62114910A (ja) * | 1985-11-13 | 1987-05-26 | エラン コ−ポレ−シヨン ピ− エル シ− | 吸収がコントロ−ルされた医薬製剤 |
US4853249A (en) * | 1985-11-15 | 1989-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of preparing sustained-release pharmaceutical/preparation |
JPH0776172B2 (ja) * | 1986-04-16 | 1995-08-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | マトリツクス錠 |
DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
JPS6327424A (ja) * | 1986-07-17 | 1988-02-05 | Shionogi & Co Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
IT1200178B (it) * | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
US5624683A (en) * | 1986-08-06 | 1997-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Sustained-release multi-granule tablet |
IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
IT1197316B (it) * | 1986-10-01 | 1988-11-30 | Proter Spa | Formulazione galenica ad uso orale di derivati della reina a lento rilascio per impiego terapeutico |
DK130287D0 (da) * | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Benzon As Alfred | Oralt praeparat |
US5288500A (en) * | 1987-03-13 | 1994-02-22 | Benzon Pharma A/S | Oral composition containing particles comprising an active substance |
US5001009A (en) * | 1987-09-02 | 1991-03-19 | Sterilization Technical Services, Inc. | Lubricious hydrophilic composite coated on substrates |
US4954349A (en) * | 1987-09-11 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Oral magnesium and potassium compositions and use |
US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
US5296236A (en) * | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
JPH082781B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-01-17 | 嘉明 川島 | 中空顆粒状医薬及びその製法 |
US5085866A (en) * | 1988-12-02 | 1992-02-04 | Southern Research Institute | Method of producing zero-order controlled-released devices |
US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
US5047258A (en) * | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
US6482516B1 (en) * | 1993-07-20 | 2002-11-19 | Banner Pharmacaps, Inc. | Enrobed tablet |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
US6638963B1 (en) | 1990-12-04 | 2003-10-28 | Oregon Health And Science University | Methods for treating circadian rhythm disorders |
US5707652A (en) * | 1990-12-04 | 1998-01-13 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm phase disorders |
US5328697A (en) * | 1992-02-10 | 1994-07-12 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | Compositions and processes for the sustained release of drugs |
US5422122A (en) * | 1992-08-04 | 1995-06-06 | Eurand America, Incorporated | Controlled release potassium chloride tablet |
ATE183641T1 (de) * | 1992-12-23 | 1999-09-15 | Saitec Srl | Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen |
SE9301220D0 (sv) * | 1993-04-14 | 1993-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Manufacturing matrices |
IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
JPH09501947A (ja) * | 1993-08-30 | 1997-02-25 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 改良された錠剤コーティング方法 |
US6149953A (en) * | 1993-11-08 | 2000-11-21 | Delta Food Group, Inc. | Seeded microcapsules |
US5458887A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
IT1274879B (it) * | 1994-08-03 | 1997-07-25 | Saitec Srl | Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo. |
US7048906B2 (en) * | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US6558708B1 (en) | 1995-05-17 | 2003-05-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia |
US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
JPH11505258A (ja) * | 1995-05-17 | 1999-05-18 | セダーシナイ メディカル センター | 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物 |
US5674529A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Church & Dwight Co., Inc. | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations |
TW477708B (en) * | 1996-09-13 | 2002-03-01 | Shionogi & Amp Co | Use of the thermal change to produce a substained release preparations and a process for their production |
US6375987B1 (en) * | 1996-10-01 | 2002-04-23 | Gattefossé, S.A. | Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix |
US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US5976507A (en) * | 1998-06-04 | 1999-11-02 | Colgate Palmolive Company | Dentrifice composition containing encapsulated reactive ingredients |
CN1331605A (zh) * | 1998-10-26 | 2002-01-16 | 田边制药株式会社 | 缓释颗粒 |
FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
US6837696B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-01-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apparatus for manufacturing dosage forms |
BR0212951A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas |
US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
DE10315640A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Ignatov, Konstantin | Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung |
IES20030294A2 (en) * | 2003-04-17 | 2004-10-20 | Medtronic Vascular Connaught | Coating for biomedical devices |
US20040241252A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-02 | Abney Christopher Charles | Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same |
US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
DK2279729T3 (da) * | 2003-07-17 | 2016-11-28 | Banner Life Sciences Llc | Præparater med kontrolleret frigivelse |
EP2096923B1 (en) | 2006-11-27 | 2014-01-22 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
FR2940910A1 (fr) * | 2009-01-09 | 2010-07-16 | Vetoquinol Sa | Nouveau comprime a base de s-adenosyl-methionine |
US10588857B2 (en) | 2012-03-29 | 2020-03-17 | Therabiome, Llc | Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix |
JP6464142B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-02-06 | セラバイオーム,エルエルシー | プロバイオティクス生物及び/又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2940901A (en) * | 1958-02-03 | 1960-06-14 | Eastman Kodak Co | Coated medicaments |
US3909444A (en) * | 1971-08-05 | 1975-09-30 | Ncr Co | Microcapsule |
GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
JPS527422A (en) * | 1975-06-30 | 1977-01-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Enteric film composition |
HU174057B (hu) * | 1976-09-17 | 1979-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva |
GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
DE2849494A1 (de) * | 1978-11-15 | 1980-05-29 | Voss Gunter M | Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen |
US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
SE7813246L (sv) * | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
US4316884A (en) * | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
JPS55149211A (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of gradually releasable preparation |
US4353887A (en) * | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
JPS5911563B2 (ja) * | 1980-02-27 | 1984-03-16 | 日本原子力研究所 | 多層構造の徐放性複合体を製造する方法 |
JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
US4259315A (en) * | 1980-06-13 | 1981-03-31 | A. H. Robins Company, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof |
-
1982
- 1982-08-13 DK DK365382A patent/DK151608C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-12 CA CA000434456A patent/CA1210698A/en not_active Expired
- 1983-08-13 JP JP58148685A patent/JPH0615468B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-15 US US06/523,636 patent/US4572833A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK365382A (da) | 1984-02-14 |
JPH0615468B2 (ja) | 1994-03-02 |
US4572833A (en) | 1986-02-25 |
JPS5959633A (ja) | 1984-04-05 |
CA1210698A (en) | 1986-09-02 |
DK151608C (da) | 1988-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK151608B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse | |
EP0106443B1 (en) | Pharmaceutical oral-controlled release multiple-units formulation | |
CA1247009A (en) | Diffusion coated multiple-units dosage form | |
US4772475A (en) | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation | |
JP3140764B2 (ja) | ミノサイクリンの脈動性1日1回放出系 | |
EP0253684B1 (en) | Substained-release formulation and production thereof | |
US4713248A (en) | Diffusion coated multiple-units dosage form | |
US6576260B2 (en) | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate | |
RU2012330C1 (ru) | Твердая фармацевтическая форма программируемого выделения для перорального введения и способ ее получения | |
AU781707B2 (en) | Oral pharmaceutical forms of administration with a delayed action | |
US4263273A (en) | Pharmaceutical preparation comprising a cardiac glycoside with a polymer coating | |
US4720387A (en) | Sustained-release preparation of pinacidil | |
EP0418596A2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form. | |
BG63708B1 (bg) | Лекарствени форми на трамадол | |
WO2000023055A9 (en) | Oral pulsed dose drug delivery system | |
WO2009114773A2 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
DK150008B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat | |
NZ232030A (en) | Sustained release pharmaceutical pellet composition; theophylline compound core, coated to allow faster release rate in intestine | |
MX2008014455A (es) | Sistema de suministro de farmaco de dosis controlada. | |
US20150164920A1 (en) | Controlled release formulation comprising mesalamine | |
RU2292877C2 (ru) | Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |