CZ289733B6

CZ289733B6 - ®elatinová kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazinoxidu

Info

Publication number: CZ289733B6
Application number: CZ1998644A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Brown; Ross Blundell
Original assignee: Sanofi-Synthelabo Inc.
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-08-21
Publication date: 2002-03-13
Also published as: DE69624935T2; NO981042L; EP0868174A4; NO320019B1; PT868174E; CN1200669A; HK1016889A1; HUP9802605A2; KR100475388B1; JPH11513365A; US5597582A; CN1080113C; HUP9802605A3; CA2231545A1; CA2231545C; DK0868174T3; AU6780096A; KR19990044573A; EP0868174B1; ATE227982T1

Abstract

P°edm tem tohoto °e en je elatinov kapsle obsahuj c elatinov pouzdro, ve kter m je uzav°eno, vzta eno na celkovou hmotnost obsahu pohybuj c se od 200 do 2000 miligram , a) 5 a 50 hmotnostn ch procent 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidov slou eniny obecn ho vzorce (I), ve kter m X, Y.sup.1.n. a Y.sup.2.n. maj °adu v²znam specifikovan²ch v popisu a n je 0 nebo 1, nebo farmakologicky p°ijateln²ch sol uveden slou eniny; b) od 50 hmotnostn ch procent do 95 hmotnostn ch procent olejov ho excipientu vybran ho ze skupiny zahrnuj c s jov² olej a frakcionovan² kokosov² olej; c) od 0 hmotnostn ch procent do 30 hmotnostn ch procent modifik toru viskozity; a d) od 0 hmotnostn ch procent do 10 hmotnostn ch procent farmaceuticky p°ijateln ho povrchov aktivn ho inidla. Tato kapsle je pou iteln pro l en rakovinov²ch n dor u savc .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká želatinové kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazinoxidu, určené k léčení rakovinových nádorů. Konkrétně se předmětný vynález týká želatinové kapsle obsahující enkapsulovanou suspenzi, která je určena k perorálnímu podávání.

Dosavadní stav techniky

Enkapsulované suspenze a roztoky sloužící jako nosiče farmaceutických suspenzí byly již dříve v publikacích podle dosavadního stavu techniky popsány. Například v patentu Spojených států amerických číslo US 4 701 327 jsou popsány měkké otoposidové kapsle, které zahrnují měkká želatinová pouzdra obsahující uvnitř roztok etoposidu; v evropském patentu číslo EP 0 341 584 jsou popsány měkké kapsulámí přípravky obsahující pikosíran sodný v polyethylenglykolovém roztoku; konečně v patentu Velké Británie číslo GB 2 229 094 jsou popsány želatinové kapsle skládající se z glyceridu mastné kyseliny a/nebo minerálního oleje či parafínu, které slouží jako nosiče ranitidinu.

Kapalné náplně měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí představují užitečné a výhodné prostředky formulování lékových forem a umožňují vpravení aktivní složky ve formě polotuhé látky, kapaliny nebo pasty. Většina měkkých gelových kapslí, které byly dříve popsány, vykazuje stabilitu během skladování a absorpci či biologickou dostupnost, která je dostatečná z hlediska účinnosti.

V oblasti léčby rakovinových nádorů je nejdůležitější rychlá a úplná absorpce protirakovinového léku, takže je možné stanovit dávkový/časový režim pro úspěšné napadení nádorových buněk. Tak například pokud je žádoucí zvýšit toxicitu chemoterapeutických činidel vzhledem k pevným nádorům, je pacientovi podána sloučenina zvyšující cytotoxicitu a poté je během určité doby pacientovi podána látka s chemoterapeutickými účinky tak, aby obě léčiva měla synergický účinek. Rychlá a úplná absorpce těchto dvou léčiv umožňuje lékaři určit časové intervaly jejich podávání za účelem získání maximální účinnosti. V případě protinádorových léčiv převládá parenterální podávání. Takovéto podávání se však neobejde bez bolesti, nepohodlí a vysokých nákladů spojených s podáváním daného léčiva přímo lékařem. Pohodlný způsob ústního podávání by tyto nedostatky při léčbě rakovinových nádorů odstranil.

Předmětný vynález je zaměřen na kapsle obsahující 1,2,4-benzotriazinoxid, ze kterých se při jejich podávání pacientovi absorbuje rychle a úplně právě 1,2,4-benzotriazinoxid. Dále je tento prostředek stabilní během doby skladování.

Tyto 1,2,4-benzotriazinoxidy jsou známé sloučeniny. V patentu Spojených států amerických číslo US 3 980 779 jsou popsány směsi na bázi 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu obecného vzorce

-1 CZ 289733 B6 ve kterém:

jedna ze skupin R a R¹ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogen(nižší alkylová skupina), nižší alkoxylová skupina, karbamoylová skupina, sulfonamidová skupina, karboxylová skupina nebo karbo-(nižší alkylová skupina) a druhá ze skupin R a R¹ je atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogen-(nižší alkylová skupina), nižší alkoxylová skupina, karbamoylová skupina, sulfonamidová skupina, karboxylová skupina nebo karbo-(nižší alkoxylová skupina), které slouží jako antimikrobiální směsi používané pro podporu růstu hospodářských zvířat.

V patentu Spojených států amerických číslo US 5 175 289, publikovaném dne 29. prosince 1992, je popsáno použití 1,2,4-benzotriazinoxidů ve spojení s ozařováním při léčbě nádorů. 1,2,4-Benzotriazinoxidy zvyšují citlivost nádorových buněk na radiaci a činí je tak vhodnějšími pro tento typ léčby.

Holden a spolupracovníci v publikaci „Enhancement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSalIC Murine Fibrosarcoma“ JNCI 84: 187-193 (1992) popsali použití látky s označením SR-4223, tj. 3-amino-l,2,4-benzotriazinu-l,4-dioxidu, který je v dalším textu označován jako tirapazamin, v kombinaci s protinádorovým alkylačním činidlem. Aby se vyzkoušela schopnost tirapazaminu překonat rezistenci hypoxických nádorových buněk k protinádorovým alkylačním činidlům, byla testována čtyři protinádorová alkylační činidla, to znamená cisplatina, cyklofosfamid, karmustin a melfalan. Tirapazamin byl testován jak samostatně, tak v kombinaci s různými množstvími každého z uvedených protinádorových alkylačních činidel. Pokud byla látka SR-4233 podávána právě před jednodávkovou léčbou cyklofosfamidem, karmustinem nebo melfalanem, bylo pozorováno výrazné zvýšení účinné dávky, což vedlo k synergickým cytotoxickým účinkům na nádorové buňky.

V mezinárodní přihlášce číslo WO 89/08 647 jsou popsány 1,2,4-benzotriazinoxidy jakožto radiosensibilizátory a selektivní cytotoxická činidla. Dalšími patenty, které se týkají této oblasti, jsou mimo jiné patenty Spojených států amerických číslo US 3 868 372 a US 4 001 410, ve kterých je popsána příprava 1,2,4-benzotriazinoxidů, a patenty Spojených států amerických číslo US 3 868 372 a US 4 001 410, ve kterých je popsána příprava 1,2,4-benzotriazinoxidů, a patenty Spojených států amerických číslo US 3 991 189 a US 3 957 799, ve kterých jsou popsány deriváty 1,2,4-benzotriazinoxidů.

Podstata vynálezu

Vynález se týká želatinové kapsle, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje želatinové pouzdro, ve kterém je uzavřeno, vztaženo na celkovou hmotnost obsahu, která se pohybuje v rozmezí od 200 miligramů do 2000 miligramů, od 5 hmotnostních procent do 50 hmotnostních procent l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidové sloučeniny s protirakovinovými účinky obecného vzorce (I)

-2CZ 289733 B6 (I),

O

O„ ve kterém:

X je atom vodíku; uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou OH, skupinou NH₂, skupinou NHR nebo skupinou NRR; atom halogenu; skupina OH; alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina NH₂; skupina NHR nebo skupina NRR;

kde každá ze skupin R je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou OH, skupinou NH₂, sekundární alkylaminoskupinou, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a terciární dialkylaminoskupinou, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;

přičemž pokud X je skupina NRR, tvoří obě skupiny R, které jsou k sobě vázané přímo nebo přes kyslíkový můstek, morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh;

n je 0 nebol; a

Y¹ a Y² jsou nezávisle na sobě buď atomy vodíku; nitroskupiny; atomy halogenu; uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 14 atomů uhlíku, včetně cyklických a nenasycených uhlovodíkových skupin, případně substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, epoxyskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, primární aminoskupinu (NH2), sekundární alkylaminoskupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, terciární dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, terciární dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž obě alkylové skupiny v této aminoskupině jsou k sobě vázány tak, že tvoří morfolinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu nebo piperidinovou skupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylamidovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a thioanalogy uvedených skupin, acetylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylfosfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých může být uhlovodíkový řetězec případně přerušen jedinou etherovou (-O-) vazbou; nebo Y¹ a Y²jsou nezávisle na sobě morfolinové skupiny, pyrrolidinové skupiny nebo piperidinové skupiny, skupiny NH2, skupiny NHR’, skupiny NR’R’O(CO)R’, skupiny NH(CO)R’, skupiny O(SO)R’ nebo skupiny O(POR’)R’, kde R’ je uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována skupinou OH, skupinou NH₂, sekundární alkylaminoskupinou, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, terciární dialkylaminoskupinou, ve které

-3CZ 289733 B6 alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou nebo piperidinovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenovými substituenty;

nebo farmakologicky přijatelných solí uvedené sloučeniny;

od 50 hmotnostních procent do 95 hmotnostních procent olejového excipientu vybraného ze skupiny zahrnující sójový olej a frakcionovaný kokosový olej;

od 0 hmotnostních procent do 30 hmotnostních procent modifíkátoru viskozity; a od 0 hmotnostních procent do 10 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného povrchově aktivního činidla.

Ve výhodném provedení je sloučeninou s protirakovinovými účinky 3-amino-l,2,4-benzotriazin.

Podle dalšího výhodného provedení je sloučenina s protirakovinovými účinky přítomna v uvedeném prostředku v množství od 10 hmotnostních procent do 25 hmotnostních procent.

Podle dalšího výhodného provedení je olejový excipient přítomen v uvedeném prostředku v množství od 60 hmotnostních procent do 80 hmotnostních procent.

Modifikátor viskozity je ve výhodném provedení vybraný ze skupiny zahrnující hydrogenované rostlinné oleje, žlutý vosk a monostearát glycerolu.

Farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní činidlo ve výhodném provedení vybráno za skupiny zahrnující monolaurát sorbitanu a lecithin.

Podle dalšího výhodného provedení je modifikátor viskozity přítomen v uvedeném prostředku v množství od 10 hmotnostních procent do 20 hmotnostních procent.

Podle dalšího výhodného provedení je povrchově aktivní činidlo přítomno v uvedeném prostředku v množství od 2 hmotnostních procent do 8 hmotnostních procent.

Pokud se týče formy, potom touto želatinovou kapslí je ve výhodném provedení podle vynálezu měkká želatinová kapsle.

Konkrétně uvedeno se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku ve formě kapslí, který obsahuje vehikulum, přičemž tímto vehikulem je frakcionovaný kokosový olej nebo sójový olej, smíchané se sloučeninou výše definovaného obecného vzorce (I).

Výhodnou sloučeninou používanou podle předmětného vynálezu je 3-amino-l,2,4-benzotriazin (tirapazamin).

Zelatinové kapsle podle předmětného vynálezu se používají pro léčení rakovinového nádoru, přičemž toto léčení zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku pro orální podávání, který je definován v tomto popisu, savci, který potřebuje takovouto léčbu.

Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle předmětného vynálezu je obsažen v měkké nebo tvrdé želatinové kapsli, přičemž celková hmotnost obsahu této kapsle se mění v rozmezí od 200 miligramů do 2000 miligramů a obsahuje:

od 5 hmotnostních procent do 50 hmotnostních procent výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I);

-4CZ 289733 B6 od 50 hmotnostních procent do 95 hmotnostních procent olejového excipientu na bázi frakcionovaného kokosového oleje nebo na bázi sójového oleje;

od 0 hmotnostních procent do 30 hmotnostních procent, výhodně od přibližně 10 hmotnostních procent do 20 hmotnostních procent, jednoho nebo více modifikátorů viskozity, jejichž příkladem jsou hydrogenované rostlinné oleje, žlutý vosk a monostearát glycerolu; a od 0 hmotnostních procent do 10 hmotnostních procent, výhodně od přibližně 2 hmotnostních procent do 8 hmotnostních procent, jednoho nebo více z farmaceutického hlediska přijatelných povrchově aktivních činidel, jejichž příkladem je monolaurát sorbitanu, polysorbát 20,40, 60 a 80, lecithin a potoxamer 124,188, 237,338 a 407.

Tyto želatinové kapsle podle vynálezu jsou určeny pro léčení savčích rakovinových nádorů, včetně lidských rakovinových nádorů, zejména pak pevných nádorů. Při provádění této léčby se podává účinné množství výše definované sloučeniny obecného vzorce (I), která je obsažena v této měkké gelové kapsli, savci mající rakovinový nádor, který potřebuje takovouto léčbu, a to v době od přibližně půl hodiny do přibližně dvaceti čtyř hodin předtím, než je uvedenému savci podáno účinné množství chemoterapeutika, na které je daný nádor citlivý. Sloučenina obecného vzorce (I) a testování sloučeniny je popsáno v dokumentu Spojených států amerických US 5 484 612, ze dne 22. září 1993, jehož celý obsah je zde zahrnut jako odkazový materiál.

Zde používaný pojem „citlivost nádoru na nějaké chemoterapeutické činidlo“ se vztahuje k chemoterapeutickému činidlu, které je schopné uplatňovat terapeutický účinek na nádor, a to jakýmkoliv mechanismem, jako je zabíjením nádorových buněk, omezováním buněčného bujení nebo zmenšováním velikosti nádoru. Rovněž zde používaným pojmem „účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I)“, která byla definována výše, se rozumí množství této sloučeniny, které je schopné zabíjet nádorové buňky, nebo množství, které je schopné zabít nádorové buňky ve spojení s chemoterapeutickým činidlem. Pojmem „účinné množství chemoterapeutického činidla“ se rozumí množství daného chemoterapeutického činidla, které je schopné zabíjet rakovinové buňky nebo jinak vytvářet terapeutický účinek, jako například zmenšením velikosti nádoru nebo zpomalením růstu nádorových buněk a buněčného bujení.

V následující části budou uvedeny konkrétní příklady provedení, které blíže objasňují předmětný vynález, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak rozsah předmětného vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Gelové kapsle sloužící jako nosiče protinádorových činidel

Při přípravě měkkých gelových kapslí podle předmětného vynálezu byly provedeny rozsáhlé studie za účelem zajištění takových charakteristických vlastností uvedených měkkých gelových kapslí, které by zajistily, aby tyto kapsle byly stabilní a rychle absorbovatelné. Skupina vehikul, která se zdála být pro tento účel vhodnými zahrnovala:

Frakcionovaný kokosový olej

Podzemnicový olej

Sójový olej

PEG 400.

-5CZ 289733 B6

Byly učiněny následující počáteční přípravy:

1,0 gram tirapazaminu byl přidán k 9,0 gramům každého z uvedených vehikul a jednotlivé směsi byly za účelem vyhodnocení fyzikální a chemické stability umístěny do skleněných lékovek se šroubovým uzávěrem.

Fyzikální stabilita: Směsi léčivo/vehikulum (5 mililitrů ve skleněné lékovce se šroubovým uzávěrem) procházely každých 24 hodin teplotním cyklem (od 5 do 40 °C) a byla sledována velikost částic 0., 1., 2. a 4. týden.

Chemická stabilita: Směsi léčivo/vehikulum (5 mililitrů ve skleněné lékovce se šroubovým uzávěrem) byly skladovány při teplotě 70 °C po dobu 4 týdnů. Vzorky, které vykazovaly minimální nebo žádné změny ve fyzikální stabilitě (tj. ve zvětšování velikosti částic) byly analyzovány na chemickou stabilitu.

Uvedené fyzikální/chemické studie odhalily, že frakcionovaný kokosový a sójový olej by mohly být vhodné pro další pokusy, zatímco podzemnicový olej a PEG 400 byly shledány nepřijatelnými. Zjištěné údaje o chemické stabilitě jsou uvedeny v tabulce 1. V souladu s výsledky uvedených studií byly připraveny farmaceutické prostředky na bázi frakcionovaného kokosového oleje a na bázi sójového oleje (příklady 1 a 2), obsahující povrchově aktivní činidla, přičemž při jejich přípravě bylo použito teoreticky stanovené množství daného léčiva, které je nezbytné pro zajištění účinnosti daného farmaceutického prostředku:

1. Bylo naváženo uvedené nezbytné množství léčiva.

2. K tomuto léčivu byla přidána směs daného oleje a emulgačního činidla.

3. Byla roztavena (při teplotě přibližně 40 °C) směs tuků (kterou tvořilo 20 hmotnostních procent žlutého vosku a 80 hmotnostních procent hydrogenovaného rostlinného oleje) a tato směs byla přidána ke směsi připravené ve stupni 2.

4. Výsledná směs byla 3 x 1 minutu homogenizována v homogenizátoru Ultra Turrax.

Tabulka 1

Odhad celkové nehomogenity (ΕΤΊ) v hmotnostních procentech, stanovený kapalinovou chromatografií pro směsi tirapazamin/vehikulum po 4 týdnech skladování při teplotě 70 °C

	70 °C/4 týdny
Vehikulum	Počáteční hodnota	A	B
Frakcionovaný kokosový olej	0,30	0,26	0,21
Podzemnicový olej	0,24	1,92	1,94
Sójový olej	0,27	1,91	1,90
PEG 400	0,24	19,11	19,13

Příklad 1

Tirapazamin

Frakcionovaný kokosový olej

Menotaurát sorbitanu

Žlutý vosk

Hydrogenovaný rostlinný olej Celkem

50,0 miligramů

269,0 miligramů

13,0 miligramů

25,8 miligramů

103.2 miligramů

461,0 miligramů

-6CZ 289733 B6

Příklad 2

Tirapazamin

Sójový olej

Lecithin

Žlutý vosk

Hydrogenovaný rostlinný olej Celkem

50,0 miligramů

245,0 miligramů 5,0 miligramů

25,2 miligramů 101,8 miligramů 427,0 miligramů

U farmaceutických prostředků podle příkladů 1 a 2 byly provedeny analýzy velikosti částic a chemické analýzy. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 2 a v tabulce 3.

Tabulka 2

Střední velikost částic v mikrometrech, stanovená laserovou difrakcí farmaceutických prostředků podle příkladů 1 a 2 po jejich skladování při teplotě 70 °C po dobu 4 týdnů

	Velikost částic	mikrometr)
Okamžik měření (pořadí týdne)	Příklad 1	Příklad 2
0	90,8	143,1
1	113,2	120,2
2	133,9	147,1
4	136,7	149,7

Oba farmaceutické prostředky byly stabilní vzhledem k hodnotě ETI po skladování při 5 °C/40 °C teplotním cyklu po dobu 4 týdnů.

Tabulka 3

Odhad celkové nehomogenity (ETI) v hmotnostních procentech, stanovený kapalinovou chromatografií farmaceutických prostředků podle příkladů 1 a 2 po skladování při teplotě 70 °C a při teplotě od 5 do 40 °C po dobu 4 týdnů

Farmaceutický prostředek	Počáteční hodnota	70 °C po dobu 4 týdnů	5 až 40 °C po dobu 4 týdnů
Příklad 1	0,27	3,41	0,15
Příklad 2	0,20	3,11	0,16

Velikost částic uvedeného léčiva smíchaného s frakcionovaným kokosovým olejem nebo se sójovým olejem se během 4 týdnů významně nezměnila. Oba farmaceutické prostředky byly chemicky stabilní po dobu 4 týdnů, kdy byly skladovány při 5 °C/40 °C teplotním cyklu, přestože byla pozorována významná degradace po 4 týdnech skladování při teplotě 70 °C.

Cílová hmotnost obsahu připravené kapsle byla 280 miligramů (±10 procent) a proto bylo nezbytné provést určité úpravy ve složení farmaceutických prostředků podle příkladů 1 a 2. Složení výsledných farmaceutických prostředků je uvedeno v příkladech 3 a 4.

-7CZ 289733 B6

Příklad 3

Tirapazamin

Frakcionovaný kokosový olej

Monolaurát sorbitanu Žlutý vosk Hydrogenovaný rostlinný olej Celkem

Příklad 4

Tirapazamin

Sójový olej

Lecithin

Žlutý vosk

Hydrogenovaný rostlinný olej Celkem

50,00 miligramů

175,90 miligramů

9,30 miligramů

8,96 miligramů

35,84 miligramů 280,00 miligramů

50,00 miligramů

178,50 miligramů

3,68 miligramů

7,56 miligramů

30,26 miligramů 270,00 miligramů

Byla prováděna chemická analýza farmaceutických prostředků podle příkladů 3 a 4 během týdnů skladování při rozdílných podmínkách. Výsledky analýz jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Odhad celkové nehomogenity (ΕΊΊ) v hmotnostních procentech, stanovený kapalinovou chromatografií tripazaminových farmaceutických prostředků podle příkladů 3 a 4 po 17 týdnech skladování

Zjištěné hodnoty ET1 farmaceutického prostředku na bázi frakcionovaného kokosového oleje po 17 týdnech skladování

Počáteční hodnota: 0,41

	1. týden	4. týden	17.týden
Podmínky	A	B	A	B	A	B
5 °C					0,28	0,32
30 °C	0,37	0,27	0,38	0,22	0,50	0,47
30 °C/75 % rel. vlhkosti	0,22	0,18	0,24	0,32	0,46	0,49
40 °C	0,21	0,25	0,38	0,48	1,15	2,87

Zjištěné hodnoty ETI farmaceutického prostředku na bázi sójového oleje po 17 týdnech skladování

Počáteční hodnota: 2,39

	17. týden
Podmínky	A	B
30 °C	0,94	1,02
30 °C/75 % rel. vlhkosti	0,84	0,74
40 °C	4,52	4,06

Symboly A a B uváděné v jednotlivých tabulkách označují provedení zdvojené analýzy.

-8CZ 289733 B6

Oba farmaceutické prostředky podle příkladů 3 a 4 vykázaly výraznou degradaci po 17 týdnech skladování při teplotě 40 °C. Farmaceutický prostředek na bázi sójového oleje vykázal určitou degradaci při skladování při teplotě 30 °C, zatímco v případě farmaceutického prostředku na bázi frakcionovaného kokosového oleje nebyla tato degradace pozorována.

Složení výhodného farmaceutického prostředku v miligramech jednotlivých složek tvořících jednu dávku a fyzikální a chemická stabilita tohoto farmaceutického prostředku jsou uvedeny v následujícím příkladu 5.

Příklad 5

Tirapazamin

Frakcionovaný kokosový olej Monolaurát sorbitanu Hydrogenovaný rostlinný olej Žlutý vosk

Celkem

50,00 miligramů

175,90 miligramů

9,26 miligramů

37,00 miligramů

7,40 miligramů 280,00 miligramů

Farmaceutický prostředek podle příkladu 5 byl vyroben v měřítku 2,1 kilogramu. Hydrogenovaný rostlinný olej a žlutý vosk byly naváženy do reakční nádoby. Reakční nádoba byla zahřívána a její obsah byl míchán až do úplného roztátí jednotlivých složek. V oddělené nádobě byl důkladně smíchán frakcionovaný kokosový olej s monolaurátem sorbitanu a výsledná směs byla následně přidána k roztavené směsi rostlinný olej/žlutý vosk. Směs byla zahřívána a míchána až do vzniku homogenní směsi. Poté byl do této směsi za neustálého míchání přidán tirapazamin a výsledná suspenze byla následně zhomogenizována.

Farmaceutický prostředek podle příkladu 5 vykázal dobré fyzikální vlastnosti pro plnění do kapslí. Uvedená pasta vykazovala uspokojivé hodnoty protahování ve smyku a zůstala homogenní i po 18 hodinách stání. Rovněž bylo zjištěno, že tento farmaceutický prostředek je možné zpracovat na zařízení při plnění měkkých želatinových kapslí. V tabulce 5 jsou uvedeny údaje zjištěné během výroby šarže farmaceutického prostředku podle příkladu 5, jejíž velikost byla 2,1 kilogramu. V tabulce 6 jsou uvedeny údaje zjištěné během plnění této suspenze do měkkých želatinových kapslí.

Tabulka 5

Výsledky analýz vzorků odebíraných při výrobě suspenze používané pro výrobu tirapazaminových měkkých želatinových kapslí (test byl vyhodnocován pomocí UV záření)

Místo odběru vzorku	mg/280 mg	% z požadované dávky 50 mg/280 mg
Hladina	47,62	95,24
46,71	93,42
Dno nádoby	48 22	96,44
48,65	97,30
Střední hodnota	47,80	95,60

-9CZ 289733 B6

Tabulka 6

Analýza vzorků odebíraných během plnění tirapazaminových měkkých želatinových kapslí

Test byl prováděn kapalinovou chromatografií kapslí odebraných na začátku, uprostřed a na konci plnicího procesu (uvedené hodnoty jsou střední hodnoty zjištěné vždy po analýze 5 kapslí)

Okamžik odběru vzorků	mg/uzávěr	% z teoretické hodnoty	%RSD
Začátek procesu	50,12	100,2	2,18
Střed procesu	50,67	101,3	0,70
Konec procesu	48,77	97,5	0,98

% RSD = % relativní směrodatné odchylky.

Jednotnost hmotnosti kapslí na počátku, uprostřed a na konci plnicího procesu (uvedené hodnoty jsou střední hodnoty zjištěné vždy pro 5 kapslí)

Okamžik odběru vzorků	Hmotnost (miligram)	Rozsah hmotností (miligram)
Začátek procesu	284,97	278,09 - 288,19
Střed procesu	286,09	285,14-286,87
Konec procesu	282,03	278,71 -284,41

Ačkoli byl předmětný vynález popsán s odkazem na jeho výhodná provedení, rozumí se, že odborníkovi v dané oblasti jsou zřejmé různé modifikace uvedených příkladů, které je možné provést, aniž by byl překročen rozsah tohoto vynálezu.

Claims

25 1. Zelatinová kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje želatinové pouzdro, ve kterém je uzavřeno, vztaženo na celkovou hmotnost obsahu, která se pohybuje v rozmezí od 200 miligramů do 2000 miligramů, od 5 hmotnostních procent do 50 hmotnostních procent l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidové

30 sloučeniny s protirakovinovými účinky obecného vzorce:

O„

-10CZ 289733 B6 ve kterém:

X je atom vodíku; uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou OH, skupinou NH₂, skupinou NHR nebo skupinou NRR; atom halogenu; skupina OH; alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina NH₂; skupina NHR nebo skupina NRR;

kde každá ze skupin R je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou OH, skupinou NH₂, sekundární alkylaminoskupinou, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a terciární dialkylaminoskupinou, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;

přičemž pokud X je skupina NRR, tvoří obě skupiny R, které jsou k sobě vázané přímo nebo přes kyslíkový můstek, morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh;

n je 0 nebo 1; a

Y¹ a Y² jsou nezávisle na sobě buď atomy vodíku; nitroskupiny; atomy halogenu; uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 14 atomů uhlíku, včetně cyklických a nenasycených uhlovodíkových skupin, případně substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, epoxyskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, primární aminoskupinu (NH2), sekundární alkylaminoskupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, terciární dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, terciární dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž obě alkylové skupiny v této aminoskupině jsou k sobě vázány tak, že tvoří morfolinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu nebo piperidinovou skupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylamidovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a thioanalogy uvedených skupin, acetylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylfosfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve kteiých může být uhlovodíkový řetězec případně přerušen jedinou etherovou (-O-) vazbou; nebo Y¹ a Y²jsou nezávisle na sobě morfolinové skupiny, pyrrolidinové skupiny nebo piperidinové skupiny, skupiny NH2, skupiny NHR’, skupiny NR’R’O(CO)R’, skupiny NH(CO)R’, skupiny O(SO)R’ nebo skupiny O(POR’)R’, kde R’ je uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována skupinou OH, skupinou NH₂, sekundární alkylaminoskupinou, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, terciární dialkylaminoskupinou, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou nebo piperidinovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenovými substituenty;

nebo farmakologicky přijatelných solí uvedené sloučeniny;

od 50 hmotnostních procent do 95 hmotnostních procent olejového excipientů vybraného ze skupiny zahrnující sójový olej a frakcionovaný kokosový olej;

od 0 hmotnostních procent do 30 hmotnostních procent modifikátoru viskozity; a od 0 hmotnostních procent do 10 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného povrchově aktivního činidla.

-11 CZ 289733 B6
2. Želatinová kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou sprotirakovinovými účinky je 3-amino-l,2,4-benzotriazin.
3. Želatinová kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina sprotirakovinovými účinky je přítomná v množství od 10 hmotnostních procent do 25 hmotnostních procent.
4. Želatinová kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že olejový excipient je přítomen v množství od 60 hmotnostních procent do 80 hmotnostních procent.
5. Želatinová kapsle podle nároku 1,vyznačující se tím, že modifikátor viskozity je vybraný ze skupiny zahrnující hydrogenované rostlinné oleje, žlutý vosk a monostearát glycerolu.
6. Želatinová kapsle podle nároku 1,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující monolaurát sorbitanu a lecithin.
7. Želatinová kapsle podle nároku 1,vyznačující se tím, že modifikátor viskozity je přítomen v množství od 10 hmotnostních procent do hmotnostních procent.
8. Želatinová kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo je přítomno v množství od 2 hmotnostních procent do 8 hmotnostních procent.
9. Želatinová kapsle podle nároku 1,vyznačující se tím, že želatinovou kapslí je měkká želatinová kapsle.