NO320019B1 - Oral gelatinkapselformulering av 1,2,4-benzotriazinoksider og anvendelse gelatinkapslene for fremstilling av et medikamemt. - Google Patents
Oral gelatinkapselformulering av 1,2,4-benzotriazinoksider og anvendelse gelatinkapslene for fremstilling av et medikamemt. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320019B1 NO320019B1 NO19981042A NO981042A NO320019B1 NO 320019 B1 NO320019 B1 NO 320019B1 NO 19981042 A NO19981042 A NO 19981042A NO 981042 A NO981042 A NO 981042A NO 320019 B1 NO320019 B1 NO 320019B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- gelatin capsule
- capsule according
- weight
- hydrocarbyl
- Prior art date
Links
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- -1 morpholino, pyrrolidino Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005077 sodium picosulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører området som gjelder behandlinger av krefttumorer. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse orale gelatinkapselformuleringer inneholdende 1,2,4-benzotrazinoksider samt anvendelse av gelatinkapslene for fremstilling av et medikament.
Rapporterte utviklinger
Innkapslede suspensjoner og oppløsninger som bærere av farmasøytiske substanser er kjent i den tidligere teknikk. For eksempel: US-patent 4.701.327 beskriver myke etoposidkapsler omfattende myke gelatinskall som inneslutter en etoposidoppløsning deri; EP-patent, publ. nr. 0 341.584 Bl, beskriver et mykt kapselpreparat omfattende natriumpikosulfat i en polyetylenglykoloppløsning; og GB patentpublikasjon 2.229.094A beskriver en gelatinkapsel bestående av et fettsyreglycerid og/eller mineral-olje eller parafin som en bærer for ranitidin.
Væskefyll i myke eller harde gelatinkapsler sørger for en nyttig og fordelaktig metode for formulering av legemiddelsubstanser og gir anledning til inkorporering av den aktive bestanddelen i form av et halvfast stoff, væske eller pasta. I de fleste myke gelatinkapsler som tilveiebringes gjennom den tidligere teknikk omfatter hovedformål stabilitet ved lagring og absorbsjon eller biotilgjengelighet for effektivitet.
På området krefttumorbehandling er hurtig og fullstendig absorbsjon av et anti-kreftlegemiddel av største viktighet, slik at det kan innledes en dose/tid-kur for vellykket angrep på tumorcellene. For eksempel, når hensikten er økning av kjemo-terapimidlers toksisitet overfor faste tumorer, så administreres det en cytotoksisitets-forsterkende forbindelse til pasienten, hvoretter kjemoterapimidlet administreres innen en viss tidsperiode slik at legemidlene far synergistisk effekt. Hurtig og total absorpsjon av de to legemidlene gjør det mulig for den praktiserende lege å fastsette intervall-tidspunktene for administrasjon for oppnåelse av maksimum effektivitet. Parenteral administrasjon er mer alminnelig utbredt når det gjelder antitumorlegemidler. Slik administrasjon foregår imidlertid ikke uten smerte, besvær og høye administrasjons-kostnader. En hensiktsmessig avleveringsvei ville eliminere disse ulempene i forbindelse med behandlingen av krefttumorer.
Foreliggende oppfinnelse har som formål å tilveiebringe en kapsel formulert av et 1,2,4-benzotriazinoksid hvorfra 1,2,4-benzotriazinoksidet absorberes hurtig og fullstendig ved administrasjon til pasienten. I tillegg er formuleringen stabil ved lagring.
1,2,4-benzotirazinoksider er kjente forbindelser. US-patent 3.980.779 beskriver 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioksid-preparater som har formelen
hvor
én av R og R<1> er hydrogen, halogen, laverealkyl, halogen (laverealkyl), laverealkoksy, karbamoyl, sulfonamido, karboksy eller karbo (laverealkoksy) og den andre av R og R<1 >er halogeno, laverealkyl, halogen (laverealkyl), laverealkoksy, karbamoyl, sulfonamido, karboksy eller karbo (laverealkoksy),
som antimikrobielt preparat benyttet for å fremme vekst av husdyr.
US-patent 5.175.287 beskriver anvendelse av 1,2,4-benzotriazinoksider i forbindelse med stråling for behandling av tumorer. 1,2,4-benzotirazinoksidene sensitiverer tumorcellene overfor stråling og gjør dem mer mottagelige for denne behandlings-modaliteten.
Holden et al (1992) "Enhancement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSaHC Murine Fibrosarcoma" JNCI84: 187-193 beskriver anvendelse av SR-4233, nemlig 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioksid, også kjent og i det følgende enkelte ganger betegnet tirapazamin, i kombinasjon med et antitumor-alkyleringsmiddel. De fire antitumor-alkyleringsmidlene cisplatin, cyklofosfamid, karmustin og melfalan ble hver testet for å undersøke tirapazamins evne til å overvinne resistensen til hypoksiske tumorceller overfor antitumor-alkyleringsmidler. Tirapazamin ble testet alene og i kombinasjon med varierende mengder av hvert av antitumor-alkyleringsmidlene. Da SR-4233 ble administrert like før enkeltdosebehandling med cyklofosfamid, karmustin eller malfalan, ble det observert markert doseforsterkning hvilket ledet til synergistiske cytotoksiske effekter på tumorceller.
Internasjonal patentsøknad PCT/US89/01037 beskriver 1,2,4-benzotirazinoksider som radiosensitiverende midler og selektive cytotoksiske midler. Andre beslektede patenter inkluderer: US-patent 3.868.372 og 4.001.410 som beskriver fremstilling av 1,2,4-benzotriazinoksider; og US-patenter 3.991.189 og 3.957.799 som beskriver derivater av 1,2,4-benzotirazinoksider.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en gelatinkapsel, kjennetegnet ved at den omfatter et gelatinskall som innelukket deri, basert på det totale vektinnholdet på fra 200 til ca. 2000 mg, har:
fra ca. 5 til ca. 50% vekt/vekt av en antikreftforbindelse av formelen
hvor X er H; hydrokarbyl (1-4C); hydrokarbyl (1-4C) substituert med OH, NH2, NHR eller NRR; halogen; OH; alkoksy (1-4C); NH2; NHR eller NRR; hvor hver R uavhengig er valgt fra laverealkyl (1-4C) og lavereacyl (1-4C) og laverealkyl (1-4C) og lavereacyl (1-4C) substituert med OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundære og dialkyl (1-4C) tertiære aminogrupper, alkoksy (1-4C) eller halogen; og når X er NRR, danner begge R-grupper sammen direkte eller gjennom en oksygenbro en morfolinoring, pyrrolidinoring eller piperidinoring;
n er 0 eller 1; og
Y<1> og Y<2> er uavhengig enten H; nitro; halogen; hydrokarbyl (1-4C) inkludert cyklisk og umettet hydrokarbyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, epoksy, alkoksy (1-4C), alkyltio (1-4C), primær amino (NH2), alkyl (1-4C) sekundær amino, dialkyl (1-4C) teriær amino, dialkyl (1-4C) tertiær amino hvor de to alkylgruppene er bundet sammen til dannelse av en morfolino, pyrrolidino eller piperidino, acyloksy (1-4C), acylamido (1-4C) og tioanaloger derav, acetylaminoalkyl (1-4C), karboksy, alkoksykarbonyl (1-4C), karbamyl, alkylkarbamyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C) eller alkylfosfonyl (1-4C), hvor hydrokarbylgruppen eventuelt kan være avbrutt av en enkelt eter (-0-) binding; eller hvor Y<1> og Y<2 >uavhengig er enten morfolino, pyrrolidino, piperidino, NH2, NHR', NR'R'0(CO)R', NH(CO)R', 0(SO)R', eller 0(POR')R' hvor R' er en hydrokarbyl (1-4C) som kan være substituert med OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundær amino, dialkyl (1-4C) tertiær amino, morfolino, pyrrolidino, piperidino, alkoksy (1-4C), eller halogensubstituenter, eller farmakologisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse;
fra ca. 50 til ca. 95% vekt/vekt av en oljeholdig eksipiens valgt fra gruppen bestående av soyabønneolje og fraksjonert kokosnøttolje;
fra ca. 0 til ca. 30% vekt/vekt av et viskositetsmodifikasjonsmiddel; og fra ca. 0 til ca. 10% vekt/vekt av et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel.
Den foretrukne forbindelsen som benyttes i foreliggende oppfinnelse er 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioksid (tirapazamin).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av gelatinkapselen som omtalt ovenfor, for fremstilling av et preparat for behandling av krefttumorer.
Den orale formuleringen inneholdes i en myk eller hard gelatinkapsel. Som nevnt ovenfor inneholder kapselen bl.a.: fra 0 til 30% vekt/vekt og fortrinnsvis fra ca. 10 til 20% vekt/vekt av et enkelt eller en kombinasjon av et viskositetmodiifkasjonsmiddel (-midler) hvorav eksempler er hydrogenerte vegetabilske oljer, gul voks og glycerolmonostearat;
og
fra 0 til 10% vekt/vekt og fortrinnsvis fra ca. 2 til 8% vekt/vekt av et enkelt eller en kombinasjon av farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel hvorav eksempler er sorbitanmonolaurat, polysorbat 20, 40, 60 og 80, lecitin og potoksamer 124,188,237, 338 og 407.
Antitumormidlene
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et preparat for behandling av krefttumorer hos pattedyr, inkludert krefttumorer hos menneske, spesielt faste tumorer. En effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, som definert heri, og som inneholdes i en myk gelkapsel kan følgelig administreres til et pattedyr som har en krefttumor og som har behov for slik behandling, fra ca. en halv til ca. 24 timer før en effektiv mengde av et kjemoterapimiddel overfor hvilket tumoren er mottagelig administreres til pattedyret. Formel I og testing av en forbindelse er beskrevet i US patentsøknad Serial No. 125.609 inngitt den 22. september 1993.
I foreliggende sammenheng refererer en tumors mottagelighet overfor et kjemoterapimiddel til et kjemoterapimiddel som er i stand til å utøve en terapeutisk effekt på en tumor gjennom en hvilken som helst mekanisme slik som ved dreping av tumorceller, redusering av celleproliferasjon eller redusering av tumorens størrelse. Videre, i foreliggende sammenheng, refererer effektiv mengde av forbindelsen av formel I som definert heri, til mengder som kan drepe tumorceller eller kan drepe tumorceller i forbindelse med et kjemoterapimiddel. En effektiv mengde av et kjemoterapimiddel refererer til en mengde av kjemoterapimidlet som kan drepe kreftceller eller på annen måte frembringe en terapeutisk effekt slik som ved redusering av tumorstørrelse eller forsinkelse av tumorcellevekst og -proliferasjon.
Gelkapselbæreren i antitumormidlene
Ved fremstilling av de myke gelkapslene ifølge foreliggende oppfinnelse ble det utført omfattende studier for tilveiebringelse av egenskaper hos de myke gelkapslene som vil gjøre disse stabile og hurtig absorberbare. Vehikler som viste seg egnet inkluderte:
Fraksjonert kokosnøttolje
Peanøttolje
Soyabønneolje
PEG 400
De innledende fremstillingene ble foretatt som følger:
1,0 g tirapazamin ble tilsatt til 9,0 g av hver av vehiklene og anbragt i små glassflasker med skrulokk for fysikalsk og kjemisk stabilitetsevaluering.
Fysikalsk stabilitet: Legemiddel/vehikkel-blandinger (5 ml i små glassflasker med skrulokk) ble underkastet temperaturcykler (5°C-40°C) hver 24 timer og overvåket med henblikk på partikkelstørrelse ved 0,1,2 og 4 uker.
Kjemisk stabilitet: Legemiddel/vehikkel-blandinger (5 ml i små glassflasker med skrulokk) ble lagret ved 70°C i 4 uker. Prøver som viste minimale eller små endringer i fysikalsk stabilitet (partikkelstørrelse-økning) ble analysert med henblikk på kjemisk stabilitet.
De fysikalsk/kjemiske studiene viste at fraksjonert kokosnøttolje og soyabønneolje kunne være egnet for ytterligere eksperimentering, mens peanøttolje og PEG 400 ble funnet å være uakseptable. Kjemiske stabilitetsdata er vist i Tabell I. Følgelig ble det fremstilt formuleringer av fraksjonert kokosnøttolje og soyabønneolje (eksempler 1 og 2) inneholdende overflateaktive midler ved anvendelse av en teoretisk bestemt mengde av legemidlet som var nødvendig for effektivitet:
1. Den nødvendige mengde legemiddel ble veiet.
2. Blandingen av olje og emulgeringsmiddel ble tilsatt til legemidlet.
3. Fettblandingen (gul voks 20% + hydrogenert vegetabilsk olje 80% vekt/vekt) ble smeltet (ca. 40°C) og tilsatt til trinn 2. 4. Blandingen ble homogenisert i en Ultra Turrax homogenisator i 3 x 1 minutt. Eksempel 1 Eksempel 2
Partikkelstørrelse og kjemisk analyse ble utført på formuleringseksempler 1 og 2. Resultatene er vist i Tabell II og HI.
TABELL II: Gjennomsnittlig partikkelstørrelse (\ xm ) bestemt ved laserdi f fraksjon av
formuleringseksempler 1 og 2 etter 4 ukers lagring ved 70°C
Begge formuleringer var stabile med henblikk på ETI i 4 uker ved 5°C/40°C cykel.
TABELL HI: Prosent estimert total inhomogenitet ( ETT ) beregnet på vekt, som bestemt ved væskekromato<g>rafi for formuleringseksempler 1 og 2 etter lagring ved 70°C og underkastet c<y>kler mellom 5°C og 40°C i 4 uker
Partikkelstørrelse på legemidlet endret seg ikke i betydelig grad over 4 uker med verken fraksjonert kokosnøttolje- eller soyabørmeoljeformuleringene. Begge formuleringer var kjemisk stabile i 4 uker ved lagring ved en 5°C/40°C cykel, skjønt signifikant nedbrytning ble observert etter 4 uker ved 70°C.
Den fremstilte kapselstørrelsen hadde en målfyllingsvekt på 280 mg (+/-10%) og justering av formuleringseksempler 1 og 2 var derfor nødvendig. De resulterende formuleringene er vist i eksempler 3 og 4.
Eksempel 3
Eksempel 4
Kjemisk analyse av formuleringseksempler 3 og 4 ble utført over en periode på 17 uker og ved forskjellige lagringsbetingelser. Resultater er vist i Tabell IV.
Begge formuleringseksempler 3 og 4 viser signifikant nedbrytning ved 40°C etter 17 uker. Soyabønneformuleringen viser en viss nedbrytning ved 30°C, mens dette ikke er tilfelle for formuleringen med fraksjonert kokosnøttolje.
Den foretrukne formulering ifølge enhetsdose/mg og fysikalsk og kjemisk stabilitet vises i formuleringseksempel 5.
Eksempel 5
Formuleringseksempel 5 ble fremstilt i en 2,1 kg målestokk. Den hydrogenerte vegetabilske oljen og den gule voksen ble utveiet i en beholder. Beholderen ble oppvarmet og innholdet omrørt inntil det smeltet. Den fraksjonerte kokosnøttoljen og sorbitan-monolauratet ble blandet grundig og deretter innført i den smeltede hydrogenerte vegetabilske olje/gul voks-blandingen. Den resulterende blanding ble oppvarmet og omrørt inntil en homogen blanding resulterte. Tirapazamin ble deretter innført i blandingen under omrøring. Den resulterende suspensjon ble homogenisert.
Formuleringseksempel 5 viste gode fysikalske egenskaper for fylling i kapsler. Pastaen viste gode skjær fort ynnende fiytegenskaper og skilte seg ikke etter henstand i 18 timer. Denne formuleringen ble funnet å være prosesserbar på en fyllingsmaskin for myke gelatinkapsler. Tabell V viser "I prosess"-data tatt under fremstillingen av en 2,1 kg sats av formuleringseksempel 5. Tabell VI viser "I prosess"-data tatt under fyllingen av denne suspensjonen i myke gelatinkapsler.
Claims (10)
1.
Gelatinkapsel, karakterisert ved at den omfatter et gelatinskall som innelukket deri, basert på det totale vektinnholdet på fra 200 til ca.
2000 mg, har: fra ca. 5 til ca. 50% vekt/vekt av en antikreftforbindelse av formelen hvor X er H; hydrokarbyl (1-4C); hydrokarbyl (1-4C) substituert med OH, NH2, NHR eller NRR; halogen; OH; alkoksy (1-4C); NH2; NHR eller NRR; hvor hver R uavhengig er valgt fra laverealkyl (1-4C) og lavereacyl (1-4C) og laverealkyl (1-4C) og lavereacyl (1-4C) substituert med OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundære og dialkyl (1-4C) tertiære aminogrupper, alkoksy (1-4C) eller halogen; og når X er NRR, danner begge R-grupper sammen direkte eller gjennom en oksygenbro en morfolinoring, pyrrolidinoring eller piperidinoring; n er 0 eller 1; og Y<1> og Y<2> er uavhengig enten H; nitro; halogen; hydrokarbyl (1-4C) inkludert cyklisk og umettet hydrokarbyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, epoksy, alkoksy (1-4C), alkyltio (1-4C), primær amino (NH2), alkyl (1-4C) sekundær amino, dialkyl (1-4C) teriær amino, dialkyl (1-4C) tertiær amino hvor de to alkylgruppene er bundet sammen til dannelse av en morfolino, pyrrolidino eller piperidino, acyloksy (1-4C), acylamido (1-4C) og tioanaloger derav, acetylaminoalkyl (1-4C), karboksy, alkoksykarbonyl (1-4C), karbamyl, alkylkarbamyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C) eller alkylfosfonyl (1-4C), hvor hydrokarbylgruppen eventuelt kan være avbrutt av en enkelt eter (-0-) binding; eller hvor Y og Y uavhengig er enten morfolino, pyrrolidino, piperidino, NH2, NHR', NRT^OtCOJR', NH(CO)R', 0(SO)R\ eller 0(POR')R' hvor R' er en hydrokarbyl (1-4C) som kan være substituert med OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundær amino, dialkyl (1-4C) tertiær amino, morfolino, pyrrolidino, piperidino, alkoksy (1-4C), eller halogensubstituenter, eller farmakologisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse; fra ca. 50 til ca. 95% vekt/vekt av en oljeholdig eksipiens valgt fra gruppen bestående av soyabønneolje og fraksjonert kokosnøttolje; fra ca. 0 til ca. 30% vekt/vekt av et viskositetsmodifikasjonsmiddel; og fra ca. 0 til ca. 10% vekt/vekt av et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel.
2.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at antikrefttumorforbindelsen er 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioksid.
3.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at antikrefttumorforbindelsen er til stede i formuleringen i en mengde fra ca. 10 til ca. 25% vekt/vekt.
4.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at den oljeholdige eksipiensen er til stede i formuleringen i en mengde fra ca. 60 til ca. 80% vekt/vekt.
5.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at viskositetmodifikasjonsmidlet er valgt fra gruppen bestående av hydrogenerte vegetabilske oljer, og gul voks og glycerolmonostearat.
6.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable overflateaktive midlet er valgt fra gruppen bestående av sorbitanmonolaurat og lecitin.
7.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at viskositetmodifikasjonsmidlet er til stede i formuleringen i en mengde fra ca. 10 til ca.
20% vekt/vekt.
8.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er til stede i formuleringen i en mengde fra ca. 2 til 8% vekt/vekt.
9.
Gelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at gelatinkapselen er en myk gelatinkapsel.
10.
Anvendelse av en gelatinkapsel ifølge hvilket som helst av krav 1 til 9, for fremstilling av et medikament for behandling av krefttumorer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/527,233 US5597582A (en) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
| PCT/US1996/013517 WO1997009968A1 (en) | 1995-09-12 | 1996-08-21 | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO981042L NO981042L (no) | 1998-03-10 |
| NO981042D0 NO981042D0 (no) | 1998-03-10 |
| NO320019B1 true NO320019B1 (no) | 2005-10-10 |
Family
ID=24100665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981042A NO320019B1 (no) | 1995-09-12 | 1998-03-10 | Oral gelatinkapselformulering av 1,2,4-benzotriazinoksider og anvendelse gelatinkapslene for fremstilling av et medikamemt. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597582A (no) |
| EP (1) | EP0868174B1 (no) |
| JP (1) | JPH11513365A (no) |
| KR (1) | KR100475388B1 (no) |
| CN (1) | CN1080113C (no) |
| AT (1) | ATE227982T1 (no) |
| AU (1) | AU702550B2 (no) |
| CA (1) | CA2231545C (no) |
| CZ (1) | CZ289733B6 (no) |
| DE (1) | DE69624935T2 (no) |
| DK (1) | DK0868174T3 (no) |
| ES (1) | ES2187668T3 (no) |
| HK (1) | HK1016889A1 (no) |
| HU (1) | HUP9802605A3 (no) |
| MX (1) | MX9801930A (no) |
| NO (1) | NO320019B1 (no) |
| NZ (1) | NZ315964A (no) |
| PT (1) | PT868174E (no) |
| WO (1) | WO1997009968A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| US6365181B1 (en) | 2000-04-20 | 2002-04-02 | Gattefosse Corporation | Thixatropic gelatin carrier composition |
| CA2456569A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-14 | Auckland Uniservices Limited | Benzoazine mono-n-oxides and benzoazine 1,4 dioxides and compositions therefrom for the therapeutic use in cancer treatments |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| SI2275098T1 (sl) * | 2004-05-04 | 2012-12-31 | Hormos Medical Ltd. | Nove oralne formulacije ospemifena |
| CN104705772B (zh) * | 2015-01-28 | 2016-09-14 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种改善软胶囊漏油的生产工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60239418A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド軟カプセル製剤 |
| US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| WO1996037192A1 (en) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Vesifact Ag | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing sphingo- and glycolipids |
| US5637085A (en) * | 1995-11-20 | 1997-06-10 | Cardinale; Robert M. | Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site |
-
1995
- 1995-09-12 US US08/527,233 patent/US5597582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-21 AU AU67800/96A patent/AU702550B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 CN CN96197966A patent/CN1080113C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 EP EP96928255A patent/EP0868174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 CA CA002231545A patent/CA2231545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 DE DE69624935T patent/DE69624935T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 CZ CZ1998644A patent/CZ289733B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 JP JP9511962A patent/JPH11513365A/ja active Pending
- 1996-08-21 HU HU9802605A patent/HUP9802605A3/hu unknown
- 1996-08-21 WO PCT/US1996/013517 patent/WO1997009968A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-21 DK DK96928255T patent/DK0868174T3/da active
- 1996-08-21 KR KR10-1998-0701822A patent/KR100475388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 AT AT96928255T patent/ATE227982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 ES ES96928255T patent/ES2187668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 NZ NZ315964A patent/NZ315964A/xx unknown
- 1996-08-21 PT PT96928255T patent/PT868174E/pt unknown
-
1998
- 1998-03-10 NO NO19981042A patent/NO320019B1/no unknown
- 1998-03-11 MX MX9801930A patent/MX9801930A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-05 HK HK99102031A patent/HK1016889A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2231545A1 (en) | 1997-03-20 |
| DE69624935T2 (de) | 2003-03-27 |
| MX9801930A (es) | 1998-10-31 |
| AU6780096A (en) | 1997-04-01 |
| CN1200669A (zh) | 1998-12-02 |
| DK0868174T3 (da) | 2003-03-17 |
| KR19990044573A (ko) | 1999-06-25 |
| NZ315964A (en) | 1999-03-29 |
| DE69624935D1 (de) | 2003-01-02 |
| WO1997009968A1 (en) | 1997-03-20 |
| EP0868174B1 (en) | 2002-11-20 |
| CZ289733B6 (cs) | 2002-03-13 |
| HK1016889A1 (en) | 1999-11-12 |
| KR100475388B1 (ko) | 2005-08-05 |
| EP0868174A4 (no) | 1998-10-07 |
| PT868174E (pt) | 2003-04-30 |
| HUP9802605A3 (en) | 2000-02-28 |
| JPH11513365A (ja) | 1999-11-16 |
| AU702550B2 (en) | 1999-02-25 |
| ES2187668T3 (es) | 2003-06-16 |
| NO981042L (no) | 1998-03-10 |
| CA2231545C (en) | 2008-07-15 |
| US5597582A (en) | 1997-01-28 |
| HUP9802605A2 (hu) | 1999-04-28 |
| CZ64498A3 (cs) | 1998-08-12 |
| EP0868174A1 (en) | 1998-10-07 |
| NO981042D0 (no) | 1998-03-10 |
| CN1080113C (zh) | 2002-03-06 |
| ATE227982T1 (de) | 2002-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101346128B (zh) | 包含低水溶解度药物的配方及其使用方法 | |
| AU762926B2 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| JPH08157355A (ja) | ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤製造用の両性医薬品溶液 | |
| JP2006501134A (ja) | 高い生物学的利用能を有する、経口活性タキサン誘導体の医薬組成物 | |
| US20030232097A1 (en) | Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen | |
| CN112618488B (zh) | 阿昔替尼的自微乳制剂 | |
| CN104470519A (zh) | 不含碱化剂的拉喹莫德调配物 | |
| WO2021116929A1 (en) | Composition comprising the bh3-mimetic abt-199 (venetoclax) and at least one inhibitor of the nadph production | |
| NO320019B1 (no) | Oral gelatinkapselformulering av 1,2,4-benzotriazinoksider og anvendelse gelatinkapslene for fremstilling av et medikamemt. | |
| JP2012525434A (ja) | アポトーシスプロモーターの脂質製剤 | |
| AU778852B2 (en) | Parenteral cisplatin emulsion | |
| US20070020333A1 (en) | Controlled release of hypnotic agents | |
| ES2350798T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para uso oral para tratar a pacientes afectados por la obesidad. | |
| RU2173551C2 (ru) | Желатиновая капсула, содержащая 1,2,4-бензотриазиноксиды, для перорального введения | |
| US20050220866A1 (en) | Novel capsule formulations of etoposide for oral use | |
| ES2488191T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene un extracto de Serenoa repens | |
| US20180042857A1 (en) | Soft gelatin capsules containing fexofenadine | |
| WO2011050457A1 (en) | Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods | |
| RU2279873C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция для мягких капсул, содержащая винорелбин, и способ лечения | |
| WO2022123233A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cannabinoid agonist | |
| EP3258934A1 (en) | Soft gelatin capsules containing fexofenadine | |
| JP2006518355A (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法 |