CN1200669A - 1,2,4-苯并三嗪氧化物的口服凝胶胶囊配方 - Google Patents
1,2,4-苯并三嗪氧化物的口服凝胶胶囊配方 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1200669A CN1200669A CN96197966A CN96197966A CN1200669A CN 1200669 A CN1200669 A CN 1200669A CN 96197966 A CN96197966 A CN 96197966A CN 96197966 A CN96197966 A CN 96197966A CN 1200669 A CN1200669 A CN 1200669A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbon
- alkyl
- gelatine capsule
- amino
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
公开了含有1,2,4-苯并三嗪氧化物和选自大豆油和精椰子油的油质赋形剂的抗癌瘤软明胶胶囊。
Description
发明背景发明领域
本发明涉及癌瘤的治疗领域。更具体说,本发明涉及用含在口服的胶囊包封悬浮液中的1,2,4-苯并三嗪氧化物治疗癌瘤。
报道的进展
用胶囊包封的悬浮液和溶液作为药物载体在现有技术中是已知的。比如美国专利No.4,701,327公开了由其中包裹了鬼臼乙叉甙溶液的软明胶壳体构成的鬼臼乙叉甙软胶囊;欧洲专利说明书出版号No.0 341,584B1公开了包括了在聚乙二醇溶液中的吡苯氧磺钠的软胶囊制剂;而英国专利申请书No.2,229,094公开了由脂肪酸甘油酯和/或矿物油或液体石蜡构成的作为呋喃硝胺的载体的明胶胶囊。
软胶囊或硬胶囊的液体充填物提供了将药物进行配方的有用的和有利的手段,使得活性物能以半固态、液态或膏状物的形态加入。在大多数由现有技术提供的软凝胶胶囊中,主要的目标包括储存期稳定性和有效的吸收性能或生物利用度。
在癌瘤治疗领域中,抗癌药物的快速和有效的吸收是最重要的,所以为成功地攻击癌细胞制定剂量/时间服药法。比如,当准备增大化疗药物对实体癌瘤的毒性时,就给病人服用增强细胞毒的化合物,在随后的某个时间周期内服用化疗药物,以使该药物具有增效作用。真对这两种药物的迅速和完全的吸收使得医生可以设定服药的时间间隔,以得到最大的功效。对于抗肿瘤药物,肠道外给药是最普遍的。然而,这样的给药方式是有痛感的,而且由医生操作不方便且费用高。在治疗癌瘤时,口服的给药途径将消除这个缺点。
本发明的目标是提供用1,2,4-苯并三嗪氧化物制剂的胶囊,当给病人服用此胶囊时,1,2,4-苯并三嗪氧化物能从中快速而完全地被吸收。此外,在储存期该制剂是稳定的。
其中:
R和R1中有一个是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基。羧基或羰基低级烷氧基,而R和R1中的另一个是卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、羧基或羰基低级烷氧基。
1992年12月29日发行的美国专利5,175,287公开了使用1,2,4-苯并三嗪氧化物与放射线一起治疗肿瘤。1,2,4-苯并三嗪氧化物使肿瘤细胞对射线敏感化,使其对这种治疗方式更适合。
霍尔顿(Holden)等人(1992)在《在FSaIIC鼠纤维肉瘤中使用SR-4233增强烷基化试剂的活性》(载JNCI 84:187-193)公开了与抗肿瘤烷基化试剂一起使用SR-4233,即3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-氧化物,也是已知的,在下文中有时将其称作Tirapazamine。对顺铂、环磷酰胺、卡氮芥和苯丙胺酸氮芥四种抗肿瘤烷基化试剂每一种进行了测试,以检验Tirapazamine克服缺氧肿瘤细胞对抗肿瘤烷基化试剂耐受力的活性。单独地和与各种不同数量的抗肿瘤烷基化试剂协同地测试了Tirapazamine。当用单剂的环磷酰胺、卡氮芥或苯丙卡氮芥治疗之前服用SR-4233时,观察到导致对肿瘤细胞的增效细胞毒效果的明显的剂量增强作用。
国际申请号No.PCT/US89/01037公开了1,2,4-苯并三嗪氧化物作为放射增敏剂和选择性细胞毒试剂。其他的有关专利包括:公开了1,2,4-苯并三嗪氧化物的制备方法的美国专利3,868,372和4,001,410和公开了1,2,4-苯并三嗪氧化物衍生物的美国专利3,991,189和3,957,799。
发明概要
本发明提供了包括以精椰子油制剂或大豆油制剂为载体,混合有式(I)的化合物或所述化合物的可药用盐的胶囊制剂
式中X是氢、(1-4碳)烃基、OH,NH2,NHR或NRR取代的(1-4碳)烃基、卤素、羟基、(1-4碳)烷氧基、NH2、NHR或NRR,其中R独立地选自(1-4碳)低级烷基和(1-4碳)低级酰基,以及被羟基、NH2、(1-4碳)烷基的仲氨基和二((1-4碳)烷基)叔氨基、(1-4碳)烷氧基或卤素取代的(1-4碳)低级烷基和(1-4碳)低级酰基;当X是NRR时,两个R一起直接或通过一个氧桥形成吗啉环、吡咯烷环或哌啶环;
n是0或1;以及
Y1和Y2独立地是H、硝基、卤素、(1-14碳)烃基[包括环烃和不饱和烃基,可任意地被一个或两个选自卤素、羟基、环氧基、(1-4碳)烷氧基、(1-4碳)烷硫基、伯氨基(NH2)、(1-4碳)烷基仲氨基、二((1-4碳)烷基)叔氨基、其中两个烷基连在一起形成吗啉环、吡咯烷环或哌啶环的二((1-4碳)烷基)叔氨基、(1-4碳)酰氧基、(1-4碳)酰氨基及其硫代的类似物、(1-4碳的)乙酰胺烷基、羧基、(1-4碳)烷氧羰基、氨基甲酰基、(1-4碳)烷基氨基甲酰基、(1-4碳)烷基磺酰基或(1-4碳)烷基磷酰基的取代基取代],其中该烃基可任意地插入一个单醚键(-O-);或Y1和Y2也可以独立地是吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、NH2、NHR’、NR’R’O(CO)R’、NH(CO)R’、O(SO)R’或O(POR’)R’,其中R’是可以任意地被羟基、氨基、(1-4碳)烷基仲氨基、二((1-4碳)烷基)叔氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、(1-4碳)烷氧基或卤素取代的(1-4碳)烃基。
在本发明中使用的优选化合物是3-氨基-1,2,4-苯并三嗪氧化物(Tirapazamine)。
本发明也涉及一种癌瘤的治疗方法,该方法包括:给需要进行此治疗的哺乳动物服用有效数量的如本文所定义的口服制剂。
该口服制剂装在软的或硬的明胶胶囊中。胶囊的总重量含量为200~2000mg,包括:
5~50%(w/w)的式(I)化合物;
50~95%(w/w)的精椰子油或大豆油的油质赋形剂;
0~30%(w/w),优选10~20%(w/w)的单一的或混用的粘度改进剂,其例子为加氢植物油、黄蜡和一硬脂酸甘油酯;以及
0~10%(w/w),优选2~8%(w/w)的单一的或混用的可药用表面活性剂,其例子为单月桂酸缩水山梨糖醇酯,聚山梨酸酯20、40、60和80,卵磷脂和Potoxamer 124、188、237、338和407。
发明的详细叙述抗肿瘤剂
本发明提供一种治疗哺乳类动物的癌瘤,包括人类癌瘤,特别是实体癌瘤的组合物和治疗方法。在本发明的这一方面,给生有癌瘤并需要这样治疗的哺乳动物,在施用有效量的癌瘤敏感的化疗药剂之前大约半小时至大约24小时,施用含在软凝胶胶囊中的有效量的如在本文中所定义的式(I)的化合物。在1993年9月22日登记的美国专利申请系列号No.125,609中叙述了式(I)和化合物的测试,其内容全部引入本文作为参考。
正如在本文中使用的,将肿瘤对化疗药剂的敏感性看作是一种化疗药剂通过任何机理,比如杀死肿瘤细胞、减少细胞增殖或减小肿瘤大小,可以发挥的治疗效果。也是正如在本文中使用的,有效量的如本文所定义的式(I)化合物指的是能够杀死肿瘤细胞或能够与化疗药剂协同杀死肿瘤细胞的数量。有效量的化疗药剂指的是能够杀死癌细胞或产生别样的治疗效果,比如减小肿瘤的尺寸或减缓肿瘤细胞生长和增殖的化疗药剂的量。
抗肿瘤药剂的凝胶胶囊载体
在制备本发明的软凝胶胶囊时,进行了广泛的研究,提供了将给出相同的稳定性和可快速吸收的软凝胶胶囊的特性。适当的载体包括:
精椰子油
花生油
大豆油
PEG 400
按照如下的方法进行初步的制备:
将1.0g Tirapazamine加到各9.0g的每种载体中,放到带罗口盖子的玻璃瓶中,进行物理稳定性和化学稳定性评价。
物理稳定性 将药物/载体混合物(在罗口玻璃
瓶中5mL)进行每24小时的温度
循环(5℃~40℃),并在第0、
1、2和4周进行颗粒度监测。
化学稳定性 将药物/载体混合物(在罗口玻璃
瓶中5mL)在70℃储存4周,将
物理稳定性(颗粒度增加)方面
显示出极小变化或没有变化的试
样进行分析测试化学稳定性。
物理/化学研究表明,精椰子油和大豆油将适合进一步的实验,而花生油和PEG400发现是不能接受的。化学稳定性的数据示于表1。因此,使用理论确定的有效药物量制备含有表面活性剂的精椰子油和大豆油制剂(实施例1和2):
1.称量所需数量的药物。
2.将油和乳化剂混合物加入到药物中。
3.在大约40℃下熔化混合脂(20%的黄蜡+80%w/w的加氢植物
油)并加到步骤2中。
4.在Ultra Turrax均化器中均化混合物3×1分钟。
表I:在70℃6周后用液相色谱测定Tirapazamine/载体的重量估计总不均匀度(ETI)百分数
70℃/4周
载体 初始 A B
精椰子油 0.30 0.26 0.21
花生油 0.24 1.92 1.94
大豆油 0.27 1.91 1.90
PEG 400 0.24 19.11 19.13
实施例1
Tirapazamine 50mg
精椰子油 269mg
单月桂酸脱水山梨(糖)醇酯 13mg
黄蜡 25.8mg
加氢植物油 103.2mg
总计 441mg
实施例2
Tirapazamine 50mg
大豆油 245mg
卵磷脂 5mg
黄蜡 25.2mg
加氢植物油 101.8mg
总计 427mg
对制剂实施例1和2进行了颗粒度和化学分析,结果列在表II和表III中。
表II:对制剂实施例1和实施例2在70℃下储存4周用激光衍射测定平均颗粒度(μm)
颗粒度μm
时间点(周) 实施例4 实施例5
0 90.8 143.1
1 113.2 120.2
2 133.9 147.1
4 136.7 149.7
在5℃/40℃循环下4周相对于ETI两个制剂都是稳定的。
表III:在70℃和5℃/40℃之间温度循环下储存4周后,用液相色谱测定制剂实施例1和实施例2的重量估计总不均匀度(ETI)的百分数
70℃ 5-40℃
制剂 初始 4周 4周
实施例1 0.27 3.41 0.15
实施例2 0.20 3.11 0.16
无论是用精椰子油还是大豆油制剂,在4周内药物的颗粒度都没有明显的变化。虽然在70℃/4周后观察到明显的降解。当储存在5℃/40℃时,两种制剂都是化学稳定的。
制备好的胶囊其目标充填重量是280mg(+/-10%),因此必须对制剂实施例1和2进行调节。得到的制剂显示在实施例3和4中。
实施例3
Tirapazamine 50mg
精椰子油 175.9mg
单月桂酸脱水山梨(糖)醇酯 9.30mg
黄蜡 8.96mg
加氢植物油 35.84mg
总计 280mg
实施例4
Tirapazamine 50mg
大豆油 178.5mg
卵磷脂 3.68mg
黄蜡 7.56mg
加氢植物油 30.26mg
总计 270mg
在17周的时期内,和在不同的储存条件下进行制剂实施例3和4的化学分析。结果示于表IV。
表IV:在储存17周后,用液相色谱测定Tirapazamine的制剂实施例3和4的估计总不均匀度(ETI)百分数
在储存17周后精椰子油制剂的ETI结果
初始:0.41
1周 4周 17周
条件 A B A B A B
5℃ 0.28 0.32
30℃ 0.37 0.27 0.38 0.22 0.50 0.47
30℃/75% 0.22 0.18 0.24 0.32 0.46 0.49
RH
40℃ 0.21 0.25 0.38 0.48 1.15 2.87在储存17周后大豆油制剂的ETI结果初始:2.39
17周
条件 A B
30℃ 0.94 1.0230℃/75%RH 0.84 0.74
40℃ 4.52 4.06A和B表示双份分析
在40℃17周后两个制剂实施例3和4都显示出明显的降解。大豆油制剂实施例在30℃表现出一些降解,而精椰子油制剂则无。
单位剂量/mg的优选制剂和物理/化学稳定性显示在制剂实施例5中。
实施例5
Tirapazamine 50mg
精椰子油 175.9mg
单月桂酸脱水山梨(糖)醇酯 9.26mg
加氢植物油 37mg
黄蜡 7.4mg
总计 280mg
以2.1Kg的规模制造制剂实施例5。将加氢植物油和黄蜡称量到容器中。将容器加热并搅拌内容物直至熔化。充分混合精椰子油和单月桂酸脱水山梨(糖)醇酯,然后加入到熔融的加氢植物油/黄蜡混合物中。温热得到的混合物并搅拌,直至得到均匀的混合物。然后边搅拌边向混合物中加入Tirapazamine。将得到的悬浮液进行均匀化。
制剂实施例5对于向胶囊充填显示出良好的物理特性。这种膏状物表现出良好的剪切稀化流动特性,在放置18小时以后也不分离。发现这种制剂可以在软明胶胶囊充填机上加工。表V显示在制造2.1Kg一批的制剂实施例5的过程中所取的“在线”数据。表VI显示在将此悬浮物充填到软明胶胶囊的过程中所取的“在线”数据。
表V:对于Tirapazamine软明胶胶囊悬浮物制备中的在线分析(用紫外线检测)
试样点 Mg/280 权利要求的%
50mg/280mg
顶 47.62 95.24
46.71 93.42
底 48.22 96.44
48.65 97.30
中间 47.80 95.60
表VI:在充填软凝胶胶囊时所取的在线试样的分析在充填的开始、中间和结束时所取的胶囊(5个胶囊的平均值)进杆液相色谱试验
取样点 Mg/胶囊 理论值的% %相对标准偏差
开始 50.12 100.2 2.18
中间 50.67 101.3 0.70
末尾 48.77 97.5 0.98在充填的开始、中间和结束时所取的胶囊(5个胶囊的平均值)的重量均匀度
取样点 mg 范围/mg
开始 284.97 278.09-288.19
中间 286.09 285.14-286.87
末尾 282.03 278.71-284.41
参考优选实施方案叙述了本发明,应该理解,在本发明范围内的任何改变对本领域的专业人员都是不言而喻的。
Claims (10)
1.一种包括了明胶壳体内所包封的约200~约2000mg的总内容物重量的如下成分的明胶胶囊:
大约5~约50%(w/w)的如下式抗癌化合物或所述化合物的可药用的盐
式中X是氢;(1-4碳)烃基;OH,NH2,NHR或NRR取代的(1-4碳)烃基;卤素;羟基;(1-4碳)烷氧基;NH2;NHR或NRR,其中R独立地选自(1-4碳)低级烷基和(1-4碳)低级酰基,以及被羟基、NH2、(1-4碳)烷基的仲氨基和二((1-4碳)烷基)叔氨基、(1-4碳)烷氧基或卤素取代的(1-4碳)低级烷基和(1-4碳)低级酰基;当X是NRR时,两个R一起直接或通过一个氧桥形成吗啉环、吡咯烷环或哌啶环;
n是0或1;以及
Y1和Y2独立地是H、硝基、卤素、(1-14碳)烃基[包括环烃和不饱和烃,可任意地被一个或两个选自卤素、羟基、环氧基、(1-4碳)烷氧基、(1-4碳)烷硫基、伯氨基(NH2)、(1-4碳)烷基仲氨基、二((1-4碳)烷基)叔氨基、其中两个烷基连在一起形成吗啉环、吡咯烷环或哌啶环的二((1-4碳)烷基)叔氨基、(1-4碳)酰氧基、(1-4碳)酰氨基及其硫代的类似物、(1-4碳)的乙酰胺烷基、羧基、(1-4碳)烷氧羰基、氨基甲酰基、(1-4碳)烷基氨基甲酰基、(1-4碳)烷基磺酰基或(1-4碳)烷基磷酰基的取代基取代],其中该烃基可任意地插入一个单醚键(-O-);或Y1和Y2也可以独立地是吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、NH2、NHR’、NR’R’O(CO)R’、NH(CO)R’、O(SO)R’或O(POR’)R’,其中R’是可以被羟基、氨基、(1-4碳)烷基仲氨基、二((1-4碳)烷基)叔氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、(1-4碳)烷氧基或卤素取代的(1-4碳)烃基;
大约50%~大约95%(w/w)的选自大豆油和精椰子油的油质赋形剂;
大约0%~大约30%(w/w)的粘度改良剂;
大约0%~大约10%(w/w)的可药用表面活性剂。
2.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的抗癌瘤化合物是3-氨基-1,2,4-苯并三嗪。
3.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的抗癌瘤化合物的含量占所述制剂的大约10%~大约25%(w/w)。
4.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的油质赋形剂占所述制剂的大约60%~大约80%(w/w)。
5.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的粘度改良剂选自加氢植物油和黄蜡和一硬脂酸甘油酯。
6.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的可药用表面活性剂选自单月桂酸脱水山梨(糖)醇酯和卵磷酯。
7.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的粘度改良剂的含量占所述制剂的大约10%~大约20%(w/w)。
8.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的表面活性剂的含量占所述制剂的大约2%~大约8%(w/w)。
9.如权利要求1的明胶胶囊,其中所述的明胶胶囊是软明胶胶囊。
10.治疗哺乳动物癌瘤的方法,该方法包括给需要进行这种治疗的所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的明胶胶囊。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/527,233 US5597582A (en) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
US08/527,233 | 1995-09-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1200669A true CN1200669A (zh) | 1998-12-02 |
CN1080113C CN1080113C (zh) | 2002-03-06 |
Family
ID=24100665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN96197966A Expired - Fee Related CN1080113C (zh) | 1995-09-12 | 1996-08-21 | 1,2,4-苯并三嗪氧化物的口服凝胶胶囊配方 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5597582A (zh) |
EP (1) | EP0868174B1 (zh) |
JP (1) | JPH11513365A (zh) |
KR (1) | KR100475388B1 (zh) |
CN (1) | CN1080113C (zh) |
AT (1) | ATE227982T1 (zh) |
AU (1) | AU702550B2 (zh) |
CA (1) | CA2231545C (zh) |
CZ (1) | CZ289733B6 (zh) |
DE (1) | DE69624935T2 (zh) |
DK (1) | DK0868174T3 (zh) |
ES (1) | ES2187668T3 (zh) |
HK (1) | HK1016889A1 (zh) |
HU (1) | HUP9802605A3 (zh) |
MX (1) | MX9801930A (zh) |
NO (1) | NO320019B1 (zh) |
NZ (1) | NZ315964A (zh) |
PT (1) | PT868174E (zh) |
WO (1) | WO1997009968A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
US6365181B1 (en) | 2000-04-20 | 2002-04-02 | Gattefosse Corporation | Thixatropic gelatin carrier composition |
CA2456569A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-14 | Auckland Uniservices Limited | Benzoazine mono-n-oxides and benzoazine 1,4 dioxides and compositions therefrom for the therapeutic use in cancer treatments |
US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
CN1950071A (zh) * | 2004-05-04 | 2007-04-18 | 霍尔莫斯医疗有限公司 | ospemifene的新口服制剂 |
US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
CN104705772B (zh) * | 2015-01-28 | 2016-09-14 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种改善软胶囊漏油的生产工艺 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60239418A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド軟カプセル製剤 |
US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
WO1996037192A1 (en) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Vesifact Ag | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing sphingo- and glycolipids |
US5637085A (en) * | 1995-11-20 | 1997-06-10 | Cardinale; Robert M. | Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site |
-
1995
- 1995-09-12 US US08/527,233 patent/US5597582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-21 DK DK96928255T patent/DK0868174T3/da active
- 1996-08-21 WO PCT/US1996/013517 patent/WO1997009968A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-21 HU HU9802605A patent/HUP9802605A3/hu unknown
- 1996-08-21 DE DE69624935T patent/DE69624935T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 CN CN96197966A patent/CN1080113C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 ES ES96928255T patent/ES2187668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 AT AT96928255T patent/ATE227982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 EP EP96928255A patent/EP0868174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 PT PT96928255T patent/PT868174E/pt unknown
- 1996-08-21 AU AU67800/96A patent/AU702550B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 CA CA002231545A patent/CA2231545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 CZ CZ1998644A patent/CZ289733B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 JP JP9511962A patent/JPH11513365A/ja active Pending
- 1996-08-21 KR KR10-1998-0701822A patent/KR100475388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 NZ NZ315964A patent/NZ315964A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-10 NO NO19981042A patent/NO320019B1/no unknown
- 1998-03-11 MX MX9801930A patent/MX9801930A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-05 HK HK99102031A patent/HK1016889A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1080113C (zh) | 2002-03-06 |
NZ315964A (en) | 1999-03-29 |
NO981042D0 (no) | 1998-03-10 |
NO320019B1 (no) | 2005-10-10 |
CZ64498A3 (cs) | 1998-08-12 |
DK0868174T3 (da) | 2003-03-17 |
EP0868174A4 (zh) | 1998-10-07 |
DE69624935T2 (de) | 2003-03-27 |
KR100475388B1 (ko) | 2005-08-05 |
PT868174E (pt) | 2003-04-30 |
US5597582A (en) | 1997-01-28 |
EP0868174A1 (en) | 1998-10-07 |
CZ289733B6 (cs) | 2002-03-13 |
HUP9802605A3 (en) | 2000-02-28 |
WO1997009968A1 (en) | 1997-03-20 |
EP0868174B1 (en) | 2002-11-20 |
AU6780096A (en) | 1997-04-01 |
MX9801930A (es) | 1998-10-31 |
DE69624935D1 (de) | 2003-01-02 |
NO981042L (no) | 1998-03-10 |
CA2231545A1 (en) | 1997-03-20 |
CA2231545C (en) | 2008-07-15 |
JPH11513365A (ja) | 1999-11-16 |
ES2187668T3 (es) | 2003-06-16 |
KR19990044573A (ko) | 1999-06-25 |
ATE227982T1 (de) | 2002-12-15 |
HK1016889A1 (en) | 1999-11-12 |
AU702550B2 (en) | 1999-02-25 |
HUP9802605A2 (hu) | 1999-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1314451C (zh) | 包括愈创木酚甘油醚和聚氧化烯嵌段共聚物的口服液体组合物 | |
CN1240387C (zh) | 含有叶酸的药用组合物及其用途和给药系统 | |
CN1263453C (zh) | 基于微粉化孕酮的药物组合物及其制造方法和用途 | |
CN1152718C (zh) | 稳定的奥沙利铂溶液制剂及其制备方法 | |
CN1222292C (zh) | 氟维司群制剂 | |
CN1101181C (zh) | 治疗痔疮的组合物及其应用 | |
CN1108654A (zh) | 治疗月经症状的方法及组合物 | |
CN100339078C (zh) | 固体口服剂型药物 | |
CN1172642A (zh) | 多相软明胶药物剂型 | |
CN1080113C (zh) | 1,2,4-苯并三嗪氧化物的口服凝胶胶囊配方 | |
CN1319517C (zh) | 低剂量液体恩替卡韦制剂和用途 | |
CN1543356A (zh) | 抗肿瘤剂 | |
CN1192145A (zh) | 最大限度地减少骨损失的方法 | |
JP2012525434A (ja) | アポトーシスプロモーターの脂質製剤 | |
CN1263736C (zh) | 四水合n-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐的溶液及其药品 | |
CN1240647A (zh) | L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗骨质疏松和佝偻病的用途 | |
CN1732913A (zh) | 一种稳定性好的棓丙酯注射液及其制备方法 | |
CN1240379C (zh) | 过氧化脂质降低剂组合物 | |
CN1593393A (zh) | 维生素k1液体型组方及其制剂 | |
CN1973826A (zh) | 含有依托泊苷的脂质微球注射液及其制备方法 | |
CN1732936A (zh) | 尼莫地平乳注射液及制备方法 | |
CN1638745A (zh) | 用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法 | |
CN1799550A (zh) | 阿德福韦酯高效制剂及其制备方法 | |
CN1644202A (zh) | 葫芦素液体型组方及其制剂 | |
CN1634075A (zh) | 含番茄红素和辅酶q10的制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SANOFI. AVENTIS U.S. LLC CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HOLY AVENTIS - SYNTHELABO (AMERICA) CO., LTD. Effective date: 20070817 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20070817 Address after: new jersey Patentee after: Sanofi-Aventis U.S. LLC Address before: American New York Patentee before: Sanofi - Synthesis Laboratory (USA) Co. Ltd. |
|
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |