JP2002500191A - 透析患者のための補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 透析患者の低アルブミン血症を予防および／または治療するために、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンおよびＬ−バリンの混合物からなる錠剤型食事補助剤を透析患者に投与するために使用すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、透析患者のためのアミノ酸補助剤に関する。 米国では透析患者は、１年の死亡率が２４％である。現在のところ死亡率につ
いて最良の予測指標は、血清アルブミン濃度である。血清アルブミン濃度のわず
かな差異が死亡率の相当な変化を予告する。例えば、０．２ｇ／ｄｌより高い血
清アルブミンを有する透析患者は、２５％を下回る死亡率となる[Owen et al.,
NEJM 329:1001-6,1993]。低アルブミン血症は、透析開始時および透析中におい てよく起こることである。殆どの場合、食事療法は効果がない。その機構は良く
知られていない。

【０００２】 （背景技術） 透析前の少なくとも６ヶ月間、必須アミノ酸またはそのケト類似体によって補
足された非常に低いタンパク質食が処方された患者は、透析開始時に低アルブミ
ン血症を発症することはまれであるということが以前から示されてきた[Walser
M., Kidney Internat 44:1139,1993]。これは一般的な経験に反している。また 、そのような患者は、通常の透析用の食事を摂取するにもかかわらず、少なくと
も最初の２年間は、一般的な経験と比較して、透析時にかなり低い死亡率を有す
るということが示されている[Coresh, J., M .Walser, and S. Hill; J Amer So
c Nephrol 6;1379,1995]。この死亡率の低下は、血清アルブミンの比較的高いレ
ベルによって説明され得るかどうかは確認できなかった。その理由は、これらの
患者が幾つかの州の多くの施設で透析されていたことによる。

【０００３】 前記所見によると、透析患者の食事に必須アミノ酸を補足すると、摂食タンパ
ク質の通常または通常に近い食事タンパク質量を摂取する患者においても、低ア
ルブミン血症を予防することができる可能性がある。そのような効果に対する機
構は明らかでない。また、血漿および細胞内のアミノ酸濃度について幾つかの異
常が観察されているにもかかわらず、この患者群における低アルブミン血症の有
病率に対する機構は解明されていない。

【０００４】 透析患者に対する必須アミノ酸の経口補足に関して、少なくとも７つの小臨床
試験が報告されている（１−７）。しかし、これらのいずれの研究も、決定的な
ものでなく、また適切に管理されたものでもない。これら研究を概説して、Kays
en(8)は「経口栄養補助剤はこの患者群において低アルブミン血症を治癒しない 」と述べており、Wolfson (9)は「しかし、アミノ酸補助剤を使用した多くの研 究にも関わらず、包括的な栄養状態に対する影響は論争状態のままである」、Ik
izler および Hakim (10)「さらに、これらの研究の大部分が適切に管理されて おらず、範囲が狭く、成功の程度が一定でない」と述べている。

【０００５】 静脈注射の補助剤は、より広く研究されているが、この治療費用は非常に高く
、Wolfson(9)によれば、「・・・これらの研究には、数多くの欠点がある」。

【０００６】 Furst ら (11)は必須アミノ酸の新規配合物を設計し、バリンの比率を高め、 ロイシンおよびイソロイシンの比率を下げ、ならびにチロシンを含ませて、透析
前の尿毒症患者で明らかとなった細胞外および細胞内のアミノ酸濃度の異常を直
すことを試みた。それによると、この混合物は、アミノ酸濃度の異常を改善しな
がら窒素バランスを維持する（１１−１４）。この配合物は、また「腎臓疾患に
おける食事の修飾」と称される大規模なＮＩＨ支援研究の試験的段階に使用され
、進行した慢性腎臓機能不全を伴うこれら患者における栄養が維持されることが
見出された（１５）。この混合物は、透析中の患者においては使用も支持もされ
ていない。

【０００７】 発明の要旨 本発明は、錠剤の形態で、各錠剤中、Ｌ−ヒスタミン（４５ｍｇ）、Ｌ−イソ
ロイシン（６０ｍｇ）、Ｌ−ロイシン（９０ｍｇ）、Ｌ−リジン（６５ｍｇ）、
Ｌ−メチオニン（９０ｍｇ）、Ｌ−フェニルアラニン（７０ｍｇ）、Ｌ−トレオ
ニン（６５ｍｇ）、Ｌ−トリプトファン（２５ｍｇ）、Ｌ−チロシン（７５ｍｇ
）およびＬ−バリン（１３５ｍｇ）を含むアミノ酸の混合物が、１日あたり８〜
１８個の錠剤の用量で投与されると、透析（血液透析または腹膜透析どちらでも
）患者における低アルブミン血症を予防および／または治療し、さらに患者の生
存率を改善するであろうという考えを基にしている。

【０００８】 本発明を説明するために、低アルブミン血症透析患者の各群に、ダブルブライ
ンド（二重盲検）方式で、食事を変えずに、３ヶ月間、これら錠剤（１日につき
４錠）または類似の偽薬のいずれかを摂取するように無作為に割り付けた。無作
為化は、血清アルブミン濃度（低い、および非常に低い濃度）の２つの範囲なら
びに血液透析と腹膜透析に層別した。補足の前、および補足中は１ヶ月ごとの間
隔で、血清アルブミン、人体測定および血清アミノ酸レベルを測定した。アミノ
酸補助剤を摂取する患者は、偽薬を摂取する患者よりも血清アルブミン濃度の大
きな上昇を示す。血清アルブミン濃度が死亡率の予測指標であるので、アミノ酸
補助剤を摂取する患者がより低い死亡率を示すことが予想される。

【０００９】 本発明において上記のものから、アミノ酸量を変えることが考えられる。通常
、その変動は、１０〜３０重量％の範囲内に存在し得る。しかし、指示されたア
ミノ酸の割合が維持されるということが好まれる。即ち、例えば、Ｌ−ロイシン
およびＬ−メチオニンの量は、投与されたＬ−ヒスチジン量の約２倍量であるべ
きであり、またＬ−イソロイシンの量は、Ｌ−ロイシンおよびＬ−メチオニンの
約２／３倍であるべきである。

【００１０】 引用文献： １．Phillips ME, Harvard J, Howard JP.「メンテナンス血液透析患者におけ
る経口必須アミノ酸補助剤」Clin Nepbrol 9, 241-248,1978 ２．Hecking E, Kohler H, Zobel R.,lemmel E-M,Mader H, Opferkuch W, Pre
llwitz W, Keim HJ, Muller D. 「慢性血液透析患者に必須アミノ酸を用いる治 療；ダブルブラインド交差試験」Am J Clin Nutr 31, 1821-1826, 1978 ３．Ulm A, Neuhauser M, Leber H-W,「間欠的血液透析患者のタンパク質代謝
および貧血に対する必須アミノ酸およびケト酸の影響」Am J Clin Nutr 31, 182
7-1830,1978 ４．Counahan R, El-Bishti M, Chantler C.「通常の血液透析を受ける小児に
おける経口必須アミノ酸」、Clin Nephrol 9, 11-14、1978 ５．Acchiardo S., Moore L, Cockrell S.「慢性血液透析患者に対する必須ア
ミノ酸の影響」、ASAIO Trans 28, 608-614, 1982 ６．Knefati Y, Wone C, Aparicio M,「ケト酸および必須アミノ酸の経口混合
物（KA／AA）によって、ＣＡＰＤ患者のタンパク質栄養不良を治療し得る」（要
約）Kidney Internat 36, Suppl 27, S-303, 1989 ７．Ecder ST, Tuna S, Sever MS , Ozdogan, Ark E, Aysuna N, Bozfakioglu
S, Ergin Karadayi H, Aydin AE, Kocak N.「経口投与される必須アミノ酸の、
メンテナンス血液透析治療を受けている患者への影響」（要約）Nephrol Dial T
ransplant 9; 100, 1994 ８．Kaysen GA.「透析患者における低アルブミン血症」Seminars in Dialysis
9:249-256, 1996 ９．Wolfson M.「透析患者への栄養補助剤の使用」Seminars in Dialysis 5:
285-290, 1992 １０．Ikizler TA., Hakim RM.「最終段階の腎疾患における栄養」Kidney Int
ernat 50: 343-357, 1996 １１. Furst P., Alvestrand A., Bergstrom J.「尿毒症における、栄養およ び異化ストレスの細胞内アミノ酸プールへの影響」、Am J Clin Nutr 33:1387-9
5, 1980 １２．Alvestrand A.、Furst P., Bergstrom J.「尿毒症における血漿および 筋肉のアミノ酸」Clin Nephrol 18, 297-305, 1982 １３．Alvestrand A., Ahlberg M、Furst P., Bergstrom J.「慢性尿毒症患者
における低タンパク質食および新しいアミノ酸調製物を用いた臨床結果」Clin N
ephrol 19: 67-73, 1983 １４．Bergstrom J.、Ahlberg M、Alvestrand A、Furst P.「慢性的腎臓機能 不全に対するアミノ酸治療」、Infusionsther Klin Ernahr 14: Suppl 5:8-11、
1987 １５．Modification of Diet in Renal Disease Study Group.「腎臓疾患にお
ける食事制限の研究」:試験的（フィージビリティー）研究から得られた、設計 、方法および結果. Am J Kidney Dis 20: 18-33, 1992

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リ
   ジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプト
   ファン、Ｌ−チロシンおよびＬ−バリンの混合物を含む、透析患者に投与するた
   めの錠剤型食事補助剤。
2. 【請求項２】 錠剤あたり、Ｌ−ヒスチジン（４５ｍｇ）、Ｌ−イソロイシ
   ン（６０ｍｇ）、Ｌ−ロイシン（９０ｍｇ）、Ｌ−リジン（６５ｍｇ）、Ｌ−メ
   チオニン（９０ｍｇ）、Ｌ−フェニルアラニン（７０ｍｇ）、Ｌ−トレオニン（
   ６５ｍｇ）、Ｌ−トリプトファン（２５ｍｇ）、Ｌ−チロシン（６５ｍｇ）およ
   びＬ−バリン（１３５ｍｇ）の混合物を含む、請求項１記載の錠剤型食事補助剤
   。
3. 【請求項３】 請求項１または２記載の組成物の有効量を患者に投与するこ
   とを含む、透析患者における低アルブミン血症を予防および／または治療する方
   法。
4. 【請求項４】 錠剤を１日に８〜１８錠の用量で投与する、請求項３記載の
   方法。