CN1319517C - 低剂量液体恩替卡韦制剂和用途 - Google Patents

低剂量液体恩替卡韦制剂和用途 Download PDF

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Abstract

提供了含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。在本发明的一个实施方案中，液体恩替卡韦组合物是一种稳定且可口的即用型组合物。在本发明另一实施方案中，在使用时，液体恩替卡韦组合物由粉末组合物在使用时配制而得。该低剂量恩替卡韦组合物也可以含有至少一种选自如下的组分：增甜剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂或其组合。该液体恩替卡韦组合物也可以与其它药学活性剂联合配制。

Description

低剂量液体恩替卡韦制剂和用途
本申请要求于2002年4月8日递交的系列申请号为60/370,674的申请的优先权。
                          背景技术
恩替卡韦，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有如下化学结构：
Figure C0381328700051
是一种目前正进行临床评估用于治疗乙肝病毒(HBV)感染的抗病毒剂。
授予Zahler等人的美国专利5,206,244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途。Zahler公开了口服或胃肠外给药的有效抗病毒剂量为约1.0到50mg/Kg体重，且所需剂量可以在一天以适当的间隔分多次给予。
Bisacchi等人在WO98/09964中公开了改良的合成恩替卡韦的方法。
公开于2001年10月25日的美国专利申请US-2001-0033864-A1和公开于2001年9月7日的PCT申请WO01/64421A1公开了低剂量恩替卡韦制剂，尤其是片剂和胶囊。
                      发明概述
本发明的目的是提供可安全且有效地治疗乙肝病毒感染的含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。
本发明的另一目的是提供即用型低剂量液体恩替卡韦组合物。
本发明的再一目的是提供稳定且可口的低剂量液体恩替卡韦组合物。
本发明的另一目的是提供由在使用时配制成为液体组合物的粉末制得的液体恩替卡韦组合物。
本发明的另一目的是提供制备低剂量、即用型液体恩替卡韦组合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供由在使用时配制成为液体组合物的粉末制备低剂量、即用型液体恩替卡韦组合物的制备方法。
本发明的这些及其它目的和优点由含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物完成。在本发明的一个实施方案中，该液体恩替卡韦组合物是一种稳定且可口的即用型组合物。在本发明的第二个实施方案中，该液体恩替卡韦组合物由使用时配制成为液体组合物的粉末制得。该低剂量恩替卡韦组合物还含有至少一种附加组分，该组分选自：增甜剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂、pH调节剂或其任意混合。该液体恩替卡韦组合物也可以与其它药学活性剂联合配制。
具体地说，本发明涉及以下方面：
1、用于治疗乙肝病毒感染的稳定且可口的，pH值为5到7的液体药物组合物，其包含
a)在适当的药学可接受溶剂中的0.001％到20％w/v的恩替卡韦；
b)占所述组合物的量为10％到85％w/v的增甜剂；和
c)占所述组合物的量为0.01％到5％w/v的缓冲剂。
2、根据第1项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦占组合物的量为0.003％到10％w/v。
3、根据第2项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦占组合物的量为0.005％到5％w/v。
4、根据第3项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦占组合物的量为0.005％到1％w/v。
5、根据第1项的液体药物组合物，其中所述的增甜剂选自麦芽糖醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和其任意组合。
6、根据第1项的液体药物组合物，其中所述的缓冲剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液，和其任意组合。
7、根据第1项的液体药物组合物，进一步包含至少一种选自下列的组分：防腐剂、调味剂、pH调节剂、除恩替卡韦外的药学活性剂，或其任意组合。
8、根据第7项的液体药物组合物，其中所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾和其任意组合，且其存在量为0.01％到1.0％w/v。
9、根据第7项的液体药物组合物，其中所述的调味剂存在量为0.001％到2％w/v。
10、根据第7项的液体药物组合物，其中所述的pH调节剂选自稀酸、稀碱和其任意组合，且以调节所述组合物pH值到5至7的量存在。
11、根据第1项的液体药物组合物，其中所述的药学可接受溶剂选自水、PEG400、丙二醇、乙醇、甘油及其任意组合。
12、根据第1项的液体药物组合物，其中所述的药学可接受溶剂是水。
13、一种稳定且可口的，pH值为5到7的液体药物组合物，包含：
0.001％到20％的恩替卡韦；
10％到85％的增甜剂；
0.001％到0.1％的调味剂；
0.01％到1％的防腐剂；
0.01％到5％的缓冲剂；和
适量的药学可接受溶剂，
其中百分含量为重量/体积百分含量。
14、根据第13项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.003％到10％w/v。
15、根据第14项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.005％到5％w/v。
16、根据第15项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.005％到1％w/v。
17、根据第13项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.005％w/v。
18、根据第13项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.02％w/v。
19、根据第13项的液体药物组合物，其中所述的药学可接受溶剂是水。
20、使用时配制作为液体药物组合物治疗乙肝病毒感染的稳定且可口的，pH值为5到7的粉末组合物，其包含
a)基于粉末组合物总重量0.001wt.％到20wt.％的恩替卡韦；
b)基于粉末组合物总重量30wt.％到98wt.％的增甜剂；和
c)基于粉末组合物总重量1wt.％到20wt.％的缓冲剂。
21、根据第20项的粉末组合物，其中所述存在于粉末组合物中的恩替卡韦占粉末组合物总重的0.003wt.％到10wt.％。
22、根据第21项的粉末组合物，其中所述存在于粉末组合物中的恩替卡韦占粉末组合物总重的0.005wt.％到5wt.％。
23、根据第22项的粉末组合物，其中所述存在于粉末组合物中的恩替卡韦占粉末组合物总重的0.005wt.％到1wt.％。
24、根据第20项的粉末组合物，其中所述的增甜剂选自蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、右旋糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其任意组合。
25、根据第20项的粉末组合物，其中所述的缓冲剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和其任意组合。
26、根据第20项的粉末组合物，还包含至少一种选自如下的组分：防腐剂、调味剂、除恩替卡韦之外的药学活性剂，和其任意组合。
27、根据第26项的粉末组合物，其中所述调味剂存在量为0.001wt.％到1wt.％。
28、根据第26项的粉末组合物，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾和其任意组合，且其存在量为0.01wt.％到5wt.％。
29、一种稳定且可口的，pH值为5到7的使用时配制作为液体药物组合物的粉末组合物，包含：
0.001wt.％到20wt.％的恩替卡韦；
70wt.％到90wt.％的增甜剂；
0.001wt.％到1wt.％的调味剂；
0.01wt.％到5wt.％的防腐剂；
1wt.％到20wt.％的缓冲剂；
其中百分含量基于所述粉末组合物的总重量。
30、根据第29项的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.003wt.％到10wt.％。
31、根据第30项的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.005wt.％到5wt.％。
32、根据第31项的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.005wt.％到1wt.％。
33、根据第29项的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.013wt.％。
34、根据第29项的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.05wt.％。
35、根据第29项的粉末组合物，其中所述恩替卡韦存在量量占所述粉末组合物总重量0.11wt.％。
                      发明详述
恩替卡韦是一种有效的抗病毒剂，它已经显示了对乙肝病毒的良好功效。由于恩替卡韦非常有效，非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果。然而，由于该药物在液体状态下比固体状态下降解快得多，低剂量制剂，尤其是液体制剂对于配方设计者来说是极大的挑战。任何轻微的降解都会导致效能极大的降低。
尽管有效，恩替卡韦也是非常苦的。为了克服苦味，通常会加入增甜剂。然而，恩替卡韦显示了易于同经常使用的增甜剂例如：蔗糖，反应而影响其稳定性。恩替卡韦结构上具有一个伯胺基从而倾向于与任何含有醛和/或酮基的增甜剂或调味剂反应。该反应在弱酸pH(pH 3到4)下最显著，而在pH 5到7下最小。
本发明涉及含有低剂量活性抗病毒剂恩替卡韦的液体药物组合物，每日一次给药用于治疗成年人类患者或儿科患者中的乙肝病毒感染。该液体药物组合物还含有至少一种选自如下的一种或多种附加组分：增甜剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂、pH调节剂、其它药学活性剂尤其是另一种抗病毒剂或其任意组合。
术语成年人类患者是指年龄为约16岁或16岁以上且体重大于或等于约50千克的患者。含有上述范围中较低剂量恩替卡韦的药物组合物适合于儿科患者和体重低于50千克的患者的给药。
在本发明的一个实施方案中，液体恩替卡韦组合物是一种即用型药物组合物。存在于液体恩替卡韦组合物中每一成分的浓度为重量体积百分含量(％w/v)。抗病毒剂恩替卡韦占以约0.001％到约10％的量存在于液体即用型药物组合物中。优选地，该组合物中恩替卡韦的存在量为约0.003％到约10％，更优选约0.005％到约5％，最优选约0.005％到约1％。
为了抵消与恩替卡韦相关的苦味，使组合物可口，可以在组合物中加入增甜剂。适合的增甜剂包括，例如，麦芽糖醇(Lycasin)、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或它们的任意组合。增甜剂占组合物约10％到约85％的量，优选地，增甜剂的存在量为约15％到约70％。
为了进一步增强本发明恩替卡韦组合物的可口性，可以加入调味剂。合适的调味剂包括，例如：樱桃、巴西可可、桔子、香蕉、草莓、香草、巧克力或其任意组合。调味剂占组合物约0.001％到约2％的量，优选地，调味剂的存在量为约0.01％到约0.075％。
本发明的组合物也可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括，例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸钠、山梨酸钾或其任意组合。防腐剂占组合物约0.01％到约1.0％的量，优选地，防腐剂的存在量为约0.1％到约0.75％。
组合物的pH值可以由任何合适的稀酸或稀碱调节。举例来说，合适的稀酸是盐酸，和合适的稀碱是氢氧化钠。组合物的pH值优选约5到约7。
对于混合有增甜剂的恩替卡韦的稳定性和防腐剂的稳定性来说包含缓冲剂以维持组合物的pH值在约5到约7是重要的。合适的缓冲剂包括，例如：枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或其任意组合。缓冲剂以足够维持组合物pH值在约5到约7的量存在于组合物中，优选地，缓冲剂的摩尔浓度在约5mM到约200mM之间。缓冲剂在组合物中的量为约0.01％到约5％。
液体恩替卡韦组合物的上述成分可以和任何合适的药学可接受溶剂制成溶液。合适的药学可接受溶剂包括，例如：水，PEG 400、丙二醇、乙醇、甘油或其任意组合。优选地，药学可接受溶剂是水。
下述表1和表2列出了本发明两种优选的即用型、液体恩替卡韦组合物。
                           表1
          即用型(RTU)恩替卡韦(0.2mg/mL)液体制剂
  成分   g/100ml   功能
  恩替卡韦   0.02   抗病毒剂
  麦芽糖醇(Lycasin)   65.0   增甜剂
  对羟基苯甲酸甲酯   0.2   防腐剂
  对羟基苯甲酸丙酯   0.028   防腐剂
  樱桃或巴西可可或桔子   0.5/0.025/0.025   调味剂
枸橼酸/枸橼酸钠   0.96/1.47(100mM)或0.037/0.24(10mM) 缓冲剂
  水   加至100ml(pH 6.0)   溶剂
                          表2
         即用型(RTU)恩替卡韦(0.05mg/mL)液体制剂
  成分   g/100ml   功能
  恩替卡韦   0.005   抗病毒剂
  麦芽糖醇(Lycasin)   65.0   增甜剂
  对羟基苯甲酸甲酯   0.2   防腐剂
  对羟基苯甲酸丙酯   0.028   防腐剂
  樱桃或巴西可可或桔子   0.5/0.025/0.025   调味剂
枸橼酸/枸橼酸钠   0.96/1.47(100mM)或0.037/0.24(10mM) 缓冲剂
  水   加至100ml(pH 6.0)   溶剂
下述表3和表4显示了本发明的即用型液体恩替卡韦组合物的稳定性。
                                                                                  表3
                                                     恩替卡韦即用型(RTU)液体制剂的稳定性a，0.05mg/mL，在透明玻璃瓶中
  时间，周   储存条件          恩替卡韦       杂质/降解，％I.I.   对羟基苯甲酸甲酯      对羟基苯甲酸丙酯   pH值/外观
  效能，mg/mL   ％标记   RRT0.24   总量   效能，mg/mL   ％标记   效能，mg/mL   ％标记
  初始值   0.0508   101.6   0.07   0.07   1.94   97   0.273   97.5   5.99/complies
  4天   25℃/HIL/UVAb，PROT   0.0506   101.2   0.07   0.07   1.98   99   0.277   98.9   6.02/complies
  25℃/HIL/UVAb，EXPOS   0.0503   100.6   0.07   0.07   1.98   99   0.278   99.3   6.03/complies
  2   25℃/HIL/UVAbPROT   0.0506   101.2   0.07   0.07   2.00   100   0.284   101.4   5.67/complies
  25℃/HIL/UVAbEXPOS   0.0499   99.8   0.07   0.74c   1.98   99.0   0.279   99.6   5.91/complies
  30℃/60％RH   0.0512   102.4   0.06   0.06   2.0   100   0.281   100.4   6.02/complies
  40℃/75％RH   0.0513   102.6   0.09   0.09   1.99   99.5   0.278   99.3   6.03/complies
  4   30℃/60％RH   0.0509   101.8   0.07   0.07   1.97   98.5   0.280   100   6.03/complies
  40℃/75％RH   0.0509   101.8   0.07   0.07   1.95   97.5   0.279   99.6   6.01/complies
  50℃   0.0505   101.0   0.08   0.08   1.89   94.5   0.276   98.6   6.00/complies
  13   25℃/60％RH   0.0509   101.8   0.07   0.07   2.00   100   0.286   102.1   6.03/complies
  30℃/60％RH   0.0515   103.0   0.07   0.07   1.97   98.5   0.282   100.7   6.01/complies
  40℃/75％RH   0.0508   101.6   0.07   0.07   1.91   95.5   0.281   100.4   6.00/complies
  50℃   0.0500   100.0   0.05   0.05   1.73   86.5   0.272   97.1   5.99/complies
  26   5℃   0.0512   102.4   ＜0.05   ＜0.05   2.00   100   0.284   101.4   5.99/complies
  25℃/60％RH   0.0509   101.8   ＜0.05   ＜0.05   1.96   98   0.281   100.4   6.00/complies
  30℃/60％RH   0.0510   102   ＜0.05   ＜0.05   1.94   97   0.280   100.0   5.99/complies
  40℃/75％RH   0.0501   100.2   ＜0.05   ＜0.05   1.80   90   0.274   97.9   5.99/complies
a溶液储存在4盎斯(120mL)的玻璃瓶中，在66mL处有防止儿童的瓶帽。除了耐光性样品平放外，所有的瓶子均以垂直状态储存。
bHIL/UVA＝紫外线-A(320nm-400nm)和高强度可见荧光。大约4天后达到200watt hours/m2和1.2×106lux hours的ICH导线。
c测得样品中相对保留时间为1.8(0.61％I.I.)和2.1(0.05％I.I.)的额外降解
RH＝相对湿度，RRT＝相对相对保留时间，PROT＝受保护的(带有瓶帽的瓶)，EXPOS＝未保护的(没有瓶帽)
                                                                             表4
                                                恩替卡韦即用型(RTU)液体制剂的稳定性a，0.2mg/mL，在透明玻璃瓶中
时间，周 储存条件         恩替卡韦        杂质/降解，％I.I.     对羟基苯甲酸甲酯     对羟基苯甲酸丙酯 pH值/外观
  效能，mg/mL   ％标记   RRT0.24   总量   效能，mg/mL   ％标记   效能，mg/mL   ％标记
  初始值   0.204   102   0.07   0.07   1.87   93.5c   0.264   94.3c   5.96/complies
  4天   5℃/HIL/UVAbPROT   0.201   100.5   0.07   0.07   1.96   98   0.277   98.9   6.02/complies
  25℃/HIL/UVAbEXPOS   0.200   100   0.06   0.06   1.95   97.5   0.275   98.2   6.04/complies
  2   25℃/HIL/UVAbPROT   0.203   101.5   0.07   0.07   1.99   99.5   0.282   100.7   5.75/complies
  25℃/HIL/UVAbEXPOS   0.199   99.5   0.07   0.26d   1.97   98.5   0.278   99.3   5.94/complies
  30C/60％RH   0.205   102.5   0.07   0.07   2.00   100   0.281   100.4   5.99/complies
  40C/75％RH   0.203   101.5   0.07   0.07   1.99   99.5   0.286   102.1   6.00/complies
  4   30℃/60％RH   0.205   102.5   0.07   0.07   1.97   98.5   0.280   100   5.99/complies
  40℃75％RH   0.203   101.5   0.08   0.08   1.95   97.5   0.280   100   5.97/complies
  50℃   0.204   102   0.06   0.06   1.91   95.5   0.280   100   5.96/complies
  13   25℃/60％RH   0.205   102.5   0.07   0.15e   2.09   104.5   0.299   106.8   6.00/complies
  30℃/60％RH   0.204   102.0   0.08   0.15e   2.10   105   0.301   107.5   6.00/complies
  40℃/75％RH   0.205   102.5   0.07   0.07   1.89   94.5   0.279   99.6   6.03/complies
  50℃   0.203   101.5   0.07   0.14f   1.68   84.0   0.265   94.6   5.97/complies
  26   5℃   0.206   103   ＜0.05   ＜0.05   1.99   99.5   0.284   101.4   5.94/complies
  25℃/60％RH   0.206   103   ＜0.05   ＜0.05   1.97   98.5   0.283   101.1   5.94/complies
  30℃/60％RH   0.204   102   ＜0.05   ＜0.05   1.94   97   0.280   100   5.99/complies
  40℃/75％RH   0.202   101   ＜0.05   ＜0.05   1.81   90.5   0.276   98.6   5.99/complies
a溶液储存在4盎斯(120mL)的玻璃瓶中，在66mL处有防止儿童的瓶帽。除了耐光性样品平放外，所有的瓶子均以垂直状态储存。
bHIL/UVA＝紫外线-A(320nm-400nm)和高强度可见荧光。大约4天后达到200watt hours/m2和1.2×106lux hours的ICH导线
c初始样品中的低防腐剂浓度是由于测定问题。这一点在样品加速条件储存下获得98-100％的结果而得到支持。
d样品中发现了相对保留时间1.8(0.19％I.I.)的额外降解成分
e相对保留时间2.33的额外降解成分在25℃/60％RH和30℃/60％RH样品中分别为0.07％和0.08％I.I.的水平。
很明显，上述数据显示液体即用型组合物即使包含增甜剂，在很长一段时间内变换温度的情况下也是极其稳定的。
根据下述过程制备每毫升含有约0.001mg到约10mg恩替卡韦的液体制剂确保了该产品高的效能和良好的均匀度。该即用型液体组合物通过首先在水中小心溶解防腐剂和恩替卡韦制得。加热到约40℃到80℃并搅拌溶液而溶解防腐剂和恩替卡韦。
一旦防腐剂和恩替卡韦溶解，就将增甜剂加入到上述溶液中。用混和器在足以产生涡流的速度下混合溶液直至增甜剂溶解。
冷却溶液至低于35℃后，加入一种或多种缓冲剂和调味剂。使用任何合适的混合器混合溶液直至缓冲剂和调味剂都溶解。如果需要，使用稀酸或稀碱调节pH值到约5到约7。调节pH值后，加入适量的水以补足本批量的最终容积。混合最终溶液至均一。将溶液装瓶并在室温下储存。
在本发明的另一实施方案中，液体恩替卡韦组合物由使用时配制为液体组合物的粉末制得。用粉末配制时，将粉末与预定量的水混合以形成液体恩替卡韦组合物。使用粉末的一个优点是可以在其储存期限内维持粉末的稳定性。本发明粉末组合物各组分的浓度由基于粉末组合物总重的重量百分比表示(wt.％)。
抗病毒剂恩替卡韦占粉末组合物的量为约0.001％到约20％，优选地，恩替卡韦在粉末组合物中的量为约0.003％到约10％，更优选约0.005％到约5％，最优选约0.005％到约1％。
为了克服与恩替卡韦相关的苦味，使组合物在使用时可口，可以如上述液体恩替卡韦组合物一样向粉末组合物中加入增甜剂。增甜剂包括，例如：蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、右旋糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其任意组合。粉末组合物中增甜剂的量为约30％到约98％，基于粉末组合物的总重。优选地，增甜剂在组合物中存在的量为约60％到约95％。
为了进一步增强本发明粉末组合物的可口性，可以如上述液体恩替卡韦组合物一样向粉末组合物中加入调味剂。调味剂包括，例如：樱桃、巴西可可、桔子、香蕉、草莓、香草、巧克力或其任意组合。粉末组合物中调味剂的量可以为约0.001wt％到约1wt％。优选地，调味剂的量为约0.01wt％到约0.50wt％。
用于制备本发明组合物的粉末也可以如上述本发明液体组合物一样含有防腐剂。防腐剂包括，例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾或其任意组合。粉末组合物中的防腐剂的存在量为约0.01wt％到约5wt％，优选地，防腐剂的存在量为约0.50wt％到约3wt％。
对于含有增甜剂的粉末组合物的稳定性和防腐剂的稳定性来说，含有缓冲剂以维持其pH值在约5到约7的范围内是重要的。可以如上述液体恩替卡韦组合物一样使用合适的缓冲剂，这些缓冲剂包括，例如：枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或其任意混合。用于制备组合物的粉末含有足够量的缓冲剂以维持组合物的pH值在约5到约7。优选地，缓冲剂的摩尔浓度为约5mM到约200mM。粉末组合物中缓冲剂的量为约1％到约20％，优选地，其存在量约5％到约15％。
下述表5到表7列出了由本发明粉末制得的三种优选的液体恩替卡韦组合物。
                          表5
          制备恩替卡韦(0.2mg/mL)液体制剂的粉末
  成分   克/100毫升   功能
  恩替卡韦   0.02   抗病毒剂
  木糖醇   35.0   增甜剂
  苯甲酸钠   0.4   防腐剂
  樱桃或巴西可可   0.05/0.025   调味剂
  磷酸二氢钾(KH2PO4)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)   2.58/0.04   缓冲剂
  纯净水   加至100ml(pH 5.0)   溶剂
                         表6
        制备恩替卡韦(0.05mg/mL)液体制剂的粉末
  成分   克/100毫升   功能
  恩替卡韦   0.005   抗病毒剂
  木糖醇   35.0   增甜剂
  苯甲酸钠   0.4   防腐剂
  樱桃或巴西可可   0.05/0.025   调味剂
  磷酸二氢钾(KH2PO4)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)   2.58/0.04   缓冲剂
  纯净水   加至100ml(pH5.0)   溶剂
                         表7
         制备恩替卡韦(0.2mg/mL)液体制剂的粉末
  成分   克/100毫升   功能
  恩替卡韦   0.02   抗病毒剂
  甘露醇   15.0   增甜剂
  苯甲酸钠   0.4   防腐剂
  樱桃或巴西可可   0.05/0.025   调味剂
  磷酸二氢钾(KH2PO4)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)   2.58/0.04   缓冲剂
  纯净水   加至100ml(pH5.0)   溶剂
下述表8和表9阐述了由粉末制得的液体恩替卡韦组合物的稳定性。
                              表8
      表5中用于制备恩替卡韦(0.2mg/mL)液体制剂粉末的稳定性
  时间   储存条件           在100mM的枸橼酸缓冲液中
  初始效能百分数(％)   两种调味剂的pH值
  加樱桃   加巴西可可
  3周   5℃   ND   103   5.0
  40℃   ND   101.5   5.0
  50℃   ND   103   5.0
ND-未确定
                             表9
    表6中用于制备恩替卡韦(0.05mg/mL)液体制剂粉末的稳定性
  时间   储存条件            在100mM的枸橼酸缓冲液中
  初始效能百分数   两种调味剂的pH值
  加樱桃   加巴西可可
6周   5℃   100   100   5.0
  30℃   100   100   5.0
  40℃   104   98   5.0
  50℃   91   80   5.0
显然，上述数据证实，即使含有增甜剂，由用于制得组合物的粉末制得的液体恩替卡韦组合物在不同温度下相当长时间内非常稳定。
本发明制备恩替卡韦液体组合物的粉末可以由先制备粉末组合物制得。粉末组合物通过在混合机或搅拌器中以低速几何混合法混合恩替卡韦、增甜剂、防腐剂、调味剂和缓冲剂制备。所得混合物被平均分装到100mL的广口瓶中，每个瓶中有大约38g的混合物。为了形成液体组合物，加入混合物中一定量的水，以获得所需恩替卡韦溶液浓度。
应当理解，尽管上述步骤描述的是制备含有约0.05mg到约0.2mg恩替卡韦的药物组合物，它们也可以用于制备含有低剂量任意可溶性药学活性物质的药物组合物。
在本发明的另一实施方案中，可以用如上所述的低剂量液体恩替卡韦组合物联合一种或多种其它的药学活性剂来治疗乙肝病毒感染。
用于此目的合适的其它的药学活性剂包括一种或多种抗病毒剂，例如：去羟肌苷、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、泛昔洛韦、(2R，4R)-4-(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羟甲基-1，3-二氧戊烷(DAPD)、乙肝病毒免疫调节蛋白(来自Enzo Biochem的EHT899)、恩曲他滨、1-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A，α-天花粉蛋白)、epavudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韦林、替诺福韦(PMPA)、2’，3’-二去氧-2’，3’-二去氢-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C]和其它氟代L-和D-核苷。
用于此目的合适的药学活性剂也可以包括一种或多种免疫调节剂，例如，α干扰素、β干扰素、pegylated干扰素、胸腺肽α和乙肝疫苗诸如HBV/MF59、Hepagene和Theradigm-HBV。
在本发明的另一实施方案中，可以用上述低剂量液体恩替卡韦组合物治疗交叉感染的患者。交叉感染的患者是指除了感染乙肝病毒外还感染了其它病毒或非病毒疾病的病人。尤其，该治疗可用于交叉感染丙肝病毒或艾滋病毒的乙肝病毒患者。这些交叉感染患者优选使用上述低剂量液体恩替卡韦组合物联合上述一种或多种其它药学活性剂治疗。例如，交叉感染乙肝病毒和丙肝病毒的患者可以除了用利巴韦林治疗方案和干扰素治疗外使用低剂量的液体恩替卡韦组合物治疗。
上述用于每日给药的低剂量液体恩替卡韦药物组合物对于某些病人给药可以频率更小。例如，已经通过每天给予低剂量液体恩替卡韦组合物治疗以至于乙肝病毒得到控制的病人可以给予维持疗法来防止进一步感染。该维持治疗可以包括以低于日剂量给予低剂量的液体恩替卡韦组合物。例如，每3天或4天给药一次或按周给药就足够了。
令人惊奇的是，每日一次给予本发明的低剂量液体恩替卡韦药物组合物对于治疗乙肝病毒有效且不产生美国专利5,206,244描述的高剂量治疗方案导致的令人不快的副作用。
这样已经结合其优选组成对本发明作了描述，很明显在不脱离如下附加的权利要求定义的本发明的精神和范围下，可以对其作出各种改变和调整。

Claims (35)

1、用于治疗乙肝病毒感染的稳定且可口的，pH值为5到7的液体药物组合物，其包含
a)在适当的药学可接受溶剂中的0.001％到20％w/v的恩替卡韦；
b)占所述组合物的量为10％到85％w/v的增甜剂；和
c)占所述组合物的量为0.01％到5％w/v的缓冲剂。
2、根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦占组合物的量为0.003％到10％w/v。
3、根据权利要求2的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦占组合物的量为0.005％到5％w/v。
4、根据权利要求3的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦占组合物的量为0.005％到1％w/v。
5、根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述的增甜剂选自麦芽糖醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和其任意组合。
6、根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述的缓冲剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液，和其任意组合。
7、根据权利要求1的液体药物组合物，进一步包含至少一种选自下列的组分：防腐剂、调味剂、pH调节剂、除恩替卡韦外的药学活性剂，或其任意组合。
8、根据权利要求7的液体药物组合物，其中所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾和其任意组合，且其存在量为0.01％到1.0％w/v。
9、根据权利要求7的液体药物组合物，其中所述的调味剂存在量为0.001％到2％w/v。
10、根据权利要求7的液体药物组合物，其中所述的pH调节剂选自稀酸、稀碱和其任意组合，且以调节所述组合物pH值到5至7的量存在。
11、根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述的药学可接受溶剂选自水、PEG400、丙二醇、乙醇、甘油及其任意组合。
12、根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述的药学可接受溶剂是水。
13、一种稳定且可口的，pH值为5到7的液体药物组合物，包含：
0.001％到20％的恩替卡韦；
10％到85％的增甜剂；
0.001％到0.1％的调味剂；
0.01％到1％的防腐剂；
0.01％到5％的缓冲剂；和
适量的药学可接受溶剂，
其中百分含量为重量/体积百分含量。
14、根据权利要求13的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.003％到10％w/v。
15、根据权利要求14的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.005％到5％w/v。
16、根据权利要求15的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.005％到1％w/v。
17、根据权利要求13的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.005％w/v。
18、根据权利要求13的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量为0.02％w/v。
19、根据权利要求13的液体药物组合物，其中所述的药学可接受溶剂是水。
20、使用时配制作为液体药物组合物治疗乙肝病毒感染的稳定且可口的，pH值为5到7的粉末组合物，其包含
a)基于粉末组合物总重量0.001wt.％到20wt.％的恩替卡韦；
b)基于粉末组合物总重量30wt.％到98wt.％的增甜剂；和
c)基于粉末组合物总重量1wt.％到20wt.％的缓冲剂。
21、根据权利要求20的粉末组合物，其中所述存在于粉末组合物中的恩替卡韦占粉末组合物总重的0.003wt.％到10wt.％。
22、根据权利要求21的粉末组合物，其中所述存在于粉末组合物中的恩替卡韦占粉末组合物总重的0.005wt.％到5wt.％。
23、根据权利要求22的粉末组合物，其中所述存在于粉末组合物中的恩替卡韦占粉末组合物总重的0.005wt.％到1wt.％。
24、根据权利要求20的粉末组合物，其中所述的增甜剂选自蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、右旋糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其任意组合。
25、根据权利要求20的粉末组合物，其中所述的缓冲剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和其任意组合。
26、根据权利要求20的粉末组合物，还包含至少一种选自如下的组分：防腐剂、调味剂、除恩替卡韦之外的药学活性剂，和其任意组合。
27、根据权利要求26的粉末组合物，其中所述调味剂存在量为0.001wt.％到1wt.％。
28、根据权利要求26的粉末组合物，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾和其任意组合，且其存在量为0.01wt.％到5wt.％。
29、一种稳定且可口的，pH值为5到7的使用时配制作为液体药物组合物的粉末组合物，包含：
0.001wt.％到20wt.％的恩替卡韦；
70wt.％到90wt.％的增甜剂；
0.001wt.％到1wt.％的调味剂；
0.01wt.％到5wt.％的防腐剂；
1wt.％到20wt.％的缓冲剂；
其中百分含量基于所述粉末组合物的总重量。
30、根据权利要求29的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.003wt.％到10wt.％。
31、根据权利要求30的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.005wt.％到5wt.％。
32、根据权利要求31的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.005wt.％到1wt.％。
33、根据权利要求29的粉末组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.013wt.％。
34、根据权利要求29的液体药物组合物，其中所述的恩替卡韦存在量占所述粉末组合物的总重量0.05wt.％。
35、根据权利要求29的粉末组合物，其中所述恩替卡韦存在量量占所述粉末组合物总重量0.11wt.％。
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