CN1197572C - 低白蛋白血症改善剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类适用于低白蛋白血症且安全性高的改善剂和治疗剂，其中所含的有效成分为由下述通式(I)表示的乙内酰脲衍生物或其可药用的盐。式中，R1和R2分别相同或不同，表示氢原子、烷基或环烷基，X、Y分别相同或不同，表示氢原子、烷基、羟基或烷氧基，或者X和Y一起表示氧代基团。临床试验的结果表明，服用本发明的化合物可使低白蛋白血症患者的血清白蛋白值较明显地上升，显示出对低白蛋白血症的改善作用。因此，本发明的化合物非常适合作为低白蛋白血症的治疗剂使用。
Description
技术领域
本发明涉及含有乙内酰脲衍生物或其可药用的盐作为有效成分的新型低白蛋白血症改善剂。
背景技术
正常人的血清白蛋白浓度为3.5-5.5g/dL，当血清白蛋白浓度减少至3.5g/L以下时就被诊断为低白蛋白血症，在临床上十分重视3.0g/dL以下的低白蛋白血症。低白蛋白血症会引发浮肿或腹水等并发症，并由于高ビルビリン血症所引起的障碍而令人厌恶。本症可以由各种原因引起，例如白蛋白合成的低下，白蛋白从血液中丧失、血浆的稀释等都可能引起本症。白蛋白仅由肝细胞合成，因此，当肝细胞的这种合成能力低下时就会导致低白蛋白血症。造成这种合成能力低下的主要原因，可以举出由营养障碍造成的氨基酸供应不足和由肝病引起的白蛋白合成能力降低。另外，血中白蛋白的损失可以由肾病变症候等的肾功能不全、烧伤等的外伤、蛋白损失性胃肠病等诱发。除此之外，由于心功能不全导致的血浆稀释或由甲状腺功能亢进导致的异化作用亢进，也能引起低白蛋白血浆。作为治疗方法，可以按高蛋白饮食的食物疗法或使用综合氨基酸制剂、血液蛋白制剂的药物疗法等来进行。然而，在把氨基酸注射到静脉内的情况下，曾发现产生酸碱平衡失调、高氨血症、氨基酸不平衡、高氮血浆等的副作用，因此必须严加注意，另外，血液蛋白制剂还存在混入病毒等的血液制剂所特有的问题。
如上所述，目前，作为用于治疗低白蛋白血病的药剂主要是静脉注射用的氨基酸制剂或血液制剂，因此，人们迫切希望能有安全性更高而且可以通过口服给药的治疗剂用于医疗临床。
本发明的化合物是作为具有植物生长调节作用的新物质而发现的，根据包含其类似体在内的后续研究发现，本发明的化合物具有降低血糖和降低血脂等的药理作用，并且其毒性低，几乎没有任何副作用(特开昭57-114578号、特开昭60-188373号、特开昭61-122275号、特开昭62-45525号、特开昭62-14号、特开平1-75473号、特开平1-299276号公报等)。另外，作为本发明化合物的新的医药用途，已公开的有，可用于尿毒症毒素降低剂(特开平3-72463号公报)、活性氧·自由基清除剂(特开平9-227377号公报)、难治性血管炎治疗剂(特开2000-212083号公报)。然而，关于本发明化合物对低白蛋白血症的治疗效果至今尚未被发现。
本发明所解决的课题
本申请的发明是一项能够解决上述现有技术存在问题的发明，提供了一种安全性高而且可以通过口服给药的低白蛋白血症的治疗剂。
用于解决课题的手段
本发明者们对乙内酰脲衍生物进行了深入研究，结果发现，本发明化合物对低白蛋白血症具有治疗效果，由此完成了本发明。本发明化合物的毒性低并且几乎没有副作用，因此作为安全性高而且可以通过口服给药的低白蛋白血症的改善剂而非常有用。
本发明的实施方案
本发明的低白蛋白症改善剂的有效成分是由下述通式(I)表示的乙内酰脲。
式中，R1和R2分别相同或不同，表示氢原子、烷基或环烷基，X、Y分别相同或不同，表示氢原子、烷基、羟基或烷氧基，或X和Y一同表示氧代基团。
在上述通式(I)中，R1和R2分别相同或不同，表示氢原子、烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十八烷基等直链或支链的具有1-20个碳原子的烷基，或环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环乙基、环庚基、环辛基等具有3-8个碳原子的环烷基。
X、Y分别相同或不同，表示氢原子、烷基、优选甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链状具有1-3个碳原子的烷基，羟基或烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等直链或支链状具有1-5个碳原子的烷氧基，或X和Y一同表示桥氧基。
本发明中优选的化合物如下所述。
[化合物1]乙内酰脲
[化合物2]1-甲基乙内酰脲
[化合物3]3-甲基乙内酰脲
[化合物4]1-乙基乙内酰脲
[化合物5]1-丙基乙内酰脲
[化合物6]1-丁基乙内酰脲
[化合物7]1-叔丁基乙内酰脲
[化合物8]1-己基乙内酰脲
[化合物9]1-(1，3-二甲基丁基)乙内酰脲
[化合物10]1-癸基乙内酰脲
[化合物11]1-十八烷基乙内酰脲
[化合物12]1，3-二甲基乙内酰脲
[化合物13]1，5-二甲基乙内酰脲
[化合物14]3，5-二甲基乙内酰脲
[化合物15]1-环戊基乙内酰脲
[化合物16]1-环己基乙内酰脲
[化合物17]1-环己基-3-甲基乙内酰脲
[化合物18]3-环己基乙内酰脲
[化合物19]1，3-二环己基乙内酰脲
[化合物20]5-羟基乙内酰脲
[化合物21]5-羟基-1-甲基乙内酰脲
[化合物22]5-羟基-3-甲基乙内酰脲
[化合物23]5-羟基-1-乙基乙内酰脲
[化合物24]5-羟基-1-丙基乙内酰脲
[化合物25]5-羟基-1-丁基乙内酰脲
[化合物26]5-羟基-1-叔丁基乙内酰脲
[化合物27]5-羟基-1-己基乙内酰脲
[化合物28]5-羟基-1-(1，3-二甲基丁基)乙内酰脲
[化合物29]5-羟基-1-癸基乙内酰脲
[化合物30]5-羟基-1-十八烷基乙内酰脲
[化合物31]5-羟基-1-环戊基乙内酰脲
[化合物32]5-羟基-1-环己基乙内酰脲
[化合物33]5-羟基-1-环己基-3-甲基乙内酰脲
[化合物34]5-羟基-1，3-二甲基乙内酰脲
[化合物35]5-羟基-1，5-二甲基乙内酰脲
[化合物36]5-羟基-3，5-二甲基乙内酰脲
[化合物37]5-羟基-1，3-二环己基乙内酰脲
[化合物38]5-甲氧基乙内酰脲
[化合物39]5-甲氧基-1-甲基乙内酰脲
[化合物40]5-甲氧基-3-甲基乙内酰脲
[化合物41]5-甲氧基-1-乙基乙内酰脲
[化合物42]5-甲氧基-1-丙基乙内酰脲
[化合物43]5-甲氧基-1-丁基乙内酰脲
[化合物44]5-甲氧基-1-环己基乙内酰脲
[化合物45]5-甲氧基-3-环己基乙内酰脲
[化合物46]5-乙氧基乙内酰脲
[化合物47]5-乙氧基-1-甲基乙内酰脲
[化合物48]5-乙氧基-3-甲基乙内酰脲
[化合物49]5-乙氧基-1-乙基乙内酰脲
[化合物50]5-乙氧基-1-丙基乙内酰脲
[化合物51]5-乙氧基-1-丁基乙内酰脲
[化合物52]5-丙氧基乙内酰脲
[化合物53]5-丙氧基-1-甲基乙内酰脲
[化合物54]5-丙氧基-3-甲基乙内酰脲
[化合物55]5-丙氧基-1-乙基乙内酰脲
[化合物56]5-丙氧基-1-丙基乙内酰脲
[化合物57]5-丙氧基-1-丁基乙内酰脲
[化合物58]5-丁氧基乙内酰脲
[化合物59]5-丁氧基-1-甲基乙内酰脲
[化合物60]5-丁氧基-3-甲基乙内酰脲
[化合物61]5-叔丁氧基乙内酰脲
[化合物62]5-叔丁氧基-1-甲基乙内酰脲
[化合物63]5-叔丁氧基-3-丁基乙内酰脲
[化合物64]咪唑烷三酮
[化合物65]1-甲基咪唑烷三酮
[化合物66]1-乙基咪唑烷三酮
[化合物67]1-丁基咪唑烷三酮
[化合物68]1-异丁基咪唑烷三酮
[化合物69]1-叔丁基咪唑烷三酮
[化合物70]1-己基咪唑烷三酮
[化合物71]1-(1，3-二甲基丁基)咪唑烷三酮
[化合物72]1-癸基咪唑烷三酮
[化合物73]1-环戊基咪唑烷三酮
[化合物74]1-环戊基-3-乙基咪唑烷三酮
[化合物75]1-环己基咪唑烷三酮
[化合物76]1，3-二甲基咪唑烷三酮
[化合物77]1，3-二环己基咪唑烷三酮
本发明的乙内酰脲衍生物包括上述通式(I)所表示的盐，例如与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、醋酸、卤代醋酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等形成的酸加成盐，或与钠、钾等碱金属、钙、镁、钡等碱土金属或铝、锌等金属形成的盐。这些盐可以采用公知的方法从游离的本发明乙内酰脲衍生物制得，或者也可以相互转变。
另外，本发明化合物存在顺反异构体、光学异构体、配位异构体等立体异构体时，或以水合物、络合物的状态存在时，本发明也包括其任意一种立体异构体、水合物、络合物。上述本发明的乙内酰脲衍生物及其制备方法在特开昭61-122275号公报、特开昭62-14号公报中已有描述。
本发明的化合物可以与合适的药用载体或稀释剂适当组合制成药品，采用通常的任意一种方法都可以制成制剂，可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂等口服制剂，或皮下、静脉内、肌肉内、直肠内、鼻腔内给药的非口服制剂。
根据配方，本发明的化合物也能以其可药用盐的形式使用，本发明的化合物可以单独使用或适当组合后使用，另外，也可以与其它药物活性成分一同制成复方制剂。
对于口服制剂，可以直接地或与合适的添加剂适当组合制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。所说的合适的添加剂例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、柠檬酸钙等常用的赋形剂，以及结晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等粘合剂，玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙等崩解剂，滑石粉、硬脂酸镁等润泽剂，其它增量剂、润湿剂、缓冲剂、保存剂、香料等。
作为注射剂可以制成注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖注射液等的水性溶剂或植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等非水性溶剂的溶液、悬浮液或乳化液，必要时也可以适当加入溶解辅助剂、等渗剂、悬浊剂、乳化剂、稳定剂、保存剂等常用的添加剂。
而且根据疾病的种类和患者，可以制成适于其治疗的上述以外的剂型，如糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂、外用剂型(软膏剂、凝胶剂、贴剂等)等。
本发明化合物优选的给药量可以根据给药对象、剂型、给药方法、给药时间等变化，为了得到所需的效果，一般对于成人可以口服有效成分量1日1-1000mg，优选5-600mg。非口服给药(例如注射剂)的场合，由于一般用比口服药少的量就可以达到其效果，可以认为上述口服给药量的3分之一乃至10分之一的用量水平就足够了。
下面举出含有上述通式(I)表示的化合物作为有效成分的本发明的低白蛋白血症改善剂的优选实施方案。
(1)一种低白蛋白血症改善剂，含有的有效成分为通式(I)中X和Y的任一方为氢原子的化合物。
(2)一种低白蛋白血症改善剂，含有的有效成分为上述(1)所述的化合物中X和Y的另一方为羟基的化合物。
(3)一种低白蛋白血症改善剂，含有的有效成分为上述(2)所述的化合物中R1和R2中的一方为烷基、另一方为氢原子的化合物。
(4)一种低白蛋白血症改善剂，含有的有效成分为上述(3)所述的化合物中R1为烷基的化合物。
(5)一种低白蛋白血症改善剂，含有的有效成分为上述(4)所述的化合物中R1为具有1-4个碳原子的烷基的化合物。
(6)一种低白蛋白血症改善剂，含有的有效成分为上述(5)所述的化合物中R1为甲基的化合物。
(7)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随肝病的低白蛋白血症的治疗。
(8)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随营养障碍的低白蛋白血症的治疗。
(9)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随肾功能不全的低白蛋白血症的治疗。
(10)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随外伤的低白蛋白血症的治疗。
(11)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随蛋白损失性胃肠病的低白蛋白血症的治疗。
(12)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随心功能不全的低白蛋白血症的治疗。
(13)一种如上述(1)至(6)的任一项中所述的低白蛋白血症改善剂，用于伴随异化作用亢进的低白蛋白血症的治疗。
作为特别优选的化合物，可以举出在临床上已确认为毒性低并且几乎没有任何副作用的5-羟基-1-甲基乙内酰脲[化合物21]。下面举出实施例来更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1-临床试验结果
给低白蛋白血症(血清白蛋白值不足3.0g/dL)的患者6名服用本发明的化合物(化合物21)，用量为200mg/天(但是对患者1为400mg/天)，将其服药前和服药24周后(但是对患者2为16周后)的血清白蛋白值进行比较。使用对应的t-检定(成对t-检定)进行有意义差别的检定，结果示于表1中。通过服用本发明的化合物，患者的血清白蛋白值有较明显的上升，这表明对低白蛋白血症具有改善作用。另外，在显示正常血清白蛋白值的被试者的情况下，即使服用了本发明的化合物，也看不出其血清白蛋白值的变化。
表1
| 服药前 | 服药24周后 | |
| 患者1 | 1.7g/dL | 2.1g/dL |
| 患者2 | 2.0g/dL | 2.3g/dL |
| 患者3 | 2.3g/dL | 3.4g/dL |
| 患者4 | 2.4g/dL | 2.7g/dL |
| 患者5 | 2.5g/dL | 3.2g/dL |
| 患者6 | 2.7g/dL | 3.0g/dL |
| 平均 | 2.3±0.2g/dL | 2.8±0.2*g/dL |
*P＜0.01
本发明的效果
从上述临床试验结果可以看出，通过服用本发明的化合物，可使低白蛋白血症患者的血清白蛋白值有较明显的上升，显示出对低白蛋白血症的改善作用。因此，本发明的化合物非常适合作为低白蛋白血症的治疗剂使用。本发明化合物对血清白蛋白值为正常值的人不会产生影响，因此可以认为，本发明化合物只有在血清白蛋白值处于异常低下的病态时才起作用，另外，通过迄今为止的动物实验和临床试验显示出本发明化合物几乎没有任何副作用。由此看出，本发明化合物是一种兼备高安全性和治疗效果的化合物，非常适合作为低白蛋白血症患者长期口服的药物。
Claims (8)
1.通式(I)所表示的乙内酰脲衍生物或其可药用盐用于制备治疗低白蛋白血症的药物的用途，
式中，R1和R2分别相同或不同，表示氢原子、具有1-20个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，X、Y分别相同或不同，表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基，或X和Y一同表示氧代基团。
2.如权利要求1所述的用途，其中，通式(I)中X是H，且Y是OH。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，R1和R2中的一方是氢且另一方是具有1-20个碳原子的烷基。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中，R1是具有1-20个碳原子的烷基。
5.如权利要求4所述的用途，其中，R1是具有1-4个碳原子的烷基。
6.如权利要求5所述的用途，其中，R1是甲基。
7.如前述任一项权利要求所述的用途，其中，通式(I)所表示的化合物是5-羟基-1-甲基乙内酰脲或其可药用盐。
8.如前述任一项权利要求所述的用途，其中，低白蛋白血症是由肝病、营养障碍、肾功能不全、外伤、蛋白损失性胃肠病、心功能不全和异化作用亢进的至少一种导致的。
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Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CH563711A5 (en) | 1972-03-03 | 1975-07-15 | Ciba Geigy Ag | Agents for regulating plant metabolism - contg. imidazolidine-2,4,5-trione-3-carboxylic acid derivs. |
| IL39042A (en) | 1971-03-26 | 1976-04-30 | Ciba Geigy Ag | 2,4,5-trioxoimidazolidine-1-carboxylic acid derivatives,their preparation and their use for the control of plant metabolism |
| US3818031A (en) | 1971-03-26 | 1974-06-18 | Ciba Geigy Corp | Imidazolidinetrionecarboxylic acid derivatives |
| DE2612926A1 (de) | 1976-03-26 | 1977-10-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure |
| JPS554305A (en) | 1978-06-13 | 1980-01-12 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | Remedy for disease caused by stress and its preparation |
| AU578068B2 (en) * | 1984-03-08 | 1988-10-13 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0686436B2 (ja) | 1984-11-15 | 1994-11-02 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| BE899531A (fr) | 1984-04-27 | 1984-08-16 | Wallone Region | Derives sulfures de l'hydantoine et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US4658830A (en) | 1984-08-08 | 1987-04-21 | Survival Technology, Inc. | Method and apparatus for initiating reperfusion treatment by an unattended individual undergoing heart attack symptoms |
| US4661469A (en) | 1984-08-08 | 1987-04-28 | Survival Technology, Inc. | t-PA composition capable of being absorbed into the blood stream and method of administration |
| US4656034A (en) | 1985-05-20 | 1987-04-07 | Survival Technology, Inc. | Absorption enhancing agents |
| US4832682A (en) | 1984-08-08 | 1989-05-23 | Survival Technology, Inc. | Injection method and apparatus with electrical blood absorbing stimulation |
| CA1265052A (en) | 1984-08-08 | 1990-01-30 | Stanley J. Sarnoff | Absorption enhancing agents |
| US5078680A (en) | 1984-08-08 | 1992-01-07 | Survival Technology, Inc. | Automatic injector for emergency treatment |
| US5340829A (en) | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| JPH0764729B2 (ja) * | 1985-02-06 | 1995-07-12 | 日本臓器製薬株式会社 | イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP0194226B1 (en) | 1985-02-06 | 1990-02-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | A pharmaceutical composition containing an imidazolidinetrione derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| JPS62224259A (ja) * | 1986-03-26 | 1987-10-02 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 栄養食 |
| JP2567593B2 (ja) | 1986-12-29 | 1996-12-25 | 日本臓器製薬株式会社 | イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤 |
| JPS6456614A (en) | 1987-08-27 | 1989-03-03 | Ono Pharmaceutical Co | Maillard reaction inhibitor |
| JP2673381B2 (ja) * | 1990-02-23 | 1997-11-05 | 持田製薬 株式会社 | 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤 |
| US5202339A (en) * | 1987-08-28 | 1993-04-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives |
| JPH01156965A (ja) | 1987-09-29 | 1989-06-20 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チオヒダントイン化合物 |
| JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1990-01-23 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジン誘導体 |
| JP2544183B2 (ja) | 1988-07-29 | 1996-10-16 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規パラバン酸誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| JPH0262891A (ja) * | 1988-08-30 | 1990-03-02 | Takeshi Takahashi | タンパク尿症改善剤 |
| JP2817219B2 (ja) | 1988-09-08 | 1998-10-30 | 武田薬品工業株式会社 | カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤 |
| JPH02225485A (ja) | 1989-02-27 | 1990-09-07 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チエノピリミジン―３―酢酸誘導体 |
| CA2011899A1 (en) | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Masaaki Toda | Benzopyran derivatives |
| JP2678499B2 (ja) * | 1989-08-09 | 1997-11-17 | 日本臓器製薬 株式会社 | 尿毒症毒素低下剤 |
| JP2936171B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1999-08-23 | 東ソー株式会社 | 血清アルブミンの製造方法 |
| JPH0667827A (ja) | 1992-08-18 | 1994-03-11 | Nec Software Ltd | データ表示制御装置 |
| JP3267698B2 (ja) | 1992-10-27 | 2002-03-18 | 株式会社三和化学研究所 | ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤 |
| ATE212018T1 (de) | 1993-02-26 | 2002-02-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole oder imidazole derivate als maillard reaktion inhibitoren |
| JPH06305964A (ja) | 1993-02-26 | 1994-11-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | メイラード反応阻害剤 |
| EP0640594A1 (en) * | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
| AU3086095A (en) | 1994-07-29 | 1996-03-04 | Suntory Limited | Imidazolidine derivative and use thereof |
| JPH08157473A (ja) | 1994-10-06 | 1996-06-18 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾール系チアゾリジン類 |
| US5912261A (en) | 1994-12-20 | 1999-06-15 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives |
| US5681843A (en) | 1994-12-20 | 1997-10-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Parabanic acid derivatives |
| US5840713A (en) * | 1995-04-03 | 1998-11-24 | Weisz; Paul B. | Therapy for tissue membrane insufficiency |
| JP3204874B2 (ja) | 1995-06-09 | 2001-09-04 | 株式会社クボタ | キャビンのドア装置 |
| US6197806B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Eliminating agent for activated oxygen and free radicals |
| JP3836203B2 (ja) * | 1995-12-20 | 2006-10-25 | 日本臓器製薬株式会社 | 活性酸素・フリーラジカル消去剤 |
| JPH10182460A (ja) | 1996-12-27 | 1998-07-07 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ３−デオキシグルコソン生成阻害剤 |
| JPH10251161A (ja) * | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Green Cross Corp:The | 浮腫治療効果増強剤 |
| JP2002500191A (ja) * | 1998-01-05 | 2002-01-08 | マッケンジー・ウォルサー | 透析患者のための補助剤 |
| AR018818A1 (es) * | 1998-04-03 | 2001-12-12 | Yamano Masaki | Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema. |
| AU754989B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-11-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | A therapeutic agent for intractable vasculitis |
| FR2796945B1 (fr) * | 1999-07-30 | 2002-06-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments |
| US6462063B1 (en) * | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
| JP4711523B2 (ja) * | 2001-02-13 | 2011-06-29 | 日本臓器製薬株式会社 | 低アルブミン血症改善剤 |
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