CN1286461C - 含有吗多明的喷雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有吗多明的喷雾剂。本发明的喷雾剂药液中含有药理活性成分吗多明，乙醇，以及主要是作为药液载体的合成或天然的中链的脂肪酸的甘油酯。本发明的喷雾剂药液的粘度低，分剂量准确，药液中含醇量低，适用人群广，药物起效迅速，有效血药浓度持续时间较长。
Description
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种喷雾剂，特别是涉及含有吗多明的喷雾剂。
背景技术：
吗多明，又名吗导敏、脉心导敏、吗斯酮胺等，英文名为Molsidomine、Morsidomine、SIN-10等，化学名为N-乙酯基-3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺英文化学名为N-(Ethoxycarbonyl)-3-(4-morpholinyl)sydnoneimine)，分子式为C9H14N4O4，分子量为242.2，CA登记号为25717-80-0。
吗多明为钙拮抗剂。可扩张血管平滑肌，特别是静脉和小静脉的平滑肌，使血压轻度下降，回心血量减少，心排血量降低，心脏工作负荷减轻，心肌氧耗减少。此外尚能扩张冠状动脉，促进侧枝循环，改善缺血心肌部位的血液分布，增加运动的耐受力，作用迅速而持久，其作用机制为阻止细胞外钙离子内流。临床用于预防心绞痛或缓解心绞痛发作。
吗多明吸收进入体内后，经过酶转化过程，水解并脱羰基，在体内产生SIN-1，并迅速转变为SIN-1A，SIN-1和SIN-1A是SIN-10有活性的代谢物质，再经降解，释放出亚硝基。
已知吗多明最早于1972年由Takeda以商品名Morial在日本上市，目前国外市场销售的吗多明制剂主要为2mg、4mg的口服片剂，近年有8mg的缓释片(Corvatard)和16mg的缓释片(Coruno)上市。在中国市场销售的吗多明制剂有2mg的片剂，口服或舌下含服；国内还有一种吗多明气雾剂销售。
基于本品用于心绞痛，在许多情况下是需要紧急用药的，要求药物能迅速吸收并产生作用，因此吗多明片舌下含服是有益的，但是在紧急情况下起效速度并不能令人满意，因为片剂有一个崩解和药物溶出的滞后。
气雾剂吸入给药在这方面是有优势的，药物在溶解的状态下直接吸收，迅速起效，适合用于心绞痛这类急症。但是，吗多明气雾剂存在以下一些问题：
(1)吗多明在水中的溶解度较小，应用乙醇作为气雾剂药液的溶媒；
(2)吗多明在水中的稳定性较差，在乙醇等有机溶剂中可较长时间地保存，这也似乎表明用乙醇作为气雾剂药液的溶媒对药剂更有利；
(3)市售的吗多明气雾剂是吗多明的乙醇溶液，在经喷雾吸入后，较高浓度醇，特别是乙醇的使用，有一个缺点，即对粘膜造成强烈的刺激，血管扩张，可在短时间内使血中的药物浓度迅速升高，这有可能在短时间内造成大量药物迅速吸收，从而造成药源性的不良反应，而且，含有高浓度醇的药物制剂对某些病人并不适宜，如孕妇、酒精依赖性者或敏感者、肝或肾损伤患者等。
(4)吗多明气雾剂使用的抛射剂为氟氯烷烃(氟里昂)，这增加了人们对环境保护的忧虑，而且气雾剂高压容器的安全性问题也不容忽视。
(5)通常，人们认为制成不含氟里昂的喷雾剂是更有益的，基于乙醇的挥发性，药液在喷雾泵传液管道中可能浓集，造成喷口阻塞而不能顺利地喷雾；也可能因喷雾泵传液管道中的药液挥发，造成第一喷药物剂量下降，这对于吗多明这种药效强大的小剂量药物来说是不能忽视的。
当然，含有适当浓度的醇，比如含有2％～40％(w/w)的乙醇对产品的卫生学稳定性也是有益的，即可以有效地抑制微生物生长。
这样，将吗多明制成不含抛射剂，具有较低浓度的乙醇，适于喷雾的较低的粘度，用药方便，分剂量准确，稳定性良好，生产、贮运和使用时安全性高的喷雾剂是非常有意义的。也就是说，将吗多明配制成溶液，再通过机械泵(如喷雾器或雾化器)力的作用，将药液喷成雾状的制剂(即无氟氯烷抛射剂的吗多明喷雾剂)，便成了本领域科技工作者的研究目标。
为此，本发明的目的是提供一种含有吗多明的喷雾剂，其药液具有这样一种性质，即药物使用方便，其药液的粘度低，分剂量准确，在需要用于急症、或需要药物迅速起效的情况下，即便药物在经过一段时间贮藏后，药物的第一喷剂量仍然可达到所需剂量(或设计剂量)的活性药物。
本发明的目的还在于提供一种含有吗多明的喷雾剂，由于其醇含量较低，不致对用药部位产生强烈的刺激，从而不会造成第一喷就有大量的药物吸收，出现瞬间过高的血药浓度。
本发明的目的还在于提供一种含有吗多明的喷雾剂，这种含有吗多明的喷雾剂的含醇量低，从而适用于上面提到的不宜使用醇制剂的患者，药液对粘膜等用药部位的刺激性小，毒性低。而且制剂在生产、贮藏、运输和使用过程中的安全性更好。
本发明人发现，使用较少量的乙醇和低粘度的合成或天然的中链脂肪酸甘油酯为溶剂，制备含有吗多明的喷雾剂，可以顺利地实现本发明，并且制得的产品具有良好的稳定性和可喷雾性能。
更令发明人惊喜的是，本发明所制备的吗多明喷雾剂与片剂舌下含服相比，具有更快的起效速度；而与气雾剂相比，具有更长的有效血药浓度时间和较低的最大血浆药物浓度。这是现有技术所不能导教的。
发明内容：
本发明是含有吗多明的喷雾剂，这种喷雾剂由(1)含有药理活性成分的药液，和(2)由手动喷雾泵和瓶体组成的喷雾装置两部分组成。本领域人员公知的是，其中的喷雾装置是作为喷雾剂的必不可少的。因此本发明的技术特征在于药液，勿用置疑的是，这一技术特征是延及喷雾装置的，即本发明术语“喷雾剂”既可指药液和喷雾装置组成的喷雾系统，也可单指药液。
应当指出的是，由于本发明以乙醇、中链脂肪酸甘油酯等为赋形剂，因此本发明的喷雾装置的材质可以选自高密度聚乙烯、聚丙烯、金属(如铝)、玻璃等中的一种或多种的组合，从而可以使药剂获得更佳的稳定性。
另外，喷雾剂的每次喷雾量通常为20～500mg，优选50～250mg，这可以根据用药需要，从市场上选择购买适当规格的手动泵(或称阀门系统)来实现，如德国菲弗公司(Pfeiffer)的定量喷雾泵。
这样，本发明为一种含有吗多明的喷雾剂，其药液中含有药理活性成分吗多明，乙醇，以及合成或天然的中链脂肪酸甘油酯。
上述的合成或天然的中链脂肪酸甘油酯可以以药液载体的功能存在于药液中。
进一步地，本发明为含有吗多明的喷雾剂，其药液中还可以含有选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂。
具体地，本发明含有吗多明的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.1～5.0％的药理活性成分吗多明，2～40％的乙醇，0～5％的选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。
优选地，本发明含有吗多明的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.2～4％的药理活性成分吗多明，5～30％的乙醇，0～5％的选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。
更优选地，本发明含有吗多明的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.25～2.5％的药理活性成分吗多明，10～30％的乙醇，0～3％的选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。
为了制备均一的喷雾剂溶液，实现本发明所用的乙醇应控制含水量，即本发明所用的乙醇浓度应大于95％，优选地，本发明所用的乙醇为无水乙醇。
实现本发明所用的中链脂肪酸甘油酯可选自天然或合成的，如选用以中链C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链酸甘油一酯、中链酸甘油二酯、中链酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain Partial Glycerides，更优选地可用中链酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium ChainTriglycerides；日本药典名Caprylic/Capric Triglyceride)。
中链酸甘油部分酯可选用德国SASOL公司的产品IMWITOR742。
中链酸甘油三酯可用购自德国CONDEA化学品公司(CONDEA ChemieGmbH)的产品MIGLYOL812或MIGLYOL810或购自法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC；或购自美国LONZA公司的产品ALDOMCT。这些不同品牌的产品在辛酸(C8)和癸酸(C10)的比例方面稍有差别，如MIGLYOL812含辛酸50～65％、癸酸30～45％；MIGLYOL810含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、癸酸20～50％；ALDOMCT含辛酸65～80％、癸酸20～35％。但它们在酸值、皂化值、碘值、羟值、粘度、凝固点、水分等理化性质方面基本相同，并且两种脂肪酸比例的差别不会对制剂性质产生明显的影响。
现有技术可以导教的是，形成上述中链酸甘油酯的“中链酸”，通常指C6～C14的脂肪酸；优选地，指C8～C12的脂肪酸；更优选地，是指辛酸和癸酸。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。
本发明含有吗多明的喷雾剂中还可加入少量常用的药剂用附加剂。如矫味剂类，从而改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors & Fragrances公司产品)、山梨醇等；或者抗氧剂类，从而提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等；或者增粘剂类，从而调节药液的粘度到预期范围，使药液在某些情况下(如局部皮肤使用)获得更佳的使用效果，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)等。
制备本发明含有吗多明的喷雾剂，可将吗多明溶解在乙醇中，加入中链脂肪酸甘油酯、附加剂等，使药液溶解均匀后，必要时药液用滤器(如垂熔玻璃滤器、微孔滤膜)过滤，再将药液灌装到高密度聚乙烯喷雾瓶中，旋紧手动喷雾泵(如选用标准喷雾泵，0.1ml，螺纹18/415，德国Pfeiffer公司中国部)，即得。
以上制备方法并不受制剂过程限制，不言而喻，其他有益于制剂的工艺过程也是在本发明范畴之内的。
本发明制备的含有吗多明的喷雾剂的产品，可通过以下方法考察其药剂学性质：
1.喷雾均匀性：水平方向喷雾，观察喷雾形态及其均匀性。
2.药液挥发量：将装有药液的喷雾剂的喷雾瓶和喷雾泵旋紧，保持密封状态，在40℃的恒温箱中放置3个月，称取放置前后喷雾剂的重量，按下式计算药液挥发量。重复测定10瓶，求算平均值。
式中的“瓶重*”为由喷雾瓶和喷雾泵组成的喷雾装置的平均重量(n＝10)。
3.第1喷量差异：取含有吗多明的喷雾剂，喷雾10次，置于室温处放置7天后，精密称取第1喷重量，再喷10次，精密称取10次的总重量，计算每喷平均重量；按下式计算第1喷量差异度。重复测定10瓶，求算平均值。
4.最大喷量差异：取含有吗多明的喷雾剂，喷雾10次，去除，再喷10次，精密称取每次的重量及10次的总重量，计算每喷平均重量，按下式计算单次的喷量差异，从而求得10次喷雾中的最大喷量差异。
5.吗多明相对浓度：将装有药液的喷雾剂的喷雾瓶和喷雾泵旋紧，保持密封状态，在40℃的恒温箱中放置3个月，用无水乙醇为溶剂，按分光光度法，在285nm的波长处测定吸收度，测定喷雾剂的药液中的0月和3月的吗多明的浓度，以0月的浓度为100％，计算3月时药液中吗多明的浓度的相对百分数，即为放样3月时的吗多明相对浓度。即如下式计算：
由于本发明含有吗多明的喷雾剂中的脂肪油对皮肤和粘膜无刺激性，甚至眼部对这种脂肪油也具有良好的耐受性，而且产品中的醇含量低，因此产品的毒性低、安全性好。
按本发明的喷雾剂，其粘度低，挥发性低，喷雾均匀，分剂量准确，稳定性良好。药物的第一喷剂量即可达到设计剂量90％以上的活性药物。含醇量低，适用于一些不宜使用醇制剂的患者，而且制剂在生产和贮藏过程中的安全性良好。
按现有技术(如R.Bergstrand et al.，Eur.J.Clin.Pharmacol.27，203(1984)；或如Bernd Rosenkranz et al.，Clin.Pharmacokinet.1996，30(5)：372-384)测定本发明吗多明喷雾剂的人体内药物动力学行为，同时以市售吗多明片舌下含服和市售气雾剂吸入作为对照。结果，本发明所制备的吗多明喷雾剂与片剂舌下含服相比，具有更快的起效速度；而与气雾剂相比，具有更长的有效血药浓度时间和较低的最大血浆药物浓度。这显然是有益于疾病治疗的。
附图说明：
图1为三种试验药物的血药浓度—时间曲线图。
具体实施方式：
本发明提供了一种含有吗多明的喷雾剂。以下通过具体的实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1
处方：
吗多明 1g
无水乙醇 20g
LABRAFAC CC 79g
制备方法：取吗多明，用无水乙醇溶解，加入LABRAFAC CC，搅拌均匀，用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装到喷雾剂瓶中，旋紧喷雾泵，即得。
实施例2
处方：
吗多明 0.5g
98％乙醇 15g
薄荷油 0.5g
LABRAFAC CC 84g
制备方法：取吗多明，用98％乙醇溶解，加入LABRAFAC CC和薄荷油，搅拌均匀，用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装到喷雾剂瓶中，旋紧喷雾泵，即得。
实施例3
处方：
吗多明 0.3g
乙醇 10g
薄荷油 0.7g
牛奶巧克力香精 1g
LABRAFAC CC 88g
制备方法：取吗多明，用乙醇溶解，加LABRAFAC CC、薄荷油和牛奶巧克力香精，搅拌均匀，用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装到喷雾剂瓶中，旋紧喷雾泵，即得。
实施例4
处方：
吗多明 5g
无水乙醇 40g
LABRAFAC CC 42g
IMWITOR 742 8g
薄荷油 1g
牛奶巧克力香精 4g
制备方法：在室温下，取吗多明，用无水乙醇溶解，加入LABRAFACCC、IMWITOR 742、薄荷油和牛奶巧克力香精，搅拌溶解，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例5
处方：
吗多明 0.1g
95％乙醇 2g
LABRAFAC CC 97.28g
薄荷醇 0.5g
PVP(K30) 0.1g
二叔丁基对甲苯酚 0.02g
制备方法：取PVP溶于95％乙醇中，加入吗多明使溶解，加薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚和LABRAFAC CC，搅拌溶解，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实验例1——制剂学性质考察
按照前述方法考察5个实施例样品，均用0.1ml的喷雾泵，测定喷雾均匀性、40℃*3月的药液挥发量、室温放置7天后的第1喷量差异、最大喷量差异、40℃*3月的吗多明相对浓度。结果见表1。
表1样品的制剂学性质考察结果
| 样品 | 喷雾均匀性 | 药液挥发量 | 第1喷量差异 | 最大喷量差异 | 吗多明相对浓度 |
| 实施例1 | 喷雾均匀，雾滴细小 | 0.61％ | 95.4％ | 5.4％ | 100.2％ |
| 实施例2 | 喷雾均匀，雾滴细小 | -0.24％ | 92.8％ | 4.2％ | 99.8％ |
| 实施例3 | 喷雾均匀，雾滴细小 | -0.89％ | 95.9％ | 4.9％ | 99.7％ |
| 实施例4 | 喷雾均匀，雾滴细小 | 1.03％ | 93.7％ | 3.3％ | 100.4％ |
| 实施例5 | 喷雾均匀，雾滴细小 | -0.57％ | 94.4％ | 3.8％ | 100.1％ |
从测定结果可见，本发明的喷雾剂喷雾均匀，雾滴细小，在聚乙烯为材质的喷雾瓶和喷雾泵组成的喷雾装置中保存，40℃的恒温箱中放置3个月后产品稳定性良好，第一喷量与每喷平均量接近，最大喷量差异小，分剂量准确。
实验例2——喷雾均匀性考察
将实施例1的药液装入喷雾瓶中，每瓶25ml(30ml喷雾瓶)，分别用0.05ml、0.1ml、0.15ml的喷雾泵进行喷雾，比较喷雾均匀性和最大喷量差异。结果见表2。
表2不同规格喷雾泵的喷雾均匀性考察结果
| 样品 | 喷雾均匀性 | 最大喷量差异 |
| 0.05ml泵 | 喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小 | 5.4％ |
| 0.10ml泵 | 喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小 | 4.9％ |
| 0.15ml泵 | 喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小 | 5.7％ |
可见，本发明的喷雾剂用不同规格的喷雾泵喷雾，均可以获得均匀的喷雾效果，最大喷量差异也基本一致，分剂量准确。
实验例3——人体药物动力学行为考察
按现有技术测定本发明吗多明喷雾剂的体内药物动力学行为，同时以市售吗多明片舌下含服和市售气雾剂吸入作为对照。
(1)受试药物：
本发明实施例1样品；
市售吗多明片；
市售吗多明气雾剂。
(2)用药方法：三种制剂均单剂量给予2mg。
实施例1样品：舌下喷雾2mg；
市售吗多明片：舌下含服2mg；
市售气雾剂：喷雾吸入2mg。
(3)受试者：健康志愿者，男性，年龄19～24岁，体重62～74kg，随机分为三组，每组12人。
(4)测定参数：
Cmax——最大血浆药物浓度；
Tmax——达到最大血浆药物浓度的时间；
AUC0-∞——0到∞时的药-时曲线下面积；
t1/2——半衰期；
t5ng/ml——血浆药物浓度维持在5ng/ml以上的时间；
测定结果见表3。
表3人体药物动力学行为考察结果
| 样品 | 喷雾剂 | 片剂 | 气雾剂 |
| Cmax(ng/ml) | l 8.2 | 15.6 | 18.8 |
| Tmax(h) | 0.48 | 0.62 | 0.44 |
| AUC0-∞(ng·h/ml) | 66.32 | 64.77 | 66.4l |
| t1/2(h) | 1.48 | 1.51 | 1.44 |
| t5ng/ml(h) | 4.52 | 3.96 | 4.39 |
人体药物动力学行为考察结果的血药浓度-时间曲线图还在图1中作了描绘。
结果显示，三组的AUC0-∞和tl/2基本一致；Cmax方面，气雾剂具有最大的值，本发明样品次之，片剂最小；Tmax方面，片剂值明显大于气雾剂和喷雾剂的值，后两者相近；而本发明样品具有最大的t5ng/ml。这些试验结果对保证药物的治疗效果有重要意义，特别是本发明喷雾剂具在最大的t5ng/ml，可以产生更长的起效时间，因为通常认为，吗多明的有效血浆药物浓度应当在5ng/ml以上。
可见，本发明所制备的吗多明喷雾剂除了具有良好的药剂学特性之外，与片剂舌下含服相比，具有更快的起效速度；而与气雾剂相比，具有更长的有效血药浓度时间和较低的最大血浆药物浓度。这些有益于疾病治疗的效果是现有技术难以预见到的。
Claims (9)
1.一种含有吗多明的喷雾剂，其药液中含有：(a)药理活性成分吗多明，(b)按重量百分比计2～40％的乙醇，和(c)作为药液载体的合成或天然的中链脂肪酸甘油酯。
2.按权利要求1的喷雾剂，其药液中还含有选自矫味剂、抗氧剂和增粘剂的附加剂。
3.按权利要求1的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.1～5％的吗多明，2～40％的乙醇，0～5％的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。
4.按权利要求1的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.2～4％的吗多明，5～30％的乙醇，0～5％的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。
5.按权利要求1的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.25～2.5％的吗多明，10～30％的乙醇，0～3％的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。
6.按权利要求1～5中任意一项的喷雾剂，其中所述的乙醇浓度大于95％。
7.按权利要求1～5中任意一项的喷雾剂，其中所述的乙醇为无水乙醇。
8.按权利要求1～5中任意一项的喷雾剂，其中所述的中链脂肪酸甘油酯为C8～C12脂肪酸的甘油一酯、二酯或三酯中的一种或多种的混合物。
9.按权利要求1～5中任意一项的喷雾剂，其中所述的中链脂肪酸甘油酯主要是辛酸和癸酸的甘油三酯。
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